丙型病毒性肝炎演示ppt课件.ppt

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1、丙型病毒性肝炎,1,.,英文名称,viral hepatitis type C,2,.,别名,C hepatitis；丙型肝炎；肠道外传播性非早非乙型病毒性肝炎,3,.,类别,感染内科/病毒性感染/病毒性肝炎,4,.,ICD号,B17.1,5,.,概述,丙型病毒性肝炎(viral hepatitis type C，HC简称丙型肝炎)，系丙型肝炎病毒(HCV)感染所引起的疾病，主要经血源性传播。临床表现有发热、消化道症状及肝功能异常等。与乙型肝炎类似，但较轻。多数病例呈亚临床型，慢性化程度较为严重，也可导致暴发性肝衰竭。多见于与其他病毒合并感染者。,6,.,流行病学,HCV呈世界性分布，但不平衡

2、。南欧、中东、南美和部分亚洲国家人群抗-HCV阳性率较高，西欧、北美诸国和澳大利亚人群抗-HCV阳性率较低。据估计，目前全世界至少有一亿HCV携带者，每年新发病例在美国和西欧各为17万，日本为35万，并有上升趋势。我国19921995年全国30个省、市、自治区调查结果，丙肝流行率为3.2%，其中辽宁省最高(5.1%)，上海最低(0.9%)。高峰区集中在15岁以上年龄段。丙型病毒性肝炎的传染源是病人和无症状病毒携带者，携带HCV的供全血与供血浆人员的传染源作用尤其重要。,7,.,流行病学,HCV的传播途径主要有以下几方面：1.经血传播 HCV主要经血液或血液制品传播。输血后HCV感染率国内外报告

3、差异较大，可能与血源、输血量、人群HCV携带率等因素有关。HCV经血液制品传播也屡见不鲜。我国曾发生因单采血浆回输红细胞过程中，血液交叉污染引起HCV的传播及输入美国进口的因子引起的丙型肝炎暴发。经常暴露血液者，如血友病患者、妇产科、外科医生、手术者、胸外手术体外循环患者、肾移植血液透析患者及肿瘤患者，输入大量库血或多次输血均极易感染丙型肝炎。,8,.,流行病学,静脉毒瘾者亦是HCV感染的高危人群。据云南昆明441名药瘾者分析，抗-HCV阳性率为60.54%。2.性接触传播 关于丙型肝炎的性接触传播说法不尽相同，但比较倾向性的意见仍认为HCV的性接触传播不容忽视。Alter等对52例丙型肝炎病

4、人和104名对照进行了12配对研究，病例组有2个以上异性伴侣史者占12%(6/52)，对照组仅1%(1/104)。在性病患者中出现抗-HCV阳性的，在美国为23%，沙特阿拉伯为15.1%。3.母婴传播 HCV的母婴传播及其传播率一直是一个有争议的问题，各家报道有很大差异。,9,.,流行病学,由于HCV极易发生变异，因此分析母婴HCV序列同源性有助于确定HCV的母婴传播。Honda等通过对3对HCV RNA阳性母婴HCV的cDNA序列分析发现，同源性分别为95.8%、97.7%和94.0%，显著高于23名对照者(非家庭成员)同一基因片段序列的同源性。郝飞等对母婴HCV RNA阳性的血清作HCV包

5、膜糖蛋白E2高可变区(E2HVR)序列分析和比较，结果11例HCV感染的母亲所生的婴儿有5例生后HCV RNA阳性，对其中2例持续HCV RNA阳性的婴儿和其母亲E2HVR序列分析发现，生后母婴间的氨基酸同源性高达93.33%，而2例母亲间同源性62.22%。,10,.,流行病学,以上结果提示丙型肝炎可以发生母婴传播，并可能为宫内感染。但一般认为HCV的母婴传播率较低(10%)。4.家庭内接触传播 虽然经血传播是丙型肝炎最有效的传播方式，但至少15%30%散发性丙型肝炎病人无经血或肠道外暴露史。丙型肝炎病人的精液、唾液及阴道分泌物中发现HCV RNA阳性，提示性接触及日常生活接触可能传播HCV

6、，但几率较低。,11,.,病因,HCV是经血源性传播的一类肝炎病毒。1989年美国的Chiron公司应用分子克隆技术率先将(HCV)cDNA克隆成功。HCV是用分子生物学技术发现的第一个人类病毒。HCV属披膜病毒科，其生物性状，基因结构与黄病毒、瘟病毒近似。目前已确认HCV为含有脂质外壳的球形颗粒，直径3060nm。HCV基因组是一长的正链、单股RNA，长约9.5Kb。HCV基因组有一大的编码3010或3011个氨基酸的多元蛋白的开放阅读框架(ORF)。编码的多元蛋白体与黄病毒有明显的共同结构：,12,.,病因,含结构蛋白(包括核心蛋白和包膜蛋白)和非结构蛋白(NS1-NS5)。HCV是RNA

