胃癌靶向治疗进展课件.pptx

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1、,胃癌靶向治疗进展,.,为什么要发展靶向治疗？,.,血管内皮细胞,Proliferation,Migration,Angiogenesis:,Tubule formation,PDGF-b,VEGF,VEGFR-2,PDGFR-b,Paracrine stimulation,Differentiation,Mitochondria,Apoptosis,肿瘤细胞,PDGF,VEGF,EGF,Proliferation,Survival,Mitochondria,EGF,HIF-2,细胞核,VHL,Autocrine loop,Apoptosis,RAF,细胞核,Wilhelm S et al.C

2、lin Cancer Res.2004;64:7099-7109.,分子靶向治疗主要途径,.,EXPAND：研究设计,主要终点；PFS(独立评估)统计学假设：80%的效力，=0.05的条件下检测到HR=0.8，需要发生631例事件即中位PFS从5.6个月延长到7个月，中位OS从10延长到12.5个月共需入组870例患者 次要终点：OS、ORR、安全性、QoL、生物标志物调整方案为发生631个PFS事件或2012年3月31日(择先选择)时进行最终分析由于PFS事件发生率低于预期,Lordick F,et al.2012 ESMO Abstract LBA3.,.,EXPAND：OS和PFS,Lo

3、rdick F,et al.2012 ESMO Abstract LBA3.,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,PFS,CXP(n=455)：中位4.4个月XP(n=449)：中位5.6个月,时间(月),分层HR=1.09195%CI=0.920-1.292分层P=0.3158,.,REAL-3：帕尼单抗降低OS和PFS,EOC：中位11.3个月EOCP：中位8.8个月HR=1.3795%CI=1.07-1.76P=0.013,0.0,0,6,12,24,30

4、,36,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,18,OS,时间(月),Waddel T,et al.2012 ESMO Abstract 667PD.,EOC：中位7.4个月EOCP：中位6.0个月HR=1.2295%CI=0.98-1.52P=0.068,PFS,时间(月),是帕尼单抗疗效问题，还是找错了靶点？,.,ErbB Family,EGFR,Her-2,.,ToGA：针对HER2阳性人群,Bang JY,et al.Lancet 2010;376:687-697.,*IHC3+和/或FISH+a由研究者的判别来选择,3803例患者接受筛选,810例 HER2-阳性*(22.1%),

5、584例符合所有入组条件的HER2-阳性晚期胃癌患者,主要终点：OS次要终点：PFS、TTP、ORR、DCR、DOR、QOL、安全性、疼痛强度、止痛剂使用剂量、体重变化、药代动力学,分层因素：局部晚期 vs.转移性；胃癌 vs.胃食管结合部癌；可测量 vs.不可测量；ECOG PS 0-1 vs.2；卡培他滨 vs.5-FU,.,Bang JY,et al.Lancet 2010;376:687-697.,时间(月),36,ToGA：曲妥珠单抗联合化疗显著提高OS，尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亚组,.,ToGA：IHC2+/FISH+或IHC3+亚组PFS和ORR的探索性分析,HR

6、=0.64(0.51-0.79),中位PFS时间，月,OR=1.93(1.32-2.82),ORR,%,(n=228),(n=218),(n=228),(n=218),Data on file.,.,EGFR和HER2双靶点的抑制,Lapatinib：口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，双靶点抑制EGFR和HER2,1.Iqbal ASCO 2007;2.Hecht ASCO-GI 2008;3.Galsky ASCO 2009,.,拉帕替尼胃癌研究LOGIC：研究设计,分层：既往(新)辅助治疗地区(亚洲，北美洲，其他)*主要疗效人群(PEP)：中心FISH确认的HER2扩增，N=487,主要终点：O

7、S(PEP人群)统计学设定假设：HR=0.75中位OS：14 vs.10.3个月双侧=5%，80%的效力需要出现337个OS事件以进行最终OS分析本最终分析纳入350个事件,Hecht JR,et al.2013 ASCO LBA4001.,.,拉帕替尼胃癌研究LOGIC：拉帕替尼无OS获益,Hecht JR,et al.2013 ASCO LBA4001.,.,高通量RNA干扰技术筛选药物敏感性相关信号通路,.,mTOR在信号传导中所起的作用,.,随机、双盲、多中心、III期研究主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、毒性,GRANITE-1：研究设计,Cutsem EV,et al.201

