胃癌治疗走进新时代课件.pptx

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1、.,.,胃癌治疗走进新时代,NP-HER-2015.04-026 Valid Until 2017.04,.,.,声 明,本幻灯片仅代表个人观点，以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。,.,.,胃癌的分型：从组织分型到分子分型,1,胃癌异质性特点与潜在驱动基因靶点,2,胃癌靶向研究新进展,3,Contents,目,录,HER2胃癌研究更新和挑战其他靶向药物研究进展,.,.,胃癌的分型：从组织分型到分子分型,1,胃癌异质性特点与潜在驱动基因靶点,2,胃癌靶向研究新进展,3,Contents,目,录,HER2胃癌研究更新和挑战

2、其他靶向药物研究进展,.,.,1923,1965-,2010,2011,2013,胃癌的分型,2014,大体形态分型(Borrmann分型),组织学分型Lauren分型WHO分型Goseki分型,基于环境、遗传和流行病学分型,两种基因分型,三种基因分型,四种基因分型,胃癌表观遗传学甲基化与miRNA,1.Borrmann R.In:Handbuch der Spreziellen Pathologischen Anatomic and Histologie,1926;pp.865.Berlin:Springer Verlag.2.Matti V,et al.Best Practice 513(

3、7517):202-9.,.,.,EB 病毒感染型PIK3CA基因突变，PD-L1/2 过表达化DNA末端甲基化，CDKN2A缺失免疫细胞信号,微卫星不稳定型变异MLH1缺失有丝分裂,染色体不稳定型疏松组织CDH1,RHoA 突变CLDN18-ARHGAP 融合细胞粘附,基因稳定型肠道组织学TP53突变RTK-RAS激活,Nature.2014 Sep 11;513(7517):202-9.,胃癌的四种基因分型,.,.,组织学分型基因分型,1965 LaurenWHO,2011Tan,2013Lei,组织学分型缺乏对治疗的预测;基因分型可能对精准治疗有更好的指导意义,2014TCGA,1.Bo

4、rrmann R.In:Handbuch der Spreziellen Pathologischen Anatomic and Histologie,1926;pp.865.Berlin:Springer Verlag.2.Matti V,et al.Best Practice 513(7517):202-9.,EB病毒阳性型+微卫星不稳定型+基因稳定型+染色体不稳定型,增殖型+代谢型+间充质型,基因组肠型+基因组弥漫型,肠型+弥漫型,基因技术的进步促成人们更加准确的区分胃癌的亚型,.,.,胃癌的分型：从组织分型到分子分型,1,胃癌异质性特点与潜在驱动基因靶点,2,胃癌靶向研究新进展,3,C

5、ontents,目,录,HER2胃癌研究更新和挑战其他靶向药物研究进展,预后及治疗转归不同,胃体癌,贲门癌,胃窦癌,幽门部正常粘膜,胃食管结合部,贲门部正常粘膜,高分化乳头状腺癌,粘液腺癌,印戒细胞癌,肠型,弥漫型,低分化腺癌,胃癌部位、病理类型不同，,.,.,.,胃癌与乳腺癌等比较均质性肿瘤不同,胃癌中Her2表达,乳腺癌中Her2表达,.,.,胃癌是异质性非常高的一类肿瘤,每个瘤种的平均体细胞基因拷贝数变化,Beroukhim R,et al.,Nature,2010;463,899-905.,对来自26个组织，3,131例肿瘤标本的高通量测序分析,缺失突变,.,.,胃癌的潜在驱动基因？,

6、Nature.2014 Sep 11;513(7517):202-9.Discov Med.2013 Jun;15(85):333-41.,RTK-RAS及PI3K通路基因的突变，基因拷贝数变化及易位比率,四种分型主要基因突变率,.,.,EXPAND10 西妥昔单抗,REAL39帕尼单抗,LOGIC/TYTAN11,13拉帕替尼,GRANITE-112依维莫司,1.Dank M,et al.Ann Oncol 2008;19:1450-1457.2.Kang Y,et al.ASCO 2010 Abstract LBA4007.3.Okine AFC,et al.Ann Oncol 2009;