7、病毒，较易变异，不同地区的分离株只有68.1%91.8%的核苷酸相同，根据HCV的基因序列差异可分成不同的基因型。目前HCV基因分型尚无统一标准、统一方法。Okamoto将HCV分为、四个基因型，按其分型，大部分北美、欧洲HCV株属型。日本主要为型，亦有型及型。我国据王宇报道，北方城市以、型为主，南方城市则90%以上为型。,13,.,发病机制,1.HCV感染的直接致病作用 许多研究显示HCV感染者肝组织炎症严重程度与其病毒血症有关。慢性丙型肝炎患者肝组织炎症严重程度与肝细胞内HCV RNA水平的相关性比其与血清HCV RNA水平的相关性更强。使用干扰素治疗后，随血清中HCV RNA含量的减少，

8、其血清中ALT水平也逐渐下降，以上结果提示HCV可能存在直接致病作用。然而，免疫组化研究未能充分证明肝组织HCV抗原的表达与肝病炎症活动有关。Groff等研究发现，肝细胞HCV抗原的存在并不表示肝细胞内一定存在。,14,.,发病机制,HCV颗粒，肝病炎症活动不一定与肝细胞HCV抗原表达有关，而肝组织炎症与肝细胞内HCV病毒颗粒的存在相关，也说明HCV具有直接细胞致病作用。HCV的直接致病作用推测可能与HCV在肝细胞内复制，引起肝细胞结构和功能改变，或干扰肝细胞内蛋白合成造成肝细胞变性和坏死有关，HCV无症状携带状态的存在，似乎暗示HCV无直接致病作用。但最近报告绝大多数ALT持续正常的“慢性H

9、CV携带者”肝组织存在不同程度的病变和炎症，其肝组织炎症损伤程度与HCV复制水平有关，说明无症状携带状态较少见，并进一步支持HCV具有直接致病作用。,15,.,发病机制,2.细胞介导的免疫性损伤可能是HCV致肝脏病变的主要原因 丙型肝炎肝组织病理学的重要特征之一是汇管区淋巴细胞集聚，有时可形成淋巴滤泡，对比研究认为较乙型肝炎明显，淋巴细胞浸润无疑与免疫反应有关。一些学者证明慢性丙型肝炎中浸润的淋巴细胞主要是CD8+胞，其中许多有活动性表位(epitope)，显示为激活状态。电镜下观察到淋巴细胞与肝细胞密切接触，提示它对肝细胞的毒性损伤。Mondelli等体外试验证实慢性非甲非乙型肝炎的细胞毒性

10、T细胞对自体肝细胞的毒性增高。,16,.,发病机制,在慢性丙型肝炎，细胞毒作用主要由T细胞所致。相反，在自身免疫性肝炎患者，免疫效应细胞仅限于非T淋巴细胞。慢性HBV感染中，非T和T淋巴细胞都参与肝细胞损伤作用。HCV特异抗原能激活CD8+和CD56+细胞，提示CD56+细胞在慢性丙型肝炎发病机制中也起重要作用。慢性丙型肝炎患者肝内T细胞能识别HCV的C蛋白、E1和E2/NS1蛋白的多个抗原决定簇，这种识别受HLA-I类限制，也说明Tc细胞在慢性丙型肝炎发病机制中起一定作用。另有研究表明，绝大多数慢性HCV感染者外周血和肝组织内受HLA-类分子限制的CD4+细胞(TH-1细胞)能攻击HCV特异

11、的免疫抗原决定簇，CD4+细胞对HCV核心抗原的反应与肝脏炎症活动有关，TH-1细胞在慢性丙型肝炎中起关键作用。,17,.,发病机制,HCV特异的TH细胞表面抗原决定簇能增强Tc细胞对HCV抗原的特异反应，提示TH细胞能协助和增强Tc细胞攻击破坏HCV感染的肝细胞。HCV RNA的E1、E2/NS为高变区，在体内很容易发生变异，并可导致HCV感染者肝细胞膜的靶抗原(E1、E2/NS蛋白)决定簇的改变，Tc细胞就会再次识别新出现的抗原决定簇，并攻击破坏肝细胞，这就是HCV RNA变异率越高，其肝组织炎症越严重的原因。也说明免疫介导机制在慢性HCV感染者肝细胞损伤中起重要作用。,18,.,发病机制

12、,3.自身免疫HCV感染者常伴有以下特征 非特异性免疫障碍，例如混合性冷凝球蛋白血症、干燥综合征和甲状腺炎等；血清中可检出非特异性自身抗体，如类风湿因子、抗核抗体和抗平滑肌抗体；部分型自身免疫性肝炎抗肝肾微粒体型抗体(抗C-LKM-1抗体)阳性可出现抗-HCV阳性；可出现抗-GOR；肝脏组织学改变与自身免疫性肝病相似，故人们推测HCV感染的发病机制可能有自身免疫因素参与。但抗-HCV、抗-LKM-1和抗-GOR三者的关系，及其致病意义等均有待进一步研究。,19,.,发病机制,4.细胞凋亡在丙型肝炎发病机制中的意义 细胞凋亡是由细胞膜表面的Fas抗原所介导、Hiramats等证实Fas抗原在正常

13、肝脏组织内无表达而在HCV感染时，Fas抗原多见于伴活动性病变的肝组织，特别是门汇区周围。HCV感染者Fas抗原的表达与肝组织坏死及炎症程度、肝细胞HCV核心抗原的表达密切相关。说明Fas介导的细胞凋亡是HCV感染肝细胞死亡的形式之一。HCV感染的发病机制是复杂的，许多因素及其相互关系尚有待进一步研究和阐明。,20,.,发病机制,与其他类型肝炎相比，丙型肝炎具有其特征性病理改变，主要有以下几点：汇管区淋巴细胞团状集聚和Poulsen-Christoffersen型胆管炎(胆管上皮细胞变性，周围有大量淋巴细胞浸润)是其重要特征，具诊断价值。早期病例可见血窦炎性细胞浸润，但不波及窦周围的肝细胞是其

