【生物】第五篇-细胞信号转导分子生物学课件.ppt

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1、第七章 细胞通讯与细胞信号转导的分子机理,第四篇 细胞信号转导的分子生物学,一、细胞通讯的方式二、细胞内受体的信号转导机理三、膜受体介导的信号转导,细胞通讯(Cell Communication)：为适应环境的不断变化，保证生物机体功能上的协调统一，高等生物需要有一个完善的细胞间相互识别、相互反应和相互作用的机制，这一机制可以称作细胞通讯。,信号转导(Signal Transduction)：在细胞通讯体系中，细胞在识别与之相接触的细胞，或者识别周围环境中存在的各种信号，并将其转变为细胞内各种分子功能上的变化，从而改变细胞内的某些代谢过程，影响细胞的生长速度，甚至诱导细胞的死亡。这种针对外源信

2、号所发生的各种分子活性的变化，以及将这种变化依次传递至效应分子，以改变细胞功能的过程称为信号转导(Signal Transduction)，其最终目的是使机体在整体上对外界环境的变化发生最为适宜的反应。,阐明细胞信号转导的机理就意味着认清细胞在整个生命过程中的增殖、分化、代谢及死亡等诸方面的表现和调控方式，进而理解机体生长、发育和代谢的调控机理。近年来，随着分子生物学技术手段的改进，人们对细胞内信号转导机理的认识也日益深入。现已知道，细胞内存在着多种信号转导方式和途径，各种方式和途径间又有多个层次的交叉调控，是一个十分复杂的网络系统。人类将会绘制出一个类似于代谢网络图的细胞信号传递的网络图，不

3、过这个网络图可能较代谢图更为复杂。,一、细胞通讯的方式,单细胞生物仅与环境交换信息，高等生物则根据自然需求进化出一套精细的调控通讯系统，以保持所有细胞行为的协调统一。细胞间主要有三种方式进行联络。,1.细胞间隙连接,细胞间隙连接(Gap Junction)是一种细胞间的直接通讯方式。两个相邻的细胞间存在着一种特殊的由蛋白质构成的结构连接子(Connexon)。连接子两端分别嵌入两个相邻的细胞，形成一个亲水性孔道。这种孔道允许两个细胞间自由交换分子量为1500D以下的水溶性分子。,直接交换的意义在于，相邻的细胞可以共享小分子物质，因此可以快速和可逆地促进相邻细胞对外界信号的协同反应。连接子为一个

4、多基因家庭，现已发现12个成员。在肿瘤生长和创伤愈合等过程中都观察到某些类型连接子表达的变化。因此，连接子可能对细胞的生长、分化、定位及细胞形态的维持具有重要意义。,荧光标记的不同大小的分子注入细胞后，依靠间隙连接进入另外一个细胞，图中数字表示分子量。,2.膜表面分子接触通讯,每个细胞膜的外表面都分布有众多的蛋白质分子（或糖蛋白分子）。这些表面分子作为细胞的触角，可以与相邻细胞的膜表面分子特异性地相互识别和相互作用，以达到功能上的相互协调。这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯(Contact signaling by plasma-membrane-bound molecules)。膜表面分

5、子接触通讯也属于细胞间的直接通讯，最为典型的例子是T淋巴细胞与B淋巴细胞的相互作用。,3.化学通讯,细胞可以分泌一些化学物质蛋白质或小分子有机化合物至细胞外，这些化学物质作为化学信号(chemical signaling)作用于其它的细胞(靶细胞)，调节其功能，这种通讯方式称为化学通讯。,化学通讯是间接的细胞通讯，即细胞间的相互联系不再需要它们之间的直接接触，而是以化学信号为介质来介导的。在动物中，根据化学信号分子可以作用的距离范围，将其分为三类：,1.内分泌(endocrine)系统以激素为主，它们是由内分泌器官分泌的化学信号，并随血流作用于全身靶器官。,2.旁分泌(paracrine)系统

6、以细胞因子为主，它们主要作用于局部的细胞，作用距离以毫米计算。,3.自分泌(autocrine)系统以神经介质为主，其作用局限于突触内，作用距离在100nm以内。,化学信号还可以根据其溶解性分为脂溶性化学信号和水溶性化学信号两大类。所有的化学信号都必须通过与受体结合方可发挥作用，水溶性化学信号不能进入细胞，其受体位于细胞外表面。脂溶性化学信号可以通过膜脂双层结构进入胞内，其受体位于胞浆或胞核内。下面分别介绍这两种受体转导生物信号的特点。,水溶性和脂溶性化学信号的转导,二、细胞内受体的信号转导机理,脂溶性化学信号(如类固醇激素、甲状腺素、前列腺素、维生素A及其衍生物和维生素D及其衍生物等)的受体