8、2 ASCO GI Abstract LBA3.,一线或二线全身化疗后进展确认AGC,EVE+BSC：EVE 10 mg/d,安慰剂+BSC,R,一线或二线全身化疗后进展确认AGC,R,一线或二线全身化疗后进展确认AGC,R,一线或二线全身化疗后进展确认AGC,R,治疗直至疾病进展或无法接受的毒性分层因素：地区(亚洲 vs.其他地区)、既往化疗次数(1 vs.2),一线或二线全身化疗后进展确认AGC,R,安慰剂+BSC,一线或二线全身化疗后进展确认AGC,R,.,Cutsem EV,et al.2012 ASCO GI Abstract LBA3.,GRANITE-1：OS,在非选择性人群中，

9、靶向药物一败再败,.,Yasuhide Yamada.Chin Clin Oncol 2013;2(1):5Jeeyun Lee,Discovery Medicine,July 2013,胃癌的潜在靶点,.,胃癌分子靶向药物的方向？,HER-2 高表达人群只有10%，还有90%的胃癌病人怎么办？,.,.,AVAGAST：XP联合贝伐珠单抗的III期临床研究,主要终点：OS次要终点：PFS,TTP,ORR,缓解持续,安全性,QoL,生物标志物,Kang Y,et al.ASCO 2010 Abstract LBA4007.,bev/安慰剂起始剂量30分钟；后续给药15分钟,.,AVAGAST：没

10、有达到主要终点OS,Kang Y,et al.ASCO 2010 Abstract LBA4007.,.,AVAGAST：抗血管生成疗效在不同区域获益有差异,Kang Y,et al.ASCO 2010 Abstract LBA4007.,.,REGARD：Ramucirumab二线治疗转移性胃或胃食管交界腺癌的III期研究,多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究两组患者基线特征均衡主要终点：OS次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和安全性,Fuchs CS,et al.2013 ASCO GI Abstract LBA5.,PL：安慰剂,.,REGARD：OS有获益,Fuchs CS

11、,et al.2013 ASCO GI Abstract LBA5.,.,OS（多西紫杉醇或伊立替康二线化疗）,0,6,12,18,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Docetaxel+最佳支持,Irinotecan+最佳支持,最佳支持,Survival,Probability,Months,Log-rankP=0.114,.,RAINBOW 研究,Wilke H,et al.2014 ASCO-GI Abstract LBA7.,分层因素：地理区域可测量vs.不可测量疾病一线治疗TTP(6 vs.6个月),主要终点：OS次要终点：PFS、TTP、ORR、安全性、QOL(EORT

12、C-QLQ-30&EQ-5D)、药效学和免疫原性、药代动力学,比较Ramucirumab联合紫杉醇与安慰剂联合紫杉醇治疗一线含铂与含FU联合治疗后疾病进展的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的全球、随机、双盲、III期研究,.,基线数据及患者特性,Hansjoche Wilke,et al.2014 ASCO GI Oral abstract session.BA 7.,.,主要研究终点：OS,.,各地区疗效,Hansjoche Wilke,et al.2014 ASCO GI Oral abstract session.BA 7.,.,阿帕替尼 III 期临床研究,Design:multicente

13、r,randomized,double-blind,placebo-controlled clinical trial1 treatment cycle=28 daysStratification factor:the number of metastatic sites(2 vs.2),.,主要研究终点 OS(FAS population),.,主要研究终点 OS(PPS population),.,Forest plots,OS 亚组分析,.,次要研究终点 PFS(FAS and PPS),Apatinib-placebo,+CensoredLogrank P0.0001,.,胃癌靶向治疗