14、区别急性乙型肝炎的重要所在。肝细胞坏死较轻，范围比较局限，而且出现较晚。窦周及肝细胞间隙纤维化较乙型肝炎更为明显，并且出现较早，这可能是更易发展为肝硬化的原因之一。,21,.,发病机制,肝细胞脂肪变性多见，脂肪空泡可为大泡性或小泡性。肝细胞嗜酸性变呈片状，出现于非炎性反应区。,22,.,临床表现,1.潜伏期 本病潜伏期为226周，平均7.4周。血制品引起的丙型肝炎潜伏期短，一般为733天，平均19天。2.临床经过 临床表现一般较乙型肝炎为轻，多为亚临床无黄疸型，常见单项ALT升高，长期持续不降或反复波动，患者ALT和血清胆红素平均值较低，黄疸持续时间较短。但也有病情较重，临床难与乙型肝炎区别。

15、丙型肝炎病毒感染较乙型肝炎病毒感染更易慢性化。据观察，约40%50%发展成为慢性肝炎，25%发展成为肝硬化，余为自限性经过。,23,.,临床表现,急性丙型肝炎发展成慢性者多为无黄疸型，ALT长期波动不降，血清抗-HCV持续高滴度阳性。因此，临床上应注意观察ALT及抗-HCV的变化。虽一般丙型肝炎临床表现较轻，但亦可见重型肝炎的发生。HAV、HBV、HCV、HDV和HEV五种肝炎病毒均可引起重型肝炎，但发生的背景和频率不同。欧美统计资料表明，急性、亚急性重型肝炎的病因以：HBV居多，日本则以HCV居多。推测其原因可能是日本人群HCV感染率远高于欧美，其次是欧美的HCV基因型与日本的不同。,24,

16、.,临床表现,我国尚无详尽资料，多数报道以HBV居多，HCV致重型肝炎中又以慢性乙型肝炎合并HCV感染者居多。3.病毒血症的模式 对输血后丙型肝炎患者的随访研究表明，HCV血症有如下几种模式：(1)急性自限性肝炎伴暂时性病毒血症。(2)急性自限性肝炎伴持续性病毒血症。(3)持续性病毒血症但不发生肝炎，呈HCV无症状携带者。(4)慢性丙型肝炎伴间歇性病毒血症。(5)慢性丙型肝炎伴持续性病毒血症。4.HBV与HCV重叠感染 由于HCV与HBV有相似的传播途径，因此同时感染这两种病毒的可能性是存在的，但更多见的是在HBV持续性感染的基础上又感染了HCV。,25,.,临床表现,解放军302医院发现，在

17、HBsAg阳性慢性肝病患者血清中抗-HCV阳性率在轻型慢性肝炎(慢迁肝)为0(0/14)；慢性活动型肝炎为24.24%(8/33)；慢性重型肝炎为33.33%(3/9)。显示随乙型肝炎的进展和演变而阳性率增高，推测其原因可能是慢性乙型肝炎的进展过程中，接受输血等医源性感染的机会增多的缘故。另一方面，也有报告指出，HBV/HCV重叠感染的重型肝炎与单纯HBV感染的重型肝炎，二组的胆红素、AST/ALT及病死率比较，有明显的差异。说明重叠感染组的肝细胞坏死远较单纯HBV感染的重型肝炎严重。,26,.,临床表现,有人观察HBV和HCV重叠感染病例的HBV DNA和HCV RNA同时阳性的只占19%，

18、大部是HCV RNA或HBV DNA单项阳性，另外HCV RNA阳性者中几乎都是e抗原阴性病例，提示病毒重叠感染的发生增殖干扰现象。5.HCV感染与肝细胞性肝癌(HCC)HCV感染与HCC的关系日益受到重视，从HCV感染发展到HCC平均约25年，也可不通过肝硬化而直接由慢性肝炎发展而来。各国HCC的抗-HCV检出率报告不一，我国初步报告为10.96%59%。由于HCV具有广泛的异质性，HCC的发生与不同基因型的HCV感染有一定的关系。,27,.,临床表现,日本和美国HCV流行情况基本相似，但在日本与HCV相关的HCC较多，而在美国较少。研究结果表明，型HCV具有复制水平较高及干扰素治疗反应差的

19、特点，在造成肝病进行性发展和癌变过程中可能起着重要的作用，也为研究HCV致HCC机制提供了分子流行病学依据。HCV致癌机制与HBV有所不同，已有研究表明HCV不像HBV能整合到肝细胞DNA中去。有报告认为HBV与HCV的双重感染似可增加肝细胞癌的发生几率，故应注意HCV与HBV共同致癌的作用。,28,.,临床表现,6.HCV感染与自身免疫性肝炎(AIH)一般依自身抗体不同将自身免疫性肝炎分为四型，其中型AIH指抗核抗体阴性而抗-LKM-I阳性者。最近研究将型AIH分为两个亚型：a型AIH：年轻人多见，女性为主，有家族性自身免疫性疾病，免疫抑制剂治疗效果好，与HCV感染无关。b型AIH：多为老年