7、位于细胞浆或细胞核内。激素进入细胞后，有些可与其胞核内的受体相结合形成激素-受体复合物，有些则先与其在胞浆内的受体结合，然后以激素-受体复合物的形式进入核内。,这些受体均属于转录因子，并具有锌指结构作为其DNA结合区。在没有激素作用时，受体与热休克蛋白(Heat shock proteins)形成复合物，因此阻止了受体向细胞核的移动及其与DNA的结合。当激素与受体结合后，受体构象发生变化，导致热休克蛋白与其解聚，暴露出受体核内转移部位及DNA结合部位，从而激素受体复合物向内转移，并结合于DNA上特异基因邻近的激素反应元件(hormone response element)上。,类固醇激素及其受

8、体的作用机理示意图,不同的激素受体复合物结合于不同的激素反应元件（表1)。结合于激素反应元件的激素受体复合物再与位于启动子区域的基本录因子及其它的转录调节分子作用，从而开放或关闭其下游基因。,表1激素反应元件(HRE),三、膜受体介导的信号转导,亲水性信号分子(所有的肽类激素、神经递质和各种细胞因子等)均不能进入细胞。它们的受体位于细胞表面。这些受体与信号分子结合后，可以诱导细胞内发生一系列生物化学变化，从而使细胞的功能如生长、分化及细胞内化学物质的分布等发生改变，以适应微环境的变化和机体整体需要。这一过程可以称之为跨膜信号转导。,在这一信号转导过程中，信号分子不进入细胞。虽然有些信号分子与受

9、体结合后可以发生内化(internalization)，但这不是主要的作用方式。这种位于膜表面的受体所介导的信号传递主要表现为，各种参与信号传递的信号分子的构象、浓度或分布发生变化，各种信号分子之间发生相互识别和相互作用。,随着越来越多的膜表面受体被纯化，其结构及转导信号的方式逐步得以阐明。目前，按照受体的结构及其作用方式可将其分为三大类。这三大类受体在配体种类、受体的一般结构和功能及细胞与之发生反应的方式上有所不同，见表2。,膜受体的分类,Ion Channel Receptors,G-Protein-Linked receptors,Recetpors with a Single Tran

10、smembrane Domain,1)离子通道型受体及其信号转导 离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体。这种离子通道与受电位控制的离子通道及受化学修饰调控的离子通道不同，它们的开放或关闭直接受配体的控制，其配体主要为神经递质。,2.膜受体信号转导的分子机理,下图显示了作为离子通道受体的典型代表乙酰胆碱受体的结构模式。乙酰胆碱受体是由5个同源性很高的亚基构成，包括2个亚基，1个亚基，1个亚基的和1个亚基。每一个亚基都是一个四次跨膜蛋白，分子量约60kd，约由500个氨基酸残基构成。推测跨膜部分为四条螺旋结构，其中一条螺旋含较多的极性氨基酸，就是由于这个亲水区的存在，使五个亚基共同在膜中形成一

11、个亲水性的通道。乙酰胆碱的结合部位位于亚基上。,乙酰胆碱受体的结构模式图,乙酰胆碱受体可以以三种构象存在。两分子乙酰胆碱的结合可以使之处于通道开放构象，但即使有乙酰胆碱的结合，该受体处于通道开放构象状态的时限仍十分短暂，在几十毫微秒内又回到关闭状态。然后乙酰胆碱与之解离，受体则恢复到初始状态，做好重新接受配体的准备。,乙酰胆碱受体的三种构象示意图,离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细胞膜电位的改变，可以认为，离子通道受体是通过将化学信号转变成为电信号而影响细胞的功能的。离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体，也可以是阴离子通道，如甘氨酸和氨基丁酸的受体。,G蛋白

12、（GTP结合蛋白）偶联型受体包括多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体，在味觉、视觉和嗅觉中接受外源理化因素的受体亦属G蛋白偶联型受体。这类受体在结构上均为单体蛋白，氨基末端位于细胞外表面，羧基末端在胞膜内侧。完整的肽链要反复跨膜七次，因此亦有人将此类受体称为七次跨膜受体。,2)G蛋白偶联型受体及其信号转导,由于肽链反复跨膜，在膜外侧和膜内侧形成了几个环状结构，它们分别负责与配体(信号)的结合和细胞内的信号传递。其胞浆部分可以与一种G蛋白相互作用，这种G蛋白是该信号传递途径中的第一个信号传递分子，这类受体被称为G蛋白偶联型受体的原因。,七次跨膜受体G蛋白偶联型受体跨膜结构示意图,G蛋白偶联受体

13、的信号传递过程包括：(1)配体与受体结合(2)受体活化G蛋白(3)G蛋白激活或抑制细胞中的效应分子（腺苷酸环化酶、磷酸二酯酶和磷脂酶C等）(4)效应分子改变细胞内信使的含量与分布(5)细胞内信使作用于相应的靶分子，从而改变细胞的代谢过程及基因表达等功能。,G蛋白循环示意图,细胞内信使（第二信使）,cAMP：,cGMP：,DAG（甘油二酯）和IP3（三磷酸肌醇）：,细胞内信使一般具有以下三个特点：(1)多为小分子，且不位于能量代谢途径的中心；(2)在细胞中的浓度或分布可以迅速地改变；(3)作为变构效应剂可作用于相应的靶分子，已知的靶分子主要为各种蛋白激酶。,蛋白激酶A(Protein Kinas