7、20:1529-1534.4.Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol 2006;24:4991-4997.5.Ajani A,et al.J Clin Oncol 2010;28:1547-1553.6.Bang YJ,et al.Lancet 2010;376:687-697.7.Bang YJ,et al.Lancet 2012;28;379(9813):315-321.8.Fuchs CS,et al.2013 ASCO GI Abstract LBA5.9.Waddel T,et al.2012 ESMO Abstract 667PD.10.Lordick F,

8、et al.2012 ESMO Abstract LBA3.11.Bang YJ,et al.2013 ASCO GI Abstract 11.12.http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00879333.13.Hecht JR,et al.2013 ASCO LBA400114.www.15.Shinichi S,et.al,N Engl J Med 2007;357:1810-182016.Hansjoche Wilke,et al.2014 ASCO GI Oral abstract session.LBA 717.Li J,et.al.2014 AS

9、CO Oral Abstract Session,Abs 4003,RILOMET-1 14 Rilotumumab,化疗与小分子TKI,靶向治疗,ToGA试验的成功开启了胃癌精准治疗的大门,临床研究多遭遇失败,胃癌异质性导致传统方法,.,.,胃癌的分型：从组织分型到分子分型,1,胃癌异质性特点与潜在驱动基因靶点,2,胃癌靶向研究新进展,3,Contents,目,录,HER2胃癌研究更新和挑战其他靶向药物研究进展,.,.,胃癌靶向治疗及靶点,Nat.Rev.Clin.Oncol.10,643655,.,.,Bang YJ et al.Lancet 2010;376:687-697.,113,1

10、.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,36,34,32,30,28,26,24,22,20,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,时间(月),11.8,16.0,FC+T,FC,事件120136,HR0.65,95%CI0.51,0.83,中位OS16.011.8,0.1,0.3,0.5,0.7,0.9,218 198,40,53,124,2011,228 218,196 170,170 141,142 112,12296,10075,8453,6539,5128,10,00,3920,2813,处于风险的患者数,生存概率,死亡风险35%,曲妥珠单抗联合化疗显著延长HER2

11、过表达*晚期胃癌患者中位生存期至16.0个月(探索性分析),FC,氟尿嘧啶+顺铂 T,曲妥珠单抗*HER2过表达：IHC 3+或 IHC 2+/FISH+,ToGA研究,.,.,HER2阳性胃癌是一类疾病,Boku N.Gastric Cancer.2013 Apr 7.Epub ahead of print,在胃癌治疗领域，ToGA试验的成功，发现了HER2阳性胃癌患者是一类特殊的亚型，即HER2阳性胃癌可能归属于一种独立HER2阳性肿瘤。,.,.,晚期胃癌抗HER2治疗已获得全球共识,NCCN guideline gastric cancer,version1,2015T.Waddell,

12、M.Verheij,et al.Annals of Oncology 24(Supplement 6):vi57vi63,2013胃癌诊疗规范（2011年版）,*IHC 3+/FISH+*IHC3+/IHC2+and FISH+,.,.,帕妥珠单抗和T-DM1胃癌研究,http:/clinicaltrials.gov/,.,.,胃癌其他靶点临床研究总结,.,.,cMET过表达与胃癌,MET是一种受体酪氨酸激酶,当与其唯一已知的配体HGF结合后，MET受体二聚化，导致生长、迁移和存活信号的产生MET在许多肿瘤中都存在扩增、突变与过表达MET阳性肿瘤常伴有浆膜侵犯和其他不利的特征cMET过表达与晚

13、期疾病和预后不良显著相关胃癌中MET过表达率：18%68%先前报道显示,中国GEC患者切除组织中MET表达和扩增与预后较差相关,HGF=肝细胞生长因子,Appleman LJ.J Clin Oncol 2011;29:4837-4838.Li J,et al.2014 ASCO GI Abstract 53.,.,.,Met+晚期胃癌富集试验,http:/clinicaltrials.gov/,.,.,FOLFOX+/-MET抑制剂Onartuzumab治疗晚期胃食管腺癌患者的随机II期试验,入组标准：18岁转移性GECHER2阴性ECOG 0-1之前未针对转移性疾病进行治疗可提供组织标本N=