20、，男性，无家族性自身免疫性疾病，抗病毒治疗优于免疫抑制剂，与HCV感染相关，抗-HCV阳性，抗-GOR阳性，此类患者必要时应查HCV RNA。,29,.,并发症,慢丙肝易发生自身免疫性损害，如关节炎、血管炎、膜增生性肾小球肾炎等。,30,.,实验室检查,1.血象 白细胞总数正常或稍低，分类计数中性粒细胞可减少，淋巴细胞相对增多。2.尿 急性黄疸型肝炎病人在黄疸出现前尿胆红素及尿胆原即可阳性。3.肝功能试验：(1)血清胆红素：病人在黄疸期血清胆红素逐日升高，多在12周内达高峰。(2)血清酶测定：血清丙氨酸转氨酶(ALT)：在黄疸出现之前就开始上升，在病极期达峰值，急性肝炎可有极高的酶活性，恢复期

21、随血清胆红素缓慢下降。,31,.,实验室检查,慢性肝炎时ALT可反复波动，重型肝炎在胆红素急剧上升时ALT反而下降，称为“酶疸分离”，这是病情重笃之征象。天冬氨酸转氨酶(AST)：AST约4/5存在于细胞线粒体(ASTm)、1/5在细胞液(ASTs)中，线粒体损伤时，血清AST明显升高，反映肝细胞病变的严重性。在病毒性肝炎时，ALT值高于AST值，尤其在急性病例，AST增高幅度不及ALT。慢性病毒性肝炎病变持续活动时ALT/AST比例接近1，肝硬化时AST、增高常较ALT显著。ALT、AST除在病毒性肝炎活动期可增高外，其他肝脏疾病(如肝癌、毒物、药物或酒精性肝损害等)、胆道疾患、胰腺炎、心肌

22、病变、心力衰竭等多种疾病时亦可升高，应注意鉴别。,32,.,实验室检查,血清乳酸脱氢酶(LDH)、胆碱酯酶(ChE)、r谷氨酰转肽酶(rGT)等在急慢性肝损害时都可有改变，但灵敏度及改变幅度均远不及转氨酶。血清碱性磷酸酶(ALP)在肝内外胆管梗阻、肝占位性病变时可明显升高。rGT在胆汁淤积和肝细胞损害时可增高，可用其来鉴别ALP增高是否与肝胆疾病相关。酗酒也可引起rGT增高。慢性肝炎在排除胆道疾病后，rGT增高表示病变仍活动，肝衰竭时肝细胞微粒体严重损坏，rGT合成减少，血rGT也下降。(3)蛋白代谢功能试验：,33,.,实验室检查,低清蛋白(A1b)血症是肝脏疾病的一个重要指标，其降低程度取

23、决于肝病的重度和病期。低A1b血症和高球蛋白血症是诊断肝硬化的特征性血清学指标。血清前A1b因其半衰期仅1.9天，故在肝实质损害时，变化更为敏感，下降幅度与肝细胞损害程度相一致，其变化机制与Alb相似。甲胎蛋白(aFP)：在急性病毒性肝炎、慢性肝炎和肝硬化(活动性)时可有短期低、中度升高，aFP的增高标志肝细胞的再生活跃，在有广泛肝细胞坏死的病人中，aFP增高可能预后较好。,34,.,实验室检查,病人出现极高的血清aFP水平，以肝细胞性肝癌可能性最大。血氨测定：重型肝炎肝衰竭时不能将氨合成为尿素排泄；肝硬化门一体侧支循环良好病人血氨均可增高。氨抑制脑血流、糖代谢及能量供应，并且直接作用于神经元

24、膜。氨中毒是肝性昏迷的主要原因之一，但血氨水平与脑病的发生和重度也可不一致。血浆氨基酸谱分析对肝性脑病的诊断及预后有重要意义，重型肝炎和肝硬化病人的支链氨基酸接近正常或减少，芳香族氨基酸明显升高，致使支/芳比值下降(正常3.03.5)，肝性脑病时甚至可倒置。,35,.,实验室检查,(4)凝血酶原时原时间(Pt)及活动度(PTA)：肝病时相关凝血因子合成减少，可引起Pt延长，Pt延长程度标志着肝细胞坏死和肝功能衰竭的程度，且其相关凝血因子半寿期很短，如(46h)、(4860h)、(7296h)，因而能较迅速反映肝衰竭情况。重型肝炎PTA多在40%以下，PTA降至20%以下，常常预示预后不良。Pt

25、延长也可见于先天性凝血因子缺陷者，弥漫性血管内凝血时及Vitk缺乏者等情况，应注意鉴别。(5)脂质代谢有关试验：,36,.,实验室检查,血清总胆固醇(TC)在重型肝炎时明显降低，有人认为TC2.6mmol/L时预后甚差。在淤胆型肝炎及肝外阻塞时TC可明显增高。血清甘油三酯(TG)在肝细胞损伤和肝内外阻塞性黄疸时可增高。4.肝纤维化的血清学诊断 慢性肝病时细胞外基质(ECM)的形成与基质的降解失衡，致ECM过度沉积而形成纤维化。检测血清中的基质成分、其降解产物和参与代谢的酶，可作为诊断肝纤维化的血清标志物。5.HBV病毒标志物的检测 HBV抗原抗体系统的意义：,37,.,实验室检查,(1)HBs