14、e A、PKA)：cAMP依赖性蛋白激酶(cAMP-dependent Protein Kinase,cAPK)，活化了的蛋白激酶A可作用于多种与糖脂代谢相关的酶类、一些离子通道和某些转导因子，使它们发生磷酸化并改变其活性状态。蛋白激酶G(Protein Kinase G、PKG)：cGMP依赖性蛋白激酶(cGMP-dependent Protein Kinase,cGPK)，蛋白激酶G以cGMP作为变构效应剂，在脑和平滑肌中含量较丰富。1997年发现，PKG的基因突变与果蝇的觅食行为有关。可以推测，PKG很有可能在神经系统的信号传递过程中具有重要作用。蛋白激酶C(Protein Kinase

15、 C、PKC)：DAG、PIP3、磷脂酰胆碱的衍生物、鞘磷脂的衍生物以及Ca2等小分子信使的一个重要靶分子是蛋白激酶C。,靶分子,PKC有多种同工酶形式，不同的同功酶在结构和组织分布上各有不同，其对辅助因子(包括上述细胞内小分子信使)的需求亦有差别，并且对底物有选择性。PKC在细胞的生长分化的调控中及其它多种细胞功能上具有关键性的调节作用，是一类非常重要的信号转导分子。细胞信号转导过程中的多条途径都可以导致PKC的活化。PKC的抑制剂可以使细胞失去对生长分化刺激信号的反应，表明这些功能都依赖于PKC的调控。其它很多类似的实验亦表明，细胞的很多其它功能也受到PKC的调控。,G蛋白偶联型受体-G蛋

16、白-腺苷酸环化酶信号转导途径示意图,G蛋白偶联型受体-G蛋白-磷脂酶C信号转导途径示意图,多种生长因子和细胞因子的受体为一类结构上为单次跨膜的糖蛋白。与七次跨膜受体(G蛋白偶联型受体)相对应，将其称为单次跨膜受体，即它们的跨膜区仅为单向一次性的，而不像七次跨膜受体那样有反复的跨膜区段。单次跨膜受体依照其结构特点可进一步分成多个家族和亚家族，见下图。,(3)单次跨膜受体及其信号转导,各类单次跨膜受体的代表性举例,单次跨膜受体所介导的信号传递与转换过程与G蛋白偶联型受体介导的信号转导有很大差别。G蛋白偶联型受体所介导的主要是经由G蛋白的激活，然后作用于相应的效应分子，接下来最主要的是导致细胞内信使

17、含量及分布的迅速改变从而调节靶分子的活性并改变细胞的功能状态。单次跨膜受体介导的信号转导过程则主要是蛋白分子的相互作用，并且有蛋白酪氨酸激酶的广泛参与。对这些信号转导途径的了解在九十年代中取得了许多重要的进展。,I 介导单次跨膜受体信号转导的蛋白质,a.蛋白激酶 蛋白激酶是指能够将磷酸基因从磷酸供体分子上转移至底物蛋白的氨基酸受体上的一大类酶。磷酸供体可以是ATP，也可以是其它类三磷酸核苷酸。由于蛋白激酶常常是多底物的，因此蛋白激酶是根据底物中氨基酸残基的特异性而不是根据底物蛋白的特异性来分类的。国际生化学会命名委员会建议将蛋白激酶分为五大类：,b.蛋白磷酸酶(Protein Phosphot

18、ase)蛋白磷酸酶是指具有催化已经磷酸化的蛋白分子发生去磷酸化反应的一类酶分子。它们与蛋白激酶相对应存在，共同构成了磷酸化与去磷酸化这一重要的蛋白质活性的开关系统。正如蛋白激酶催化的磷酸化由于底物不同，有的表现为活性增高，有的表现为活性降低一样，蛋白磷酸酶所催化的去磷酸化反应也对于不同的底物有不同的反应。,图蛋白酪氨酸磷酸酶对蛋白酪氨酸激酶的调控作用PTK：Protein Tyrosine KinasePTP：Protein Tyrosine Phosphotase S：Substrate,蛋白磷酸酶的分类也与蛋白激酶类似，是根据它所作用的氨基酸残基决定的。目前已知的蛋白磷酸酶包括蛋白丝氨酸/

19、苏氨酸磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶两大类，另外还有个别的蛋白磷酸酶具有双重作用，即可同时作用于酪氨酸和丝氨酸残基。蛋白激酶和蛋白磷酸酶均作用于有限的底物，它们的催化作用的特异性及其在细胞内的分布特异性决定了信号转导途径的精确性。,c.低分子量G蛋白(Small G Protein)低分子量GTP结合蛋白在多种细胞反应中具有开关作用，它们位于MAPK(mitogen activated protein kinase)系统的上游，是一类重要的信号转导分子。第一个被发现的低分子量G蛋白是Ras，因此这一类蛋白质被称为Ras超家族成员。由于它们均由一个GTP酶结构域构成，亦将之称为Ras样GTP酶。低分子

