COX2抑制剂的心血管安全性评价课件.ppt

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1、COX2抑制剂的心血管安全性评价,中南大学湘雅二医院心内科 赵水平,前列腺素/血栓烷,花生四烯酸,COX-1,COX-2,典型NSAIDs,前列腺素,典型非甾体类抗炎药的作用机制,Shorrock CJ et al.Am J Med 1988;84(Suppl):25-34.,X,X,COX-2 特异性抑制剂,X,COX-2:新的抗炎药物作用对象,花生四烯酸,COX-1(组成性),COX-2(可诱导的),胃肠肾血小板,疾病:关节炎疼痛结肠癌阿尔茨海默氏病,Needleman P et al.J Rheumatol 1997;24:6-8.Simon LS et al.J Clin Rheuma

2、tol 1996;2:135-40.,COX2抑制剂的焦点,有无抗动脉粥样硬化作用？心血管安全性？后者更应为关注！,2004年9月30日:APPROVe 试验 中止罗非昔布被召回,与安慰剂比较，罗非昔布可成倍增加心脏病发作并增加卒中风险，故该药已主动从全球市场撤出。使用罗非昔布18个月以上的患者风险显著增加。接受数据安全监督委员会的建议，因罗非昔布增加心脏病发作和卒中的风险该试验被提前中止。为期3年临床研究，目的是研究对有结直肠息肉复发风险的患者使用罗非昔布25mg能否预防复发。,APPROVe=Adenomatous Polyp Prevention on VIOXX.（万络对腺瘤样息肉的预

3、防作用）Merck press release.September 30,2004;Freudenheim M.The New York Times.October 1,2004;C1-C4.,COX2抑制剂与心血管疾病的关系,COX2抑制剂是否诱发心血管疾病？血栓事件高血压COX2抑制剂能否防治心血管疾病？抗动脉粥样硬化防治急性冠脉综合征,COX2抑制剂诱发心血管疾病假说,COX-2是合成PGI2的关键酶抑制COX-2COX-2合成PGI2减少COX-1合成TXA2增加PGI2-TXA2不平衡:1.内皮功能受损 2.血栓形成危险增加 3.血压升高,COX-2抑制剂与心血管,狗血管损伤模型CO

4、X-2抑制剂增加血栓形成危险Henman JK,Huang J,Barrett TD,et al.Effects if selective cyclooxygenase-2 inhibitir on vascular responses and thrombosis in canine coronary arteries.Circulation 2001;104:820-5,COX2与动脉粥样硬化,COX-2在人类动脉粥样硬化的血管中的单核/巨噬细胞、中层平滑肌细胞、内皮细胞广泛表达：可能在动脉粥样硬化损伤中起作用。COX-2表达只局限在动脉粥样硬化病损区域。免疫组织化学和原位杂交的方法检测：

5、COX-2在apoE缺陷鼠动脉粥样硬化损害中的内皮细胞、平滑肌细胞和单核/巨噬细胞中表达，而不在正常动脉中表达。Circulation 2002;105:1816-1823.,动物实验,LDLR缺陷雄性鼠+高胆固醇饮食=动脉粥样硬化模型选择性COX-2抑制剂治疗后，动脉粥样硬化程度降低25-50%尿中PGI2代谢产物2,3-dinor-6-酮基-PGI1a减少对COX-1介导血小板TXA2没有任何抑制作用证实COX-2依赖性PGs产物在促进动脉粥样硬化中的作用。,Krul等报道,COX-2抑制剂治疗降低APOE缺陷鼠的主动脉粥样硬化达22%而血清TXA2水平无变化提供了COX-2抑制剂抗炎治疗

6、降低鼠模型动脉粥样硬化的依据。Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:409,小规模试验研究表明,无ST上抬的急性冠脉综合征患者；COX-2抑制剂meloxican与肝素和阿司匹林合用治疗组，与单用肝素和阿司匹林治疗组比较；前组心血管事件发生率明显低于后组。Altman R,et al.Efficacy assessment of meloxicam,a preferential cyclooxygenase-2 inhibitor,in acute coronary syndromes without ST-segment elevation.Circul

7、ation 2002;106:191-195.,临床观察的结果总结,共计23项试验分析结果显示，超过28000例病人使用选择性COX-2抑制剂，未出现心血管事件增加的证据。Konstam MA,et al.Cardiovascular thrombotic events in controlled,clinical trials of rofecoxib.Circulation 2001;104:2280-2288,对照临床研究,随机、双盲、安慰剂对照试验冠脉造影证实冠心病+小剂量阿司匹林罗非昔布(Rofecoxib)25mg/d 治疗8周内皮依赖血管扩张（FMD）、hsCRP和sICAM-1

8、均无变化COX-2抑制对冠心病的内皮功能受损和血管炎症无有益或不良作用Title LM,et al.J Am Coll Cardiol 2003;42:1747-1753,冠状动脉疾病：西乐葆和内皮细胞功能,1项随机、双盲、安慰剂对照研究：入选病例：14例男性严重的冠心病病人，年龄：46-70岁 血管照影 符合冠状动脉疾病：血管狭窄75%治疗药物：西乐葆组 200mg bid；安慰剂组 都伴有常规心血管药物治疗：aspirinstatins,Chenevard R,et al.Circulation,2003；107：405-409,西乐葆改善冠状动脉疾病的内皮细胞功能,西乐葆减轻冠状动脉疾病