26、Ag与抗HBs：HBV感染者血清转氨酶升高前28周，血清中即可检出HBsAg。HBsAg是急性HBV感染较早出现的抗原，一般持续26个月转阴。慢性肝炎、肝炎肝硬化以及HBsAg携带者血清中均可呈现阳性反应并持续半年以上。HBsAg阳性是HBV感染的标志之一，并不能反映病毒复制、传染性及预后。抗HBs出现于HBV感染恢复好转期或接种乙肝疫苗后，是中和抗体，反映机体对HBV具有保护性免疫力。抗HBs的效价与保护能力呈平行关系，滴度低于10000U/L时，不能防止HBV再感染。,38,.,实验室检查,少数患者受染后早期出现抗HBs与HBsAg形成的免疫复合物，引起皮疹、关节炎、肾炎等。一过性HBsA

27、g阳性的患者，血清中可能检测不出抗-HBs。慢性HBV携带者由于免疫耐受，B细胞形成抗体能力缺陷，难以产生抗-HBs。患急性重型肝炎时，机体的免疫反应亢进，可产生高滴度的抗HBs。另外，用合成肽分析已证实HBV前S1是吸附于靶细胞的配体，前S2在吸附中起辅助作用。HBV对末梢血单核细胞的吸附主要涉及前S2。前S1和前S2的主要临床意义在于：,39,.,实验室检查,作为病毒复制的指标；可作为对药物疗效评价的参考指标之一。前S1和前S2抗体见于乙型肝炎急性期和恢复早期，表示病毒正在或已被清除，预后好。在 HBsAg 携带者及慢性乙型肝炎患者血清中均查不到前S抗体，前S抗体迟迟不出现，意味预后较差。

28、(2)HBeAg 与抗HBe：血清 HBeAg 阳性可见于急、慢性肝炎和无症状携带者。自 HBV 感染潜伏期的早期至临床症状出现 10 周，在血清中可以测到。以后逐渐减弱至消失。急性乙型肝炎发病后 34 个月后 HBeAg 转阴表示预后良好。,40,.,实验室检查,HBeAg 持续阳性提示肝脏炎症向慢性发展。HBeAg 与 HBV DNA、DNA聚合酶活性及 Dane 颗粒密切相关，为病毒血症的标志，表明患者具有传染性。抗-HBe 出现于 HBeAg 消失后，抗-HBe 阳性表明传染性减弱或消失，但在部分慢性乙肝患者或携带者中，虽抗-HBe 阳性，血循环中仍可检出 HBV DNA，表明抗-HB

29、e 阳性并不一定无传染性。慢性肝炎、肝硬化及肝癌患者抗-HBe 检出率依次增加，表明抗-HBe 阳性并不一定预后良好。,41,.,实验室检查,(3)HBcAg 与抗-HBc：HBcAg 是 HBV 的核心成分，含有病毒核酸。HBcAg 阳性时表示病毒复制，有传染性。由于循环中 HBcAg 外面包裹 HBsAg，以及少量游离的 HBcAg 可转化为 HBeAg 或与抗HBc 结合成免疫复合物，因此用一般方法不能从患者血清中检出 HBcAg，而只有在肝细胞中才能检出。随着检测技术的提高，当 Dane 颗粒经去垢剂处理后，HBcAg 可以释放出来。HBsAg 高滴度、HBeAg 与 DNA 聚合酶阳

30、性者，HBcAg 多为阳性。,42,.,实验室检查,抗-HBc 是乙肝病毒核心抗原的总抗体，感染 HBV 后最早出现的是 IgM 型核心抗体(抗-HBc IgM)，高效价的抗-HBc IgM 是 HBV 急性或近期感染的重要标志，在慢性肝炎炎症活动期也常呈阳性反应。核心抗体不是中和抗体，抗HBc IgG 可持续多年，是既往受 HBV 感染的指标，检测抗-HBc 可提高 HBV 感染者的检出率，有助于诊断及流行病学调查。(4)HBV DNA 和 DNA 聚合酶：应用核酸杂交技术可直接检测 HBV DNA，有的患者即使 HBsAg、HBeAg 阴性而 HBV DNA 为阳性，仍表明 HBV 在复制

31、，具有传染性。,43,.,实验室检查,DNA 聚合酶在病毒复制过程中起反转录酶作用，其活性越高，表示病毒复制活动越旺盛。测定 DNA 聚合酶可以较灵敏地反映抗病毒药物的疗效。HBv 的现症感染，可根据下列任何一项指标阳性而确立：血清 HBsAg 阳性；血清 HBV DNA 或 DNA 多聚酶阳性；血清 IgM 抗-HBc 阳性；肝内 HBcAG和(或)HBsAg 阳性，或 HBV DNA 阳性。,44,.,诊断,1.流行病学史 密切接触史(急性肝炎病人与污染物品)及输血或血制品注射史等对诊断有一定参考价值。2.实验室检测(1)酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清抗-HCV：利用体外的各种HC