20、量G蛋白的共同特点是，当结合了GTP时即成为活化形式，这时可作用于下游分子使之活化，而当GTP水解成为GDP时(自身为GTP酶)则回复到非活化状态。这一点与G类似，但是Ras家族的分子量明显低于G。,在细胞中存在着一些专门控制低分子量G蛋白活性的低分子量G蛋白调节因子，这些调节因子受膜受体信号的影响，调节低分子量G蛋白活性，低分子量G蛋白再作用于MAPK系统。在这些调节因子中，有的可以增强低分子量G蛋白的活性，如鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)和鸟嘌呤核苷酸解离抑制因子(GDI)，有的可以降低低分子量G蛋白活性，如GTP酶活化蛋白(GAP)等。目前已知的Ras超家族成员已超过50种，它们又可以分

21、为数个亚家族，在细胞内分别控制不同的信号转导途径，每一个成员都有其各自的特点。,图Ras的活化及其调控因子,d.介导信号转导分子相互作用的结构元件 细胞中的信号转导分子是如何相互识别、相互作用而构成不同的细胞转导途径的呢?90年代以来，逐步发现在信号转导分子中存在着一些特殊的结构域：大约由50100个氨基酸构成，在不同的信号转导分子中具有很高的同源性。其作用是在细胞中介导信号转导分子的相互识别，共同形成不同的信号传递链或信号转导途径(Signal Transduction Pathway)，并进而形成信号转导的网络(Signal Transduction Network)。这些结构域像电路中的

22、接头元件一样把不同的信号分子连接起来，故称为调控结合元件(Modular Binding Domain)。,作为调控结合元件，它们在结构和功能上有如下特点：一个信号分子可以含有两种以上的调控结合元件，因此可以同时与两种以上的其它信号分子相结合，例如，在蛋白酪氨酸激酶Btk中即有PH结构域、SH3结构域和SH2结构域等3个调控结合元件。同一类调控结合元件可存在于多种不同的信号转导分子中，例如，PH结构域存在于某些蛋白激酶、低分子量G蛋白调节分子及细胞骨架蛋白等多种信号转导分子中。这些调控结合元件的一级结构仍然是不同的，因此对所结合的信号分子具有选择性，这是保证信号分子相互作用具有特异性的基础。这

23、些结构域本身均为非催化结构域。,a.表皮生长因子受体介导的信号转导途径 表皮生长因子与其受体结合后可引发一系列细胞内变化，最终使细胞发生分化或增殖。表皮生长因子受体是一种受体酪氨酸蛋白激酶，而受体酪氨酸蛋白激酶RasMAPK级联途径是表皮生长因子刺激信号传递到细胞核内的最主要途径。它由以下成员组成：表皮生长因子受体含有SH2结构域的接头蛋白(如Grb2)鸟嘌呤核苷酸释放因子(如SOS)Ras蛋白MAPKKK(如Raf1)MAPKKMAPK转录因子等。,II 两条典型的信号转导途径,表皮生长因子与受体结合后，可以使受体发生二聚体化，从而改变了受体的构象，使其中的蛋白酪氨酸激酶活性增强，受体自身的

24、酪氨酸残基发生磷酸化，磷酸化的受体便形成了与含SH2结构域的蛋白分子Grb2结合的位点，导致Grb2与受体的结合。Grb2中有两个SH3结构域，该部位与一种称为SOS的鸟苷酸交换因子结合，使之活性改变，SOS则进一步活化Ras，激活的Ras作用于MAPK激活系统，导致ERK的激活。最后ERK转移到细胞核内，导致某些转录因子的活性改变从而改变基因的表达状态及细胞的增殖与分化过程。,图EGF受体介导的信号转导过程,b.-干扰素受体介导的信号转导-干扰素是由活化T细胞产生的，它具有促进特异性免疫识别的作用，并可促进B细胞分泌抗体。-干扰素与受体结合以后，也可以导致受体二聚体化，二聚体化的受体可以激活

25、JAKSTAT系统，后者将干扰素刺激信号传入核内。JAK(Janus Kinase)为一种存在于胞浆中的蛋白酪氨酸激酶，它活化后可使干扰素受体磷酸化。STAT(Signal Transducerand Activator of Transcription)可以通过其SH2结构域识别磷酸化的受体并与之结合。然后STAT分子亦发生酪氨酸的磷酸化，酪氨酸磷酸化的STAT进入胞核形成有活性的转录因子，影响基因的表达。,图-干扰素受体介导的信号转导过程JAK：Janus kinase;STAT:Signal Transducer and Activator of Transcription;GAS:-i

26、nterferon-activated sequence element,上述两条信号转导途径仅仅是多种信号转导途径的代表，尽管90年代以来科学家们在细胞信号转导的分子机理研究方面已经取得了一些成就，但距离阐明细胞中存在的全部传递网络系统还十分遥远，有待科学家们不断努力，在下个世纪实现人类认识自我的愿望。,我劝一个草率结婚的朋友离婚。她平静的告诉我，如果说当初鲁莽结婚是个错误。那么，现在草率离婚是一错再错。这位朋友后来还是离婚了，大家一致认为她的行为很理性。同样的故事正在互联网搜索巨头谷歌身上发生，但是谷歌选择了草率“离婚”。饮鸩止渴由于急于抑制苹果iphone手机翻天覆地的产业冲击，谷歌采取