9、的慢性炎症和氧化应激,各种NSAIDs对肾脏和心血管的安全性可能不同,已观察到不同NSAIDs对心血管和肾脏安全性的差异在非特异性 NSAIDs之间1在非特异性 NSAIDs 和COX-2特异性抑制剂之间2在COX-2特异性抑制剂之间3,Pope JE et al.Arch Intern Med.1993;153:477-484.Ray WA et al.Lancet.2002;360:1071-1073.Whelton A et al.Am J Ther.2001;8:85-95.,罗非昔布试验中高血压的发生率*,*研究者报道.FDA批准总结基础.Food and Drug Administ

10、ration Arthritis Advisory Committee Meeting.February 8,2001.Gaithersburg,Md.NDA 21-042/21-052.,III 期骨关节炎研究(NDA),VIGOR 胃肠道终点研究,发生率(%),罗非昔布25 mg/d(n=1614),罗非昔布50 mg/d(n=476),布洛芬2400 mg/d(n=847),萘普生1000 mg/d(n=4029),罗非昔布50 mg/d(n=4047),罗非昔布12.5 mg/d(n=1215),双氯芬酸150 mg/d(n=498),2.8,4.0,8.2,3.0,1.6,8.5,5

11、.0,0,2,4,6,8,10,12,Study Design,6周老年高血压/骨关节炎试验:塞来昔布 vs 罗非昔布1,2,1.Whelton A et al.Am J Ther.2001;8:85-95.2.Whelton A et al.Am J Cardiol.2002;90:959-963.,试验 1中,塞来昔布组基线平均SBP为 138 mm Hg，罗非昔布组为 137 mm Hg.试验 2中,塞来昔布和罗非昔布组基线平均 SBP均为136 mm Hg.SBP=收缩压.*P.01 在所有时点与塞来昔布比较(Fishers 精确检验).P.001 在所有时点与塞来昔布比较.1.Ada

12、pted from Whelton A et al.Am J Ther.2001;8:85-95.2.Whelton A et al.Am J Cardiol.2002;90:959-963.,6周高血压/骨关节炎试验:塞来昔布 vs 罗非昔布,SBP相对于基线变化的平均值(mm Hg),平均收缩压变化值(mm Hg),Whelton1,Whelton2,-1,0,1,2,3,4,1,2,3,4,5,6,周,*,*,*,-1,0,1,2,3,4,1,2,3,4,5,6,周,塞来昔布200 mg QD(n=411)罗非昔布 25 mg QD(n=399),塞来昔布 200 mg QD(n=549

13、)罗非昔布 25 mg QD(n=542),DM=糖尿病.*ACE-抑制剂治疗者.P=.005.Sowers JR et al.Presented at:52nd Annual Scientific Session of the American College of Cardiology;March 2003;Chicago,IL.Abstract.,共病率评估研究(“CRESCENT”)中塞来昔布和罗非昔布的有效性和安全性,组间平均24-h收缩压差异(mm Hg),Mean 24-Hour SBP in Hypertensive Patients*With OA and Type 2 DM

14、 at Week 6,3.9,0.1,-5,-4,-3,-2,-1,0,1,2,3,4,5,塞来昔布 vs 罗非昔布,塞来昔布 vs萘普生,罗非昔布vs萘普生,-3.8,塞来昔布 200 mg QD(n=136)罗非昔布 25 mg QD(n=138)萘普生 500 mg BID(n=130),时间（天）,血栓栓塞性严重不良反应 发生率(%),0,40,80,120,160,200,240,280,320,360,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,西乐葆 400 mg BID(n=3105),NSAIDs(n=3124),西乐葆 vs NSAIDs，Log-Rank P=0.899,

15、时间（天）,0,40,80,120,160,200,240,280,320,360,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,万络 vs 萘普生，P 0.05,万络 50 mg(n=4047),萘普生 500 mg BID(n=4029),相对风险=2.37罗非昔布 vs 萘普生,CLASS,VIGOR,FDA Arthritis Advisory Committee Meetings,February 7 Gaithersburg,MD.,非阿司匹林使用者中的严重血栓栓塞性心血管不良反应,COX-2 特异性抑制剂和急性心梗,Daniel H.Solomon,MD,MPH,Sebastian

16、 Schneeweiss,MD,ScD,Robert J.Glynn,ScD,PhD,Yuka Kiyota,MD,MPH,Helen Mogun,MSc,Raisa Levin,MSc,Carolyn Cannuscio,ScD,Jerry Avorn,MDDivision of Pharmacoepidemiology Division of Rheumatology,Immunology and AllergyBrigham and Womens HospitalHarvard Medical School,Merck Research Laboratories(Dr.Cannuscio