32、V重组蛋白，已建立多种抗-HCV检测，第一代ELISA为5-1-1和C-100作抗原，第二代ELISA增加了C22和C33蛋白，其灵敏度较第一代提高10%30%，一般抗-C22出现最早，也最为常见。C22免疫原性较好，对急性输血后丙型肝炎检测表明，潜伏期和急性期早期抗-HCV阴性，于ALT升高后252周抗-HCV阳转。,45,.,诊断,目前已建立第三代ELISA检测抗-HCV，该试剂增加了NS5蛋白，较第二代ELISA更为灵敏。由于IgG抗体出现较晚，甚至HCV感染后1年才出现阳性，亦不能估计病毒复制状态，因此Quiroga等于1991年检测IgM抗-HCV，以后相继亦有报告。目前认为，IgM

33、抗-HCV在急性肝炎的检出率比IgG抗体略有提高(IgM抗-HCV为64%，IgG抗-HCV为57%)。在自限性经过病例中，IgM抗-HCV消失，而在慢性化病例仍阳性，提示IgM抗-HCV可作为演变为慢性的指标，对指导抗病毒治疗有一定的价值。,46,.,诊断,(2)重组免疫印迹法(RIBA)检测HCV抗体：第一代ELISA法建立不久，为排除ELISA检测抗-C100假阳性，Chiron公司提供了确证试验用的免疫印迹试验，也称第一代RIBA，RIBA的特异性较ELISA法有所提高，但敏感性却明显下降。目前已建立了第二代、第三代RIBA，其阳性率较第一代RIBA明显提高。(3)HCV抗原的检测：K

34、rawczynski等从感染HCV的黑猩猩或病人血清中提取IgG组分，用异硫氰酸荧光素标记后作为探针，用直接免疫荧光法检测肝组织内HCV抗原。,47,.,诊断,作者检测4只急性和3只慢性丙型肝炎黑猩猩肝组织，HCV抗原均为阳性。用阻断试验和吸附试验证明，肝细胞内HCV抗原与HCV引起的病毒性肝炎有关。该抗原是HCV感染的一种特异性形态标志，可作为HCV感染的实验室诊断方法之一。此外还可用免疫组化ABC法检测肝组织内HCV抗原。(4)HCV RNA的检测：HCV感染时，血清中病毒含量极低，用常规的分子杂交技术难以检测出HCV RNA，PCR技术是目前分子生物学领域中灵敏度最高的一项检测技术，已用

35、于HCV RNA的检测。,48,.,诊断,该法是判断HCV感染有无传染性的最可靠指标，特异性好，敏感性高，有利于HCV感染的早期诊断及评估疗效。但亦应注意由于敏感性高，操作过程复杂，易污染而致假阳性的可能。3.肝活体组织检查光镜和电镜检查，有一定的参考价值。,49,.,鉴别诊断,须与慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎相鉴别。,50,.,治疗,1.干扰素(interferon，IFN)治疗 IFN治疗输血后慢性丙型肝炎的持久应答率为25%，可防止30%的急性丙肝向慢性化发展，到目前为止，IFN仍是公认的治疗丙型肝炎病毒的药物。Omata报道，输血后丙肝1年后ALT恢复正常者，IFN治疗组为64%，对

36、照组为7%，输血后3年HCV RNA阴性者，IFN治疗组为90%，对照组为0%。一般认为，HCV感染时间越短，肝组织学病变越轻，血中病毒水平越低则疗效越好。因此对急性丙型肝炎，血ALT持续不降者，应考虑IFN抗病毒治疗。,51,.,治疗,慢性丙型肝炎患者，具下述指标者，亦可应用IFN 血清ALT持续异常；肝组织学检查有慢性肝炎特征；既往有注射毒品史或从事医务工作者等；除外其他原因所致肝病，特别是自身免疫性肝病；HCV血清指标阳性。IFN剂量目前一般用35mV，每周3次，疗程6月。据报道，在干扰素治疗过程中，50%以上慢性丙型肝炎病人的生化和组织学指标好转，但部分病人于612个月内复发。但如病人

37、于治疗后12个月ALT持续正常，血清HCV RNA阴性，则可能治愈。,52,.,治疗,延长疗程可提高应答率。影响IFN疗效的因素除年龄、病程长短外，主要与下列因素有关：基因型：基因型IFN治疗效果差，型治疗效果好；血清HCV RNA含量：一般认为，患者初始HCV RNA滴度与IFN疗效高度相关。HCV RNA初始滴度低者，IFN治疗效果好；病毒变异：有人提出IFN敏感性和耐受性HCV的理论。Enomoto等分析了各感染HCV-1b株病人体内HCV全长基因序列和氨基酸序列，发现病人对IFN治疗反应与HCV-1b准种的变化有关。,53,.,治疗,其中一名病人在IFN治疗前有两种HCV准种，一个在I

38、FN治疗后不久即从病人体内消失，而另一个准种在整个。IFN治疗期间均未发生变化。比较两个准种序列差异时发现，主要在HCVNS5A蛋白羟基端的密码子序列(22092248)间发生突变。把此区称为“IFN敏感性决定区(ISDR)”，认为凡具有原型HCV-1b的准种，均对IFN-耐受，而具有ISDR突变形的HCV-1b准种则对IFN敏感，后者IFN疗效明显高于前者。2.利巴韦林(三氮唑核苷，Virazole，Ribavirin)当前国内外学者多数认为利巴韦林治疗慢性丙型肝炎，在改善肝功能，抗病毒方面显示一定疗效，但这种作用停药后不能维持，可与IFN或免疫调节剂并用，以提高疗效。,54,.,治疗,3.