27、急功近利的粗糙型开放策略。饮鸩止渴的策略一时取得了成果。市场研究公司尼尔森最近公布的数据显示，在通过Verizon Wireless、AT&T和Sprint Nextel三大运营商经销后，谷歌Android手机在美国市场上的销售量已经超过iPhone。另一家市场研究公司iSuppli甚至认为，全球范围内使用Android操作系统的手机数量将在 2012年超过苹果iPhone。表面繁华的背后，是Android生态系统的一团糟，谷歌正在为自己的粗放型开放策略买单。用户对谷歌手机的态度从开始的好奇、后来的犹豫，变成强烈的批评。“大多Android手机程序都是垃圾，乱七八糟的”，一位手机发烧友迅速投奔

28、了iphone的阵营：“同样的植物人大战僵尸游戏，在谷歌手机和iphone手机上的体验简直没法比”混乱，还是混乱。一切一切的乱象，折射出谷歌已经失去对Android生态系统的控制。这一切的根源，我的判断是开放策略初期过于宽松，导致失去控制权。混乱的生态系统表现在用户手机上，就是应用程序的混乱和粗燥。一错再错为此，谷歌开始采取对策。最近，有国内厂商称新的Android3.0开始关闭应用程序的API(应用程序编程接口)，统一Android界面。这意味着，谷歌将放弃其初始开放策略，开始封闭管理。粗看之下，谷歌认识到自己的错误。既然是过度开放导致的错误，那么收紧开放尺度是很自然的逻辑，无懈可击。但我认

29、为，谷歌仓促收紧开放策略仍然是个错误。打个比喻。如果过度开放的政策是草率结婚，那么草率的封闭就是草率离婚。这么判断的原因很简单，谷歌把Android开放出去的那一天，Android已经不属于谷歌。谷歌没有认识到这一点，还以为Android只是自己的。合作伙伴对谷歌封闭政策的反应加强了我的判断结论。经济观察报报道，国内第一家生产基于Android平台手机的设计公司创杨通信，近日已经被迫出售。创杨通信负责人给出的出售理由是，“因为不愿意甘当炮灰而选择放弃。”按照目前Android3.0将统一界面的想法，未来的手机市场将出现毫无差异化的产品。这对于企业来说，几乎意味着不可避免的价格战。利润空间的微薄

30、，导致合作伙伴生存环境恶劣。于是大量退出几乎是一种必然。除了为合作伙伴找到新的利益空间，谷歌还将面临开放阵营精神层面的声讨，这对谷歌的挑战会更大。如果说谷歌为了自己竞争的私利利用了开放，赢得了名声。那么，谷歌不能一脚把开放踢开，他现在还需要为这种名声买单。如果只顾自己收网，谷歌会被面临铺天盖地的道德谴责。谷歌，希望你准备好了，三思而行。木桶效应就是指一个水桶无论有多高，它盛水的高度取决于其中最低的那块木板。这在选购手机的时候也同样适用。尤其是很多用户在购买手机的时候，都会专注于某一个参数，比如要求处理器主频要高达1GHz，但一部手机的整机表现是由多个因素组成，所以在购买手机的时候一定要从整体的

31、角度上来看一部手 机的性除了处理器主频以外，其实还有很多影响整机表现的元素，比如运行内存(RAM)、机身内存(ROM)、操作系统、厂商对系统的优化都会有所影 响。不过在很多用户眼中，这几项却远没有处理器主频重要。而如果忽略这几项的话，可能买到一个主频很高，但整机性能却仍然不令人满意的机型。用户在选机过程中切勿只关注一个硬件参数，这样很可能并不能买到一款理想的机型，就算买的手机主频再高，运行内存低的话仍然无法同时运行数个程 序、机身内存小的话则无法把太多的软件安装到机器上，这对整机耗电和运行速度方面都有所影响、而厂商优化更是决定着一部手机的稳定性和部分运行速度。综上 所述，大家在选购手机的时候一

32、定要综合考虑一款手机的硬件规格。除此之外，也不要把硬件看的太过重要，就比如苹果iPhone 3GS在硬件配置上并不出众，但却在操控手感以及软件资源上目前难有机型企及。更高分辨率能获得更为逼真细腻的显示效果，所以对于屏幕的分辨率绝大多数人都会偏向于分辨率更高的机型。但对于笔者 所说的高分辨率未必是好事会有所怀疑。其实这里说的高分辨率“不好”更多是指采用非主流的高分辨率机型。在此前，就有几款“悲情”机型在分辨率上吃了不小 的亏。大名鼎鼎的HTC Diamond就是一款颇具代表意义的机型，Diamond上市的手机市场还处于QVGA时代、只有少数旗舰机皇采用WVGA这样级别的屏幕，由于HTC Diam