14、123,R1:1,mFOLFOX6*+Onartuzumab（10mg/kg）q2wN=62,mFOLFOX6*+安慰剂q2wN=61,Onartuzumab,安慰剂,PD,PD,12个周期,根据Lauren分型、是否进行过胃切除术进行分层主要终点：ITT人群及MET阳性亚组（50%肿瘤IHC染色较强）的PFS次要终点：ITT人群及MET阳性亚组的OS、ORR，安全性入组120名患者，观察到84个PFS事件，ITT人群HR0.70，MET阳性亚组HR0.60在澳大利亚，韩国，新加坡，台湾，泰国，美国的30多个地区进行*奥沙利铂85mg/m2+LV 200mg/m2+5-FU bolus 400

15、mg/m2,2400mg/m2 iv,Manish A.Shah,et al.2015 ASCO-GI Abstract 2,.,.,口服高选择性MET抑制剂AMG337在MET扩增胃食管交界，胃和食管癌人群中的临床活性,Eunice L Kwak,et al.2015 ASCO GI,Poster,abs 1,思考：小分子TKI与单克隆抗体?MET是不是胃癌的驱动基因？MET+的标准?最佳获益人群?,.,.,PARP与肿瘤,Toss and Cortesi,J Cancer Sci Ther 2013,5.11Am J Cancer Res 2011;1(3):301-327,PARP：即聚

16、腺苷酸二磷酸核糖转移酶，通过以NAD+为底物,催化合成PAR聚合物来修饰各种靶蛋白，进而参与许多细胞过程PARP-1是18个PARP结构域蛋白家族中最为熟知的一员，在DNA修复和细胞凋亡中发挥至关重要的作用，PARP-1缺失使细胞对DNA损伤因子易感，可能参与肿瘤的发生，体内外研究表明，抑制PARP-1可降低DNA修复功能，增强放疗和化疗对肿瘤的治疗效果ATM基因：共济失调毛细血管扩张症突变基因，是与DNA损伤检验有关的一个重要基因。ATM缺失表现出对电离辐射敏感和易患癌症。,ATM基因：一个可能的疗效预测标志物？,.,.,PARP抑制剂二线治疗mGC,ATM阴性人群,III期，二线试验正在进

17、行中Olaparib+paclitaxel vs.paclitaxelHER2-亚洲人群N=500,Bang YJ,et al.2013 ASCO Abstract 4013.,.,.,PI3K/Akt通路与胃癌,60%的患者出现PI3K/Akt信号通路激活，PTEN蛋白表达降低和（或）PIK3CA突变/扩增，增强了胃癌细胞的增殖及耐药。PTEN缺失可能与胃癌预后相关，可切除胃癌患者PTEN缺失可能降低OSIpatasertib是一种选择性ATP-竞争性小分子Akt抑制剂Ipatasertib与5-FU、铂类协同作用Ib期研究表明，ipatasertib600mg qd与mFOLFOX6化疗方

18、案有良好的耐受性,2014 ASCO abstract 4147.,.,.,JAGUAR:AKT抑制剂对比安慰剂联合mFOLOFX6治疗局部晚期或转移性HER2阴性胃及胃食管连接部腺癌患者：一项随机II期临床研究,随机、双盲、II期全球多中心临床研究主要研究终点：PFS(所有患者/PTEN 低表达患者)次要研究终点：OS,ORR,反应持续时间,奥沙利铂8个周期后不再维持，5-FU/LV及ipatasertib/placebo维持化疗,Ipatasertibor PlacebomFOLFOX6,Day1,Day7,Day15,Day28,Cycle 1,Cycle 2,Bang YJ,2014