39、肝移植 慢性丙型肝炎晚期可用肝移植治疗。但新移植的肝常发生HCV感染，系由肝外HCV传入所致，也可发生急性重型肝炎。,55,.,预后,丙型肝炎病毒感染较乙型肝炎病毒感染更易慢性化，急性丙型肝炎中约半数病例演变为慢性丙型肝炎。对急性丙型肝炎的随访观察5年，肝脏病理检查证实60%发展为肝硬化。日本和西方资料表明，70%的肝炎后肝硬化是由HCV感染引起。我国乙型肝炎流行非常严重，所以目前仍以HBV感染引起的肝炎肝硬化居多。在肝硬化的基础上又可转变为肝细胞癌，HCV感染后肝硬化发生率高于HBV感染后肝硬化。由丙型肝炎到肝细胞癌一般需2025年左右。,56,.,预防,HCV感染的主要来源是输血和应用血液

40、制品，因此对献血员进行抗-HCV筛查是目前预防HCV感染的主要措施。血液制品中HCV的污染也是HCV感染的重要来源。减少血液制品的污染除应严格筛查献血员外，血液制品生产过程中，如何有效的灭活HCV，又能保持生物制品活性，尚待进一步研究。本病的最终控制将取决于疫苗的应用。HCV分子克隆成功，为丙型肝炎的疫苗研制提供了可能性。最近Chiron公司应用HCV结构区重组多肽E1和E2疫苗免疫7只黑猩猩，然后用同一型HCV攻击，其中5只可耐受低剂量的HCV攻击，但是由于HCV存在不同型，且易发生变异，加之目前对生产HCV中和抗体的抗原决定簇尚未确定，因此，HCV疫苗的研制任务仍十分艰巨。,57,.,中文

41、别名,丙肝,58,.,英文别名,HCV,59,.,MeSH编码,D006526,60,.,MeSH英文主题词,Hepatitis C,61,.,定义,丙型肝炎是一种主要经血液传播的，由HCV感染引起的一种病毒性肝炎。HCV慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至HCC，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。,62,.,病理解剖,丙型肝炎以肝脏病变最明显，弥散于整个肝脏，但亦可累及肝外。基本病变为肝细胞变性、坏死、炎性细胞侵润，肝细胞再生，纤维组织增生。急性丙型肝炎 急性丙型肝炎可有与甲型和乙型肝炎相似的小叶内炎症及汇管区各种病变。但也可观察到其他

42、的一些组织学特征，如：（1）单核细胞增多症样病变，即单个核细胞浸润于肝窦中，形成串珠状；（2）肝细胞大泡性脂肪变性；（3）胆管损伤伴汇管区大量淋巴细胞浸润，甚至有淋巴滤泡形成。,63,.,病理解剖,胆管细胞损毁，小叶间胆管数量减少，类似于自身免疫性肝炎；（4）常见界面性炎症。慢性丙型肝炎 慢性丙型肝炎肝组织中常可观察到汇管区淋巴滤泡形成、胆管损伤、小叶内肝细胞脂肪变性、小叶内库普弗细胞或淋巴细胞聚集，这些较为特征性的组织学表现。肝组织炎症程度的分级、纤维化程度的分期诊断可参照病毒性肝炎防治方案中病理学诊断标准。慢性丙型肝炎各级各期形态学特点及与乙型肝炎的比较如下。G1：肝小叶内主要病变为肝细胞

43、变性，以水样变性和大泡性脂肪变性为主，偶有嗜酸变性，汇管区炎症轻重不一，可出现淋巴细胞聚集，偶尔伴有小胆管损害，有些呈弥漫性脂肪肝样改变。,64,.,病理解剖,慢性乙型肝炎，肝细胞脂肪变性相对少见，变性多以弥漫水样变性为特征，汇管区极少或无炎症。G2：肝细胞易见灶状、大泡为主的肝细胞脂肪变性伴散在点状坏死，特别是裸“嗜酸小体”为特点；乙型肝炎则多为溶解性坏死，肝细胞消失，被小灶状淋巴细胞取代。汇管区轻、中度炎症，常形成淋巴滤泡并伴有不同程度的小胆管损害。慢性乙型肝炎汇管区为轻中度炎症，但较少形成淋巴滤泡，一般不伴有小胆管损害。G3：肝细胞多灶性坏死，坏死区内常见嗜酸变性及沿肝窦的淋巴细胞渗出。

44、,65,.,病理解剖,灶性区域呈大泡状脂肪变，汇管区扩大明显，并常见淋巴滤泡形成伴小胆管损害。慢性乙型肝炎则肝细胞脂肪变较轻，碎屑坏死较重，汇管区炎性细胞较弥漫。G4：和慢性乙型肝炎病变程度相似，但肝细胞脂肪变性、汇管区淋巴滤泡形成及小胆管损害较乙肝出现的比率明显增加。丙型肝炎特征的组织学改变，如大泡性肝脂肪变、汇管区淋巴滤泡形成及小胆管损害等不具有病理分级意义。S1：与乙型肝炎相比，汇管区膨隆饱满，纤维化扩大较明显，常呈星芒状向周围突起。,66,.,病理解剖,部分病例窦周纤维化较显著。乙型肝炎S1汇管区纤维化较轻，一般不出现窦周纤维化。S2：纤维间隔常较宽、粗大，且以P-P（portal-t