33、ond却采用了VGA这一过渡型的分辨率，而也正是因为这一点，Diamond很多软件都未有支持或无法完美运行，可谓是一个不小的遗憾。除此之 外，曾经非常经典的,附赠人生心语人生太短，聪明太晚人生太短，聪明太晚(1)我们都老得太快却聪明得太迟把钱省下来，等待退休后再去享受结果退休后，因为年纪大，身体差，行动不方便，哪里也去不成。钱存下来等养老，结果孩子长大了，要出国留学，要创业做生意，要花钱娶老婆，自己的退休金都被拗走了。人生太短，聪明太晚(2)当自己有足够的能力善待自己时，就立刻去做，老年人有时候是无法做中年人或是青少年人可以做的事，年纪和健康就是一大因素。小孩子从小就告诉他，养你到高中，大学以

34、后就要自立更生，要留学，创业，娶老婆，自己想办法，自己要留多一点钱，不要为了小孩子而活我们都老得太快却聪明得太迟，我的学长去年丧妻。这突如其来的事故，实在叫人难以接受，但是死亡的到来不总是如此。学长说他太太最希望他能送鲜花给他，但是他觉得太浪费，总推说等到下次再买，结果却是在她死后，用鲜花布置她的灵堂。这不是太蠢愚了吗？！等到.、等到.，似乎我们所有的生命，都用在等待。人生太短，聪明太晚(3)等到我大学毕业以后，我就会如何如何我们对自己说等到我买房子以后！等我最小的孩子结婚之后！等我把这笔生意谈成之后！等到我死了以后人人都很愿意牺牲当下，去换取未知的等待；牺牲今生今世的辛苦钱，去购买后世的安逸

35、在台湾只要往有山的道路上走一走，就随处都可看到农舍变精舍，山坡地变灵塔，无非也是为了等到死后，能图个保障，不必再受苦。许多人认为必须等到某时或某事完成之后再采取行动。明天我就开始运动，明天我就会对他好一点，下星期我们就找时间出去走走；退休后，我们就要好好享受一下。人生太短，聪明太晚(4)然而，生活总是一直变动，环境总是不可预知，现实生活中，各种突发状况总是层出不穷。身为一个医生，我所见过的死人，比一般人要来得多。这些人早上醒来时，原本预期过的是另一个平凡无奇的日子，没想到一个意料之外的事；交通意外、脑溢血、心脏病发作等等。剎那间生命的巨轮倾覆离轨，突然闯进一片黑暗之中。那么我们要如何面对生命呢

36、？我们毋需等到生活完美无瑕，也毋需等到一切都平稳，想做什么，现在就可以开始做起。一个人永远也无法预料未来，所以不要延缓想过的生活，不要吝于表达心中的话，因为生命只在一瞬间。人生太短，聪明太晚(5)记住！给活人送一朵鲜花，强过给死人送贵重的花圈，每个人的生命都有尽头，许多人经常在生命即将结束时，才发现自己还有很多事没有做，有许多话来不及说，这实在是人生最大的遗憾。别让自己徒留为时已晚的空余恨。逝者不可追，来者犹未卜，最珍贵、最需要实时掌握的当下，往往在这两者蹉跎间，转眼错失。人生太短，聪明太晚(6)人生短暂飘忽，包得有一首小诗这样写：高天与原地，悠悠人生路；行行向何方，转眼即长暮。正是道尽了人生

37、如寄，转眼即逝的惶恐。有许多事，在你还不懂得珍惜之前已成旧事；有许多人，在你还来不及用心之前已成旧人。遗憾的事一再发生，但过后再追悔早知道如何如何是没有用的，那时候已经过去，你追念的人也已走过了你。人生太短，聪明太晚(7)一句瑞典格言说：我们老得太快，却聪明得太迟。不管你是否察觉，生命都一直在前进。人生并未售来回票，失去的便永远不再得到。将希望寄予等到方便的时间才享受人生太短，聪明太晚(8)我们不知失去了多少可能的幸福不要再等待有一天你可以松口气，或是麻烦都过去了。生命中大部分的美好事物都是短暂易逝的，享受它们、品尝它们，善待你周围的每一个人，别把时间浪费在等待所有难题的完满结局上。找回迷失的

38、生命死亡也许是免费的 但是，却要付出生命的代价。劝大家一句话：把握当下，莫等待。成功人生的十堂课人生成功第1课 做一个终生学习的人，离开学校并不意味着学习就结束了。学习可以成为一种生活方式，帮助你发挥最大的潜能。我们从未停止学习，总会有新的，有趣的东西等待我们去发现。学习新的技能可能让人感到有一点恐惧，但每当我们在个人学习上停滞不前时，我们都需要去学习新的东西。积极地寻求支援和建议，突破停滞期。,【大学课件】出品版权归原作者所有!,参加一些培训，进修，夜校任何新的兴趣都将会有助于发展你的优势。多看，多听，让你的头脑保持活跃。活到老，学到老。人生成功第2课 令自己感到沮丧的秘诀就是用空闲时间去烦