17、),正在使用COX-2特异性抑制剂患者的急性心梗风险,设计对医疗保险制度受益者的配对病例对照研究患者人群54,475例年龄 65 岁，接受塞来昔布、罗非昔布、非特异性NSAIDs治疗者或未接受 NSAID治疗者终点因急性心梗住院,Solomon 等的研究设计,Solomon D,et al.Circulation.2004;109:2068-2073,研究设计,病例对照对年龄、性别、和指定日期4:1 配对病例=10,895对照=43,580指定日期 病例=因急性心梗住院对照=随机就诊日期,研究期限,0.00,0.50,1.00,1.50,塞来昔布,罗非昔布,1.24(1.051.46),校正比

18、值比(AOR),年龄65岁的昔布类药物使用者的心梗风险所有剂量,Solomon DH et al.Arthritis Rheum.2003;48:S697.Abstract 1823.,竖线表示95可信区间,对照AOR=1.0,年龄65 岁的昔布类药物使用和非使用者的心梗风险剂量特异性比较,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,1.70(1.072.71),比值比(OR),1.21(1.011.44),1.58(1.042.40),1.11(0.961.28),与塞来昔布 200 mg比较,与 塞来昔布 200 mg比较,罗非昔布 25 mg,罗非昔布 25 mg,Solom

19、on DH et al.Arthritis Rheum.2003;48:S697.Abstract 1823.,竖线表示 95%可信区间.,对照人群非使用者,对照人群:塞来昔布使用者,FDA发起的 Kaiser Permanente 研究,目的观察NSAID 或昔布类药物使用者急性心梗和心源性猝死的风险是否增加比较昔布类药物：塞来昔布和罗非昔布使用者的急性心梗和心源性猝死的风险研究人群Kaiser Permanente(KP)的加利福尼亚会员，N=600万所有患者年龄为18-84岁，自1999.1.1至2001.12.31采用昔布类药物 或NSAIDs 治疗(N140万)方法在NSAID暴露人

20、群采用巢式病例对照研究病例:在研究期间所有研究对象发生急性心梗或心源性猝死n=8,199 急性心脏事件(6,675例急性心梗;1,524例心源性猝死)对照:对发生事件时间、年龄、性别和健康计划区域进行4:1 风险设定配对终点因急性心梗住院(根据计算机资料)或院外心源性猝死(根据死亡证明资料).暴露:利害比较:正在暴露v.远期暴露正在=NSAID 使用与指定日期重叠近期=NSAID 使用在指定日期前1-60天终止远期=NSAID 使用在指定日期前的60天前已终止,Graham DJ et al.Presented at ISPE.2004.,FDA发起的 Kaiser Permanente 研究

21、,Graham DJ et al.Presented at ISPE.2004.,研究人群:600万 人,研究持续时间:3 年（所有患者自1999年1月至2001年 12月服用昔布类药物或NSAIDs）,研究人群:1,394,764 人,病例:8,199 急性心脏事件急性心梗:6,675心源性猝死:1,524,正在使用COX-2 特异性抑制剂和非特异性NSAIDs者的急性心梗和心源性猝死风险,Graham DJ et al.Presented at ISPE.2004.,正在使用COX-2 特异性抑制剂和非特异性NSAIDs者的急性心梗和心源性猝死风险,Graham DJ et al.Pres

22、ented at ISPE.2004.,*P=0.04，与塞来昔布比较.对年龄、性别、健康计划区域、治疗史、吸烟和用药情况进行校正.,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,对照(远期使用),塞来昔布,布洛芬,萘普生,罗非昔布25 mg,其它 NSAIDs,消炎痛,双氯芬酸,校正比值比(95%可信区间),1.00(对照),0.86(0.69-1.07),1.09(0.99-1.21),1.18(1.04-1.35),3.15(1.14-8.75),1.16(1.04-1.30),1.33(1.09-1.63),1.69(0.97-2.93),P=0.01,P0.01,P

23、=0.005,罗非昔布25 mg,1.29(0.93-1.79),*,P0.01,P=0.06,正在进行的大型临床研究,肿瘤学:已入围约 4,000 例患者,其中一些已治疗 4 年IQ4-99-02-005:用塞来昔布预防散发结直肠腺瘤EQ4-00-02-018 对塞来昔布预防结直肠散发腺瘤样息肉(PRESAP)的有效性和安全性的随机化,双盲,安慰剂对照研究(SC-58635),阿尔茨海默氏病:自2001年以来，已入围 2,450 例患者(目标为4,500例)ADAPT:阿尔茨海默氏病抗炎预防试验,小结,COX2抑制剂具有胃肠道不良反应少的优点，但有可能增加心血管不良事件发生的危险。不同的COX2抑制剂的心血管不良事件发生的危险不同。,展 望,COX-2及其前列腺素产物参与动脉粥样硬化的发生、发展和血栓性并发症过程，但其机制仍不完全清楚。COX-2抑制剂对动脉粥样硬化、血栓形成和内皮损伤的反应的作用有待深入研究。抗炎在动脉粥样硬化治疗和预防中的有效性和有益性提示，COX-2抑制剂可能成为降低动脉粥样硬化-血栓性心血管事件的药物。,