45、o-portal）型为多见，间隔周围可出现碎屑状坏死（piecemealnecrosis，PN），但通常PN较轻。乙型肝炎纤维间隔一般较细，粗细不均，PN常较同级的丙型肝炎为重。S3：小叶结构紊乱，纤维组织增生仍以粗大纤维隔为特征，P-P型多见，常同时见P-C（portal-to-centrel）型纤维间隔。无论P-P型还是P-C型间隔与乙型肝炎相比，一般较宽大且常伴淋巴滤泡形成及小胆管损害。,67,.,病理解剖,S4：形成不完全肝硬化结节，结节周围PN相对乙型肝炎较轻，汇管区及间隔内炎症常伴随淋巴滤泡形成及小胆管损害。,68,.,病理生理,丙型肝炎的发病机制较复杂，包括病毒因素（准种的多样性

46、）、宿主因素（宿主基因型，感染年龄，感染持续时间，性别，免疫缺陷，乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）、HIV合并感染等）和外界因素（酒精中毒，吸烟等）的综合作用。肝脏损害以及HCV感染的自限或迁延是病毒、宿主多方面相互作用的结果。引起肝脏损害的因素包括HCV直接损害，宿主的免疫因素，肝细胞凋亡或坏死，自身免疫。HCV感染慢性化的机制有，HCV的高度变异性，HCV的泛嗜性，机体对HCV的免疫应答不充分，感染细胞的凋亡机制存在障碍。,69,.,病理生理,HCV显著的遗传异质性和高度可变性使其容易逃避机体的免疫监视。,70,.,筛检,1、暴露于HCV污染的针头的人群，需要4周内检

47、测HCVRNA。12周以及24周后检测抗-HCV以及ALT。2、医务人员应检测抗-HCV。3、HCV感染者的家庭成员应至少进行过一次抗-HCV检测。4、对静脉吸毒患者进行HCV传播途径的宣教，常规检测抗-HCV。5、维持血液透析的患者（慢性肾脏病5期透析患者）和等待肾移植患者应当检测HCV感染。6、既往有输血史、手术史患者，尤其是1993年前有输血史的患者，常规检测抗-HCV。,71,.,筛检,7、有偿献血者，尤其是有献血浆史者，应检测抗-HCV。8、HIV感染者，应检测抗-HCV。9、HCV感染妈妈的孩子应在出生后1个月检测HCVRNA，而母体的抗-HCV抗体可能存在婴儿体内维持至出生后几个

48、月。10、曾行介入性诊疗者（胃镜、内窥镜、牙科器械），或者有过文身、文眉、穿耳环孔等，可进行抗-HCV的检测。,72,.,问诊与查体,HCVRNA阳性：HCV感染隐匿，大多无症状，常常是体检或实验室检查时被发现抗-HCV阳性，进一步检测HCVRNA确诊。抗-HCV阳性：HCV感染隐匿，大多无症状，常常是体检或实验室检查时被发现抗-HCV阳性，进一步检测HCVRNA确诊。输血史：1993年前接受输血者。器官移植史：1993年前接受器官移植者 有偿献血者：有偿献血者，尤其是有献血浆史者。HIV感染者：HIV感染者应注意合并HCV感染的可能。暴露史：针刺、刀伤或黏膜暴露丙肝病毒阳性血液者，与丙肝感染

49、者有性行为者。,73,.,问诊与查体,血液透析：维持血液透析的患者（慢性肾脏病5期透析患者）和等待肾移植患者应当检测HCV感染 吸毒：静脉吸毒共用注射器者。母婴垂直传播：抗-HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性为2%，若母亲在分娩时HCVRNA阳性，则传播的危险性可高达4%7%；HCV病毒高载量可能增加传播的危险性。手术史：有手术史者注意筛查HCV。介入性诊疗史，文身、文眉、穿耳环孔等：曾行介入性诊疗者（胃镜、内窥镜、牙科器械），或者有过文身、文眉、穿耳环孔等，可进行抗-HCV的检测,74,.,问诊与查体,HCV感染者的家庭成员：应进行至少1次HCV的检测 流行病学史：有输血史、应用血液

50、制品或明确的HCV暴露史 临床症状：全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等，少数伴低热，轻度肝肿大，部分患者可出现脾肿大，少数患者可出现黄疸 无临床症状：部分患者无明显症状，表现为隐匿性感染 ALT升高：ALT的升高多呈轻度和中度升高,75,.,疾病演变,暴露于HCV后13周，在外周血可检测到HCVRNA。但在急性HCV感染者出现临床症状时，仅50%70%患者抗-HCV阳性，3个月后约90%患者抗-HCV阳转。感染HCV后，病毒血症持续6个月仍未清除者为慢性感染，丙型肝炎慢性化率为50%85%。感染后20年，儿童和年轻女性肝硬化发生率为2%4%；中年因输血感染者为20%30%；一般人群为10