39、恼自己是否快乐。所以不要费事去想它！摩拳擦掌干起来吧。你将热血沸腾，你会头脑清醒。很快，在你身体中的这种高涨的积极人生观将把烦恼从你的头脑中赶出去。行动起来，忙碌起来。这是世界上最便宜的一种药，也是最好的一种。人生成功第3课 在困境中寻找成功的希望逆境是一所最好的学校。每一次失败，每一次打击，每一次损失，都蕴育着成功的萌芽，都教会我在下一次有更出色的表现。我再也不会逃避现实，也不会拒绝从以往的错误中获取经验，我不再因此而促成自己的失败。因为我知道，宝玉不经磨砺就不能发光，没有，我也不能完善自我。现在我知道，灵魂倍受煎熬的时刻，也正是生命中最多选择与机会的时刻。任何事情的成败取决于我在寻求帮助时

40、是抬起头还是低下头。无论何时，当我被可怕的失败击倒，在最初的阵痛过去之后，我都要想方设法将苦难变成好事。伟大的机遇就在这一刻闪现这苦涩的根必将迎来满园芬芳！我将一直在困境中寻找成功的希望。人生成功第4课 没有人可以使你感到自卑我选择自我感觉良好，这样我能更加开放地学习。如果人们给我负面的回应或是批评我做的事情，我不会认为他们所说的就表明我是一个“差劲的”人。我坚信自尊由我掌控，这让我毫无戒心地去听取别人的反馈，想看看是否有我可以学习的东西。我们每天都有两种选择。我们可以感到自己很棒，也可以感到自己很差劲。难道有人会选择后者吗？人生成功第5课紧紧抓住梦想我们每个人都有梦想。我们每个人都希望能发自

41、内心地相信自已有一种特殊的天赋，相信自己能发挥重要的作用，相信自己能以一种特殊的方式感动他人，相信自己能够把世界变得更加美好。在一生中，我们都曾经对自己渴望并追求的生活品质抱有憧憬。然而，对我们大多数人来说，这些憧憬在日常生活的成规和挫败中已经变得如此渺茫，以到于我们甚至不再努力去实现它们。对太多人来说，梦想已经远离，随之远离的还有塑造我们命运的意愿。很多人已经推动了坚定的信念，而正是坚定的信念为胜利者创造了优势。我们所要做的就是重拴梦想，并实现梦想，让我们每个人都记住，并去运用深藏在自己身上的无限潜能。人生成功第6课 毅力无法替代世界上没有任何东西可以替代毅力。才干不可以，无所作为的能人十分

42、普遍；天分不可以，碌碌无为的天才尽人皆知;教育不可以，受过良好教育的没落者更是随处可见。只要有毅力和决心，就是无所不能的。毅力并不总是意味着永远坚持做同一件事。它意味着无论你做任何事情，你都要立刻全心投入，竭尽全力；它意味着先做艰苦的工作，再去期待随之而来的满足和回报。它意味着开心地工作，渴望更多的知识和进步。它意味着多打几个电话，多夏装几里路，多除草，早起床，意味着总是寻求更好的方式去做你在做的事情。毅力就是经历考验和过失的成功。人生成功第7课驻足片刻闻花香在现代生活的忙忙碌碌中，人们很少会停下来欣赏自然的美。问问自己，你有多少次倾听过鸟儿的歌唱。你最近一次抬头仰望闪耀的星空又是在什么时候？

43、时光飞逝，人生苦短。不要忘记驻足闻闻花香。我们在急于谋生的过程中，往往忽视了我们生活的品质。多少次，你听见人们为这为那说“我忙死了。”多可惜啊！有一天，当他们真的找到时间能够驻足片刻闻花香时，可能已经太迟了。人生成功第8课加入到微笑者和赞美者的行列来当你对别人，别人也会对你报以，你自然会感觉很棒。即使他有对你报以，你也会感觉很棒，因为你认识到世界上最贫穷的人就是从不微笑的人，当你对那个人微笑，你立刻变得更加富有。赞美也是这个道理。当你真诚地毛病抑或恭维一个人时，他将立刻受益，更喜欢自己。当你让别人感觉更好时，你自己也会感觉更好。人生成功第9课 让自己快乐。调查表明，我们当中70%的人在生活中时

44、间有临床性的抑郁现象。如今我们有这么多的机遇，为什么我们还这么不快乐呢？人们尝试各种东西：金钱，权利，事业，婚姻，离婚，酒精，摇滚甚至毒品，但我们大多数人只是想要得到一样东西快乐。快乐是人的一种自然的身心状态；我们只要去相信快乐，让自己感受快乐。要宣称：我应当得到快乐。说出来，唱出来，喊出来。优先考虑快乐，让快乐成为你最重要的事情。对你所拥有的一切抱以感激之情吧。人生成功第10课 我拥有无与伦比的想象力现在我将通过这种神奇的力量得到我想要的。如果我害怕发表演讲，我就想象自己在公众场合无所畏惧，充满信心；如果我在病魔的煎熬，我就想象我以前健康的样子；如果我感到贫穷，我就想象我将要富有。现在我明白

