病毒感染机制的进化意义课件.ppt

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1、病毒感染机制的进化意义,一、关于病毒的起源,?,病毒与细胞同起源，来源是原生命成分中的大分子物质,RNA,，,RNA,与蛋白质复合体，,DNA,与蛋白质复合体，它,们是一种本身不能控制形成细胞的大分子物质，细胞是它,们适宜的生活场所，在长期的进化斗争过程中，它们一些,进化为现代的病毒，有些则进化为质粒、反转子等细胞内,的一种物质。从进化的角度来说，病毒是一种进化，是从,简单到复杂，从低等到高等的进化过程。,?,中间过渡学说,：病毒是地球上生物进化过程中的一种最,为原始的生命物质，病毒既具有化学大分子的属性，又具,有生物的部分特征。病毒正处于非生物到生物的过渡位置，,也就是说病毒正好填补从化学大

2、分子到原始细胞生物中间,的空白。,一、关于病毒的起源,?,内源性学说：病毒来源于正常细胞的核酸，因偶然途径从,细胞内脱离出来而变为病毒，一些实验的间接证据表明：,病毒与质粒的相似性，质粒本属于细胞的一部分，但它可,以随时脱离细胞，并在细胞之间传递；有很多,DNA,病毒，,如细菌病毒中的,噬菌体，植物病毒中的花椰菜花叶病毒，,动物病毒中的乙肝病毒、腺病毒、疱疹病毒和乳头瘤病毒,等，这些病毒的,DNA,或全部或部分可以结合到它们所寄,生的细胞的染色体上，从而变为细胞的一部分，这正好是,细胞核酸外逸的逆过程。,?,问题在于：如果是自身的部分，那怎还会对自身产生伤害,呢？同时，要说明,RNA,病毒的起

3、源也是十分困难。,正链,RNA,病毒的大小与形态,?,Your Subtopics Go Here,负链,RNA,病毒的大小与形态,二、关于生物的进化,?,达尔文与进化论：,?,1809-1882,，英国博物学家，,?,1859,年出版了震动当时学术,界的巨著物种起源。,?,主要观点：以自然选择学说为,基础的生物进化理论。生物进,化的实质在于种群基因频率的,改变。,二、关于生物的进化,?,拉马克的进化观（,1744,1829,）,生物是从低级向高级发展进化的,观点，肯定了环境对物种变化的,影响。即,用进废退,?,问题在于：由于使用而发达起来,?,的器官特征并不能遗传给后代,。,?,比如：肌肉,

4、二、关于生物的进化,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,古生物学和地质学上的一大,悬案,寒武纪生命大爆发。,大约,6,亿年前，在地质学上称,做寒武纪的开始，绝大多数,无脊椎动物门在几百万年的,很短时间内出现了。这种几,乎是“同时”地、“突然”地出现,在寒武纪地层中门类众多的,无脊椎动物化石，而在寒武,纪之前更为古老的地层中长,期以来却找不到动物化石的,现象，简称“寒武爆发”。,寒,武,纪,物,种,大,爆,发,寒武纪物种大爆发,三、感染,病毒生存的基本方式,?,现代分子遗传学技术表明，病毒这一大类微生物界中的生,命形式，和其他物种一样，经历了漫长的进化。而病毒的,存在与进化与“感染”

5、这样一个具有生物学特性和病理学,特性的过程直接相关。,?,感染的本质,：利用宿主细胞的合成系统合成复制并组装自,身的子代。,?,感染机制,：,?,受体介导的结合内化,?,引发信号转导（包括,DNA,的整合，蛋白质的变化）,?,病理变化（免疫系统等的反应）,?,治病及在宿主群体中的进化选择。,三、感染,病毒生存的基本方式,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,淋巴细胞性脉络丛脑炎病毒（,LCMV),LCMV,属,RNA,型病毒，大小为,50mm,左右。属于沙拉病毒（,arenavirus,）。,由啮齿动物传播，在家鼠中流行，也,能感染仓鼠及几尼猪等啮齿类宠物。,任何啮齿类宠物都可能会感染,LC

6、MV,症状变现,：孕妇感染该病毒，会导致,严重的疾病，或者导致新生儿缺陷。,免疫能力正常者，绝大多数顺利恢复,罕有死亡者，可能有神经系统后遗症,三、感染,病毒生存的基本方式,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,感染机制：,囊膜上,GP-1,和细胞膜上糖蛋白,受体结合，再与,GP-2,形成的内聚体形成棘,突状蛋白，并与受体结合，从而激发内吞,作用，加入细胞松弛素,B,和,D,均不能阻止其,进入。病毒改变细胞内的,PH,值，从而达到,以整体的形式进入细胞，即核壳体跨膜转入,注,：历史上,03-09,年美国发生了多起,LCMV,通过器官移植传播的病例。并导致患者死亡,手术前后服用大剂量药物导

