cml疗效监测及二代TKI在cml慢性期的疗效课件.ppt

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1、CML患者的疗效监测及二代TKI在CML慢性期的疗效,目 录,2,格列卫治疗CML现状如何早期发现格列卫治疗失败患者格列卫治疗失败带来的风险二代TKI是格列卫 400mg/d治疗失败患者的首选,目 录,3,格列卫治疗CML现状如何早期发现格列卫治疗失败患者格列卫治疗失败带来的风险二代TKI是格列卫 400mg/d治疗失败患者的首选,Druker B,et al.NEJM.2006;355:2408-2417.Radich J,et al.Haematologica.2008;93（s1）:55.Saglio G,et al.J Clin Oncol.2008;26（15s）:387s.,IRI

2、S研究5年数据显示仍有15%的患者对格列卫耐药,格列卫治疗失败的患者，CML仍然威胁着患者的生命,15%,有效,耐药,患者百分比（%）,8%,格列卫治疗,格列卫耐药,没有突变,任何突变,85%,7%,多项研究显示，超过20%的接受格列卫治疗的患者出现治疗失败,Bixby D,et al.Leukemia.2011;25(1):7-22.,格列卫治疗失败的患者时刻处于疾病进展风险,IRIS研究7年随访数据显示，接受格列卫治疗未获得满意疗效的患者疾病进展的风险更高,如果患者进展至加速/急变期，则中位生存时间仅1-2年,OBrien SG,et al.Blood.2008;112(11):Abstr

3、act 186.Cortes JE,et al.Cancer.2006;106(6):1306-1315.,格列卫不良反应较常见，容易导致CML患者中断治疗,IRIS研究显示，格列卫治疗不良事件常见，导致患者中断治疗,IRIS研究中报告的常见不良事件包括：,Deininger M,et al.Blood.2009;114(22):Abstract 1126.Druker BJ,et al.N Engl J Med.2006;355(23):2408-2417.,目 录,8,格列卫治疗CML现状如何早期发现格列卫治疗失败患者格列卫治疗失败带来的风险二代TKI是格列卫 400mg/d治疗失败患者的

4、首选,细胞遗传学反应是评估格列卫治疗失败不可替代的指标,Baccarani M,et al.2009;27(35):6041-6051.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Chronic Myelogenous Leukemia.v.1.2010.,欧洲白血病网（ELN）最新推荐,对于格列卫 400mg/d初始治疗失败的患者，推荐采用第二代TKI 达希纳治疗；格列卫 400mg/d初始治疗失败的定义：3个月未达到CHR 6 个月未达到CyR12个月未达到PCyR18个月未达到CCyR任何时间，丢失之前达到的CCyR或CHR疾病进展或出现耐

5、药的Bcr-Abl激酶突变,慢性期,加速/急变期,NCCN最新版治疗指南推荐,对于格列卫 400mg/d初始治疗患者，出现以下事件推荐患者接受达希纳 治疗：3个月未达到血液学反应或者血液学复发 6 个月未达到CyR 12个月未达到PCyR或者细胞遗传学复发 18个月未达到CCyR或者细胞遗传学复发,CML 治疗反应的定义,2009 欧洲白血病专家组推荐,血液学疗效(HR),细胞遗传学疗效(CyR),分子学疗效(MR)依照国际标准 BCR-ABL基因转录水平(IS)1,完全,在国际量表中BCR-ABL与ABL（或其他管家基因）的比率0.1%,主要(MMR),*WBCC=白细胞计数.IS的标准是：

6、100%作为标准的基线;0.1%为比较基线下降 3-log.,Hughes T,et al.Prepublished online.March 7,2006.DOI 10/1182/blood-2006-01-0092.,完全(CHR),主要=部分+完全,血小板:450 x 109/LWBCC*:10 x 109/L细胞分类无不成熟粒细胞和嗜碱性粒细胞 5%脾脏触不到,在两次连续血液标本中通过实时定量PCR和/或巢式PCR检测不到BCR-ABL mRNA转录本,CML慢性期格列卫一线治疗的总体疗效评价,2009 欧洲白血病专家组推荐,Baccarani M,et al.2009;27(35):

7、6041-6051.,*CCA：克隆性染色体异常。,格列卫疗效监测的推荐,2009 欧洲白血病专家组推荐,Baccarani M,et al.2009;27(35):6041-6051.,目 录,13,格列卫治疗CML现状如何早期发现格列卫治疗失败患者格列卫治疗失败带来的风险二代TKI是格列卫 400mg/d治疗失败患者的首选,Deininger M,et al.Blood.2009;114(22):462.Abstract#1126.,IRIS 8-年随访数据更新12个月时的PCyR是关键点,在12个月时未获得PCyR的患者，在8年时：62%的患者出现治疗反应丧失、进展至加速/急变期以及死亡