19、ASCO abstract 4147.,R1:1,.,.,抗EGFR通路启示与探索,.,.,EGFR靶向药物III期试验汇总,.,Lordick F,et al.2012 ESMO Abstract LBA3 Waddell,et al,2012,ASCO,oral abstract session,LBA4000Suntharalingam M,et al.2014 ASCO-GI Abstract LBA6.,.,.,胃癌EGFR高表达/扩增与预后,胃癌EGFR高表达率：27.4%（IHC2+/3+）；EGFR基因扩增率：2.3%;EGFR高表达可能是胃癌 的独立负性预后因子,Kim MA

20、 et.al,Histopathology52(6):738-746,2008.,EGFR IHC-(n=368)-EGFR IHC+(n=139),.,.,EGFR富集胃癌二线研究：ENRICH,主要终点：OS次要终点：PFS,ORR,安全性试验开始日期：2013-4,N=400,所有患者 EGFR IHC2+/3+,随机，开放，日韩，三期对照试验,http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01813253,抗血管生成靶向药物,VEGFR-3,VEGFR-2,VEGFR-1,Endothelial cell,VEGF-A,Anti-VEGFantibodies

21、,Anti-VEGFR2antibodies(ramucirumab),Small-molecule inhibitors of VEGFR(PTK-787,AZD2171,motesanib,sunitinib,sorafenib,pazopanib,axitinib,others),Agents in red=FDA approved,SolubleVEGFreceptors(aflibercept),.,.,RAM一线和二线对比,2014 ASCO-GI LBA#7 oral presentation discussionKang Y,et al.ASCO 2010 Abstract L

22、BA40072014 ASCO,Oral,Abstract 4004.,思考：一线治疗无获益,后线治疗获益?抗VEGF与抗VEGFR？亚洲/非亚洲人群是否存在群体性差异？,.,.,PD-L1 概述,PD-L1：即程序性死亡配体-1，属于共刺激分子B7家族，在细胞和体液免疫反应的调节中起重要作用PD-L1广泛表达于人类癌症中，在正常组织中不表达体内研究显示，PD-L1参与肿瘤免疫逃逸机制，进而提出了以下可能性：即阻滞PD-1PD-L1相互作用可能是一种有效的肿瘤免疫疗法,Hanahan D,et al.Cell 2011;144:646-674.Sun J,et al.Tissue Antige

23、ns 2007;69:19-27.,.,.,胃癌中PD-L1 表达及其预后意义,有研究显示，采用IHC方法，可在42.9%的胃癌组织中观察到PD-L1免疫活性，而正常组织中则无表达；而PD-L1 mRNA在正常组织与胃癌组织中无显著差异1PD-L1过表达可能是胃癌的预后不良因子2,1.Wang W,et al.Hum Mutat 2012;33:480-4.2.Sun J,et al.Tissue Antigens 2007;69:19-27.,KEYNOTE-012：抗PD-1单克隆抗体Pembrolizumab(MK-3475)治疗晚期胃癌的临床研究,a PD-L1表达使用存档的肿瘤标本采

24、用IHC分析和22C3抗体评估。只有间质或1%的肿瘤细胞染色的患者才可以纳入b 如果临床稳定，患者可以使用pembrolizumab直到4周后二次检查确认疾病进展C 经研究者慎重考虑，患者接受药物24周和2次治疗达到CR可以停药。患者进展后若无其他抗肿瘤药物可以接受最多1年的额外pembrolizumab治疗,Kei Muro,et al.2015 ASCO GI,oral,Ab 3,II期试验(KEYNOTE-059)正在进行中队列1:Pembro(三线)队列2:Pembro+FP(一线)队列3:Pembro(一线,等队列2完成后开始)HER2-N=270,.,.,.,小 结,胃癌的基因分型将指导胃癌研究方向,胃癌靶向治疗很有前景,必须关注胃癌异质性特点,关注胃癌患者自身特点,关注东西方患者差异、临床实践差异等,.,.,分子分型：未来肿瘤研究及治疗的方向-精准医学,.,.,