7、致体内免疫系统,减弱，病毒才得以生长。,四、宿主机体对病毒感染的结局,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,绝大多数病毒复制过程可分为下列,六步：吸附、侵入、脱壳、生物合,成、组装和释放。,病毒的感染对于宿主来说无疑是一,个导致病理损伤的过程。使细胞病,变，或者组织坏死，甚至宿主生命,结束。这种情况下，病毒的快速增,殖会使更多的宿主感染，并最终导,致病毒自身的灭亡。这是进化的逻,辑必然。,但是，实际并非如此，而是二者在,选择压力下共同进化。,病,毒,性,脑,膜,炎,增,殖,期,HIV,五、病毒感染在宿主群体中传播结果,?,病毒感染在群体中的表现主要为引起大范围的传播，以至,于众多个体

8、同时或不断发病。重者形成灾难性的社会后果。,?,同时：,病毒感染从一个个体延续到另一个个体，理论上必,须克服不同个体的病理反应对其的影响和制约。换句话说，,其存在和增殖是在宿主群体对其不断的选择压力下进行的。,病毒自身必须不断的适应这种环境以保证其的生存。,?,进一步的问题是：,如果病毒在这种不断的压力选择下生存，,受到个体累加的环境压力，那么这种选择压力最终会使病,毒感染走向一个什么样的结果？,?,在其感染周期之后毒力变强还是变弱呢？,?,因此：我们必须将病毒看做一个物种的群体来探讨其在进,化方面的问题！,六、病毒进化和物种入侵,?,是否能将病毒的感染看做是一般的物种入侵呢？,?,?,?,?

9、,?,首先：,任何具有感染能力的微生物（包括病毒）,在其生存和增殖能力上的成功进化均取决于其,表型选择。而表型选择起源于其的遗传可变性,基因突变和基因重组。,流感病毒,对于病毒：,其基因突变是非常常见的。主要因为其在于宿主的相互作,用下极易诱导基因的突变。,?,例如：流感病毒（,RNA,病毒），其两个主要抗原成分（血凝素,H,，神,经氨酸酶,N,）变化周期之短，变化速度之快，令人防不胜防。多次引,起世界性大流行。,1918,1919,年,，死亡,2000,万,4000,万。,H0N1,：,1930,1946,；,H1N11946,1957,；,H2N21957,1968,；,H3N2,H1N1

10、1977,至今,六、病毒进化和物种入侵,?,?,?,?,?,?,?,?,HIV,病毒：一种感染人类免疫系统细胞的,慢病毒，属反转录病毒。几十年间基因突,变导致抗原性漂移极为明显。,仅艾滋病毒,I,型至少包括了,9,个亚型和众多,的重组型,。疫苗研制屡屡受阻。,HIV,的起源：,HIV,是一种老病毒，在数百年以前就已存在,。,HIV,起源新解释：可能由两种病毒重组而成,证据显示：在欧洲的某些变异可以增进人对,HIV,的抵抗力。,那么历史上有什么疾病足以产生这样的压力？流感、麻疹、,猩红热、伤寒、霍乱,许多传染病袭击过欧洲，但致死,率和流行程度足够高的，目前只有两个候选者：黑死病和,天花。,六、病

11、毒进化和物种入侵,?,我们再来看看物种的入侵,?,1859,年英国人从欧洲带去,24,只家兔，关在墨尔本动物园里供人观赏。,一次偶然发生的火灾烧毁了栅栏，这些家兔趁机逃脱，成了自由而不,受管束的野兔。由于没有天敌的制约，仅仅几十年时间，澳大利亚南,部三分之二的土地，被兔子大军占领，它们与羊争食并毁坏庄稼，给,南澳地区的牧羊业造成巨大损失。,这是一场真正的“反侵略”战争，人们把一切可以想到的办法都用上,了：火攻、毒杀、网捕、犬猎、枪击,甚至动用了全副武装的正规,部队，对兔子进行大围剿，但却收效不大。到了,19,世纪,90,年代，人,们耗用了大量铁丝网，建起一条长达,1600,千米的栅栏，试图拦住

12、向,西澳牧场进军的兔群，但是，这个栅栏很快就被突破了。,1950,年，生活在澳大利亚草原上的兔子，总量已达,40,多亿只，它们,每年吃掉的牧草相当于,1,亿只羊的饲料。,?,最终，人们利用多发性粘液瘤病毒来对付野兔。,成功使其数量下降。,澳大利亚的野兔,六、病毒进化和物种入侵,?,再看物种入侵的另两个例子：,?,海蟾蜍：,为了控制甘蔗园中的虫害，澳大利亚人引进了大批海蟾蜍，,指望它们把甘蔗虫吃光。然而，事与愿违。海蟾蜍并没有起到灭虫的,作用，反而带来了另一场灾难。首先，虽然甘蔗地的食物无法满足海,蟾蜍的营养需要，但是它们胃口很好，可以吃掉身边所有的可能食物，,这对当地食物链造成严重影响。其次，