8、等相关事件累积的CCyR率仅24%37%的患者进展至加速/急变期,CCyR稳定性CCyR事件,PCyR n=44,无PCyR n=37,12个月时未获得PCyR的患者生存时间显著受到影响,Kantarjian HM,et al.Blood.2006;108(6):1835-1840.,时间（月）,P 0.01,生存率,细胞遗传学反应 总体 死亡 主要 231 4 其他 17 3,IRIS 6 年：失败高发于治疗的最初3年,Hochhaus A.et al,Blood.2007;110,11.Abstract 25.ASH 2007 Oral Presentation,1st,2nd,3rd,4

9、th,5th,6th,年发生率（%）,年,IRIS 7 年：最初3年发生事件的患者OS下降一半,Stephen G OBrien,et al.Blood(ASH Annual Meeting Abstracts)2008;112:Abstract 186.Oral presentation.,IRIS研究 7年数据,自随机分组开始的时间（月）,随机接受格列卫治疗的所有患者第7年时估计的OS为86%,最初3年发生事件（不包括死亡）的患者第7年时的OS为43%,生存率（%）,12,24,36,48,60,0,72,84,96,目 录,18,格列卫治疗CML现状如何早期发现格列卫治疗失败患者格列卫治

10、疗失败带来的风险二代TKI是格列卫 400mg/d治疗失败患者的首选,格列卫治疗失败的慢性期患者的选择,NCCN推荐,Baccarani M,et al.2009;27(35):6041-6051.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Chronic Myelogenous Leukemia.v.1.2010.,2009 欧洲白血病专家组（ELN）推荐,换用二代TKI,疗效满意继续接受格列卫 400mg/d治疗,治疗失败推荐使用二代TKI，如达希纳可选择alloHSCT,疗效欠佳可能继续接受相同剂量或更高剂量格列卫治疗可能适合接受二代TKI

11、研究性治疗,1.0个月:达到CHR中位时间2.8个月:达到MCyR中位时间（范围，0.9-28）3.3个月:达到CCyR中位时间（范围，0.9-27）,患者百分比,Kantarjian HM,et al.Blood.2009;114(22):464.Abstract#1129.,达希纳 快速获得治疗反应,N=321,患者(%),n=321总体,59%,60,40,20,0,100,80,44%,73%,58%,52%,36%,n=114基线存在CHR,n=207基线不存在CHR,MCyR,CCyR,不同时机换用达希纳，疗效差异明显,Kantarjian HM,et al.Blood.2009;

12、114(22):464.Abstract#1129.,在血液学复发时换药疗效较差，因此，细胞遗传学复发时及时换用达希纳，可获得更好的疗效,未丧失反应的患者(%),93%,84%,Kantarjian HM,et al.Blood.2009;114(22):464 abstract 1129(poster).,24个月时84%的患者持续获得CCyR,自获得CCyR后的时间（月）,N=141,87%,达希纳 治疗CML慢性期患者24个月的OS为87%,从治疗开始的时间（月）,存活患者百分比（%）,HM Kantarjian,et al.Blood(ASH Annual Meeting Abstra

13、cts),Nov 2009；114:1129.,N=321,达沙替尼二线治疗研究简介,患者入组标准有所差异,HM Kantarjian,et al.Blood(ASH Annual Meeting Abstracts),Nov 2009；114:1129.Shan,et al.Haematologica 2010;95(2):232-240.,二代TKI二线治疗结果,患者百分比（%）,85%,89%,59%,59%,44%,44%,28%,35%,A2101研究入选标准：耐药或不耐受达沙替尼22研究入选标准：疗效不佳或不耐受,达希纳 A2101试验N=321,达沙替尼22剂量优化试验 100m

14、g QDN=167,77.8%,87.3%,21.6%,22.2%,32.4%,33.3%,32.7%,21.6%,单中心回顾性研究CML患者二线治疗结果,Clarisse Lobo,et al.2010 ASH,abstract 3440.,患者百分比（%）,达希纳n=63,达沙替尼n=51,该项研究回顾性比较了巴西一家公共机构的114例格列卫治疗失败的患者接受二线TKI的疗效，其中63例患者接受达希纳治疗，51例患者接受达沙替尼治疗。两组患者基本特征相当。,结 论,格列卫治疗失败的患者，CML依然威胁着患者的生命细胞遗传学反应是评估格列卫治疗失败不可替代的指标格列卫治疗失败会给患者带来严重的风险12个月时未获得PCyR，37%的患者进展至AP/BC格列卫治疗中失去曾经获得的CCyR或CHR，患者OS下降一半NCCN/ELN均推荐格列卫 400mg/d治疗失败后应尽早选择二代TKI,