45、了：人类惟一的限制就是想象力。我之所以没有成功，原因就在于我不知道如何使用我的想象力。现在，我精通这个技巧，我将从中受益。最大的回报将是成功和愈加快乐。你会管理时间吗?如何让自己一天的时间不止24小时呢?这里有一些总结:你会管理时间吗?（1）1.对目标、任务、会议等事件分别按优先级进行排序；2.从优先级最高的事物着手；3.和拖延做斗争，如果事情重要，从现在开始做；4.把大的、艰难的任务细分为小的、容易的部分；5.为自己创造一小时的宁静，哪怕这需要很强的意志力，或者有时不起作用；你会管理时间吗?（2）6.找到一个隐蔽的地方，如图书馆或空闲的办公室；7.当你有重要的事情要处理时，学会对别人说“不”

46、；8.学会委派别人做事；9.归纳相似的事情，把它们放在一起处理；10.减少例行事务：它们不值得花费过多时间。缩短低价值的事件。抛开没有价值的信件和文书工作。委派别人完成、减少或推迟优先级很低的任务；你会管理时间吗?（3）11.避免完美主义。记住80/20定律；12.避免做出过多许诺。对你在有限时间内能完成的工作持现实态度；13.不要把时间表排得满满的，为自己留下一定机动时间应付突发事件；14.设置时间限制。例如，做某些决定时，不应超过3分钟；15.聚精会神地做手头的事情；你会管理时间吗?（4）16.处理重要事情时，使用大块的时间；17.迅速处理困难的事情，等待和拖延不会使它们变容易；18.文书

47、工作争取只处理一次；19.在行动以前，彻底地思索整件工作；20.第一次就做好。成功是一种习惯，习惯是需要培养的成功是一种习惯，习惯是需要培养的（1）1：找方法，不找借口。2：遇到挫折时，对自己说“太棒了”。3：不说消极的话，不落入消极的情绪，一旦出现立即正面处理。4：随时用零碎时间做零碎的事。5：写下来，不要太依靠脑袋记忆。6：随时记录灵感。7：守时8：把重要的观念方法写下来，并随时提醒自己。9：走路时，比平时快30%，肢体语言要健康，有力，不懒惰，不萎靡。10：每天自我反省一次。11：每天坚持一次运动。12：开会坐在前排。13：微笑。14：说话时，声音有力。15：说话之前，先考虑对方的感受1

48、6：每天有意识或真诚地赞美别人3次17:不要用训斥 指责的口吻跟别人说话.18:每天做一件分外事.19:节俭.20:恪守诚信,说到做到.成功是一种习惯，习惯是需要培养的（2）“好的习惯让人立于不败之地，坏的习惯则让人从成功的宝座上跌下来”。拿破仑希尔认为，,如侵权，请告知，吾即删！联系QQ：910670854,保罗盖蒂的这句话很有道理。有一段时期，盖蒂抽烟抽得很凶。一天，他去法国度假的途中，在一个小旅馆投宿。晚上下起了大雨，地面特别泥泞，开了好几个钟头的车之后，盖蒂实在是累极了。吃过晚饭，他就回到自己的房间里，睡着了。但是清晨时分盖蒂突然醒了过来，他很想抽支烟，于是他就打开了灯，很自然的伸手去

49、摸他一般都会放在床头的烟，但是没有。他下了床，到衣服的口袋里去找，也没有。于是他又在行李袋里找，结果他又一次失望了。他知道这个时候旅馆的酒吧和餐厅早就关门了。他想，这个时候把不耐烦的门房叫过来，实在是不可能。现在他唯一能得到香烟的方法就是穿好衣服，到火车站去，但是那还在6条街之外呢。成功是一种习惯，习惯是需要培养的（3）看来情形并不乐观，外面还下着雨。他的汽车也停在离旅馆还有一段距离的车房里。而且，在他住店的时候，别人也提醒过他了。车房的门是午夜关，第二天早上6点才开门，现在能叫到出租车的机率也相当于零。显然，要是他真的迫切地需要一支烟，那么他只能在雨里走到黑暗中。抽烟的欲望不断地折磨着他。于

50、是，他下了床，脱下睡衣，穿好衣服，准备出去。正在他伸手拿雨衣的时候，他突然笑了起来，笑自己傻。他突然觉得，自己的行为多荒唐可笑。盖蒂站在那里，心里不停地想着，一个所谓的知识分子，一个商人，一个认为自己有足够的智慧可以对别人下命令的人，居然在三更半夜要离开舒适的旅馆，冒着大雨走上好几条街去买香烟。盖蒂也是生平第一次注意到，他现在早就养成了一个坏习惯，那就是为了一个不好的习惯，他可以放弃极大的舒适。看来，这个习惯对他并没有什么好处，于是，他的头脑立刻就清醒了过来，很快他就做出了决定。成功是一种习惯，习惯是需要培养的（4）他已经决定好了，就走到桌子旁边把那个烟盒团起来扔出去，然后重新换上睡衣，回到舒