13、它们身上的毒液可以杀死许多,捕食者，让它们在澳大利亚成为没有天敌的强者。,?,蛇头鱼,：它们能够凭借特殊的呼吸系统，在无水的情况下蠕动身体越,过陆地，去寻找新的池塘,。一旦它们在一个池塘或是湖泊中大批滋生,的话，它们会吃掉所有能够发现的目标。当旱季池塘干涸后，它们能,够凭借特殊的呼吸系统，在无水的情况下蠕动身体越过陆地，去寻找,新的池塘，最长可坚持四天。地方政府曾经在整个湖泊中投毒，就是,为了彻底杀死潜伏于烂泥中的蛇头鱼。,海蟾蜍和蛇头鱼,六、病毒进化和物种入侵,?,那么，我们是否可以将病毒的感染看做是物种入侵呢？,?,首先：,二者均能引起大范围的灾难和破坏生态稳定。,?,但是，,病毒与宿主的

14、进化表现出“和平共处”的趋势。以,澳洲兔群为例，引入瘤病毒后，几乎使兔群消失殆尽。但,很快，此病毒毒力迅速下降，濒临灭绝的兔群很快又重新,繁殖。,80,年代，此病毒又逐渐恢复其极强的致病性。也就,是说，病毒同时走向相反方向，为,50%,对,50%,的选择进化。,?,其次：,物种入侵时，基本是在无进化选择压力下发生的。,即没有天敌，食物的因素影响。,?,但是,，,病毒对宿主的感染和传播是在不断累加的选择压力,下进行的。二者的进化和途径是不同的。,?,因此，答案是否定的。二者具有不同的进化方式。,病毒感染机制的进化意义之一,进化概率对等的感染模式,一、进化概率对等的感染模式,?,首先：,病毒感染的

15、概念不是一个停留在病毒个体和宿主细,胞个体之间相互作用的描述，事实上包含了病毒与宿主在,各个层次、各个环节上的相互作用，以及相互作用对双方,在群体意义上和共同进化过程中所产生的直接或间接的影,响。甚至包括了可以预测的下一次这样的相互作用的影响。,?,其次：,对病毒进化的认识就是对病毒与细胞相互作用的认,识，也就是从病毒在个体宿主细胞感染过程到宿主机体乃,至群体的感染过程的认识。深入了解形成一种特定病毒感,染机理的系统背景，就应该认识病毒与宿主机体在相互作,用的进化过程中所建立起来的一系列相互关系。,?,即：,病毒对宿主的感染在不断累加的个体选择压力下，遵,从自然选择的原理，最终与宿主达成,共同

16、进化,的趋势。,一、进化概率对等的感染模式,?,意义：,病毒在宿主环境中与各种因素的相互作用下，形成的选择压力,促成了其基因结构乃至蛋白结构的变化。导致受体识别能力和感染范,围的变化。这就是病毒本身在不断的压力下寻找更佳宿主和生存方式,的原动力。,?,反之，,病毒不能适应此压力，对病毒来说就是致死性的。如：历史上,记载的曾经肆虐尼罗河岸但后来却自行消失的“昏睡性脑病”。,?,条件：,对等进化条件下，必然存在选择压力下的相同和相反的变异个,体。,?,因此：寻找变异的有利条件和个体，以人工手段扩大其基因在种群中,的频率，以达到抵御感染进化趋势的目的。,?,例如：袁隆平寻找不育株,“,天然雄性不育株

17、”,人工各种诱导因素导致变异，从中寻找有益的变异基因等,一、进化概率对等的感染模式,?,另外：,在自然选择、进化压力对病毒和宿主细胞相互作用的影响下，,病毒抗原部位、受体识别和结合能力也将发生变化。,?,2001,年中美洲出现的一些导致了麻痹性脊髓灰质炎小规模流行的脊,髓灰质炎重组病毒株。,?,2002,年出现的,SARS,病毒就表现了作为冠状病毒新准种在与受体结合,的,S,蛋白结构的特异性。虽然,S,蛋白所能识别的受体尚不清楚，但序,列同源性在,50%,以上的变异表明，能识别和结合的受体已经不可能是,冠状病毒人株,229E,和,O443,了。,?,因此，,从病毒在进化压力下产生的变异，也可以

18、挑选出合适的变异基,因型，以人工条件使其在病毒种群中占有相当比例，扩大基因频率，,调整病毒种群的种类结构。以期达到减小感染范围和程度的目的。,病毒感染机制的进化意义之二,病毒感染机制的进化意义之二,参与复杂器官的进化,二、复杂器官的进化,?,具有复杂结构和重要生存功能的器官（例如眼睛）如何进化而来呢？,?,正常人的眼球是一个直径约,24,毫米的球体，它由眼球壁和包在眼球内,的一些组织结构组成,?,眼球壁有三层，外面一层厚厚的白色膜叫巩膜，俗称眼白，起保护眼,内组织的作用；外层的最前部有角膜，它让光线进入眼球内。中间一,层棕黑色的膜叫葡萄膜，或色素膜，主要起遮光作用，还起到供给营,养的作用。在它

19、的最前部是黑眼珠，叫虹膜。黑眼珠的当中