14、的III期临床研究,*HER2阳性:IHC3+或FISH+,.,HGF/MET信号通路是下一个突破点吗？,HGF/MET通路失调与胃癌进展、不良预后相关1临床前研究发现，抑制HGF/MET轴可以减少HGF介导的耐药机制从而增加铂类疗效2,Cunningham D,et al.2013 ASCO Abstract TPS4155.,.,试验设计本研究为期，开放标签，多中心，AMG337单药口服，每日一次或两次，包括剂量爬坡阶段和扩大阶段在确保安全的前提下，MET过表达/扩增/突变者可进入最高剂量组,Eunice L Kwak,et al.2015 ASCO GI,Poster,abs 1,口服高

15、选择性MET抑制剂AMG337在MET扩增的胃食管交界，胃和食管癌人群中的临床活性,.,MET扩增的GEJ/胃/食管癌患者的缓解情况,Eunice L Kwak,et al.2015 ASCO GI,Poster,abs 1,.,Phase 3,Randomized,Double-blind,Multicenter,Placebo-controlled Trial of Rilotumumab Plus Epirubicin,Cisplatin,and Capecitabine as First-line Therapy in Patients with Advanced MET-positi

16、ve Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer:RILOMET-1 Study,Presented By David Cunningham at 2015 ASCO Annual Meeting,.,RILOMET-1：Rilotumumab一线治疗转移性胃或胃食管交界腺癌的III期研究,多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究两组患者基线特征均衡，化疗十个周期后单抗继续维持治疗主要终点：OS次要终点：PFS，ORR和安全性,PL：安慰剂,.,Overall Survival,Presented By David Cunningham at 20

17、15 ASCO Annual Meeting,.,OS:Subgroup Analysis,Presented By David Cunningham at 2015 ASCO Annual Meeting,.,OS and MET Expression,Presented By David Cunningham at 2015 ASCO Annual Meeting,.,Progression-Free Survival,Presented By David Cunningham at 2015 ASCO Annual Meeting,.,Response Rate,Presented By

18、 David Cunningham at 2015 ASCO Annual Meeting,.,PD-L1/PD-1Pathway,Regulator in tumor immunology（Dotti,G.et al Blocking PD-1 in cancer immunotherapy.Blood 114(8),1457-8.）,复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌ECOG 0-1PD-L1+肿瘤a未经过系统类固醇治疗无自身免疫系统疾病（活动或有相关病史）无活动性脑转移,a PD-L1表达使用存档的肿瘤标本采用IHC分析和22C3抗体评估。只有间质或1%的肿瘤细胞染色的患者才可以纳入b 如

19、果临床稳定，患者可以使用pembrolizumab直到4周后二次检查确认疾病进展C 经研究者慎重考虑，患者接受药物24周和2次治疗达到CR可以停药。患者进展后若无其他抗肿瘤药物可以接受最多1年的额外pembrolizumab治疗,Pembro10mg/kg Q2W,CR,筛选：162例患者中有65例评估为PD-L1+（40%）患者：19例来自亚洲，20例来自其他国家治疗：10 mg/kg IV Q2W疗效评估：根据RECIST v1.1标准每8周评估一次,PR 或SD,确认PD b,允许停止治疗c,治疗24个月或直至疾病进展或不可耐受,停止治疗,Kei Muro,et al.2015 ASCO

20、 GI,oral,Ab 3,KEYNOTE-012：抗PD-1单克隆抗体Pembrolizumab治疗晚期胃癌,.,总缓解率（RECIST v1.1）,a 经中心评估的基线状态时具有可测量病灶患者b 所有缓解均被确认C 第一次CT扫描评估前因临床进展而停止治疗的患者,2014-11-10截尾数据,从本研究看，抗PD-1单药二线及后线治疗胃癌，ORR率令人满意，值得探索。,.,EBV感染型,.,Intratumor Heterogeneity,Presented By Heinz-Josef Lenz at 2014 ASCO Annual Meeting,.,小 结,胃癌的化疗获益已经到了极限，需要开拓新方法分子靶向药物在胃癌的开发步履艰难对Her-2阳性患者，贺赛汀能够延长生存抗血管形成药物Ram能够延长一线化疗失败患者生存阿帕替尼能够延长二线化疗失败患者获益Met通路抑制剂前途未卜PD-L1单抗有进一步开发的价值,.,谢 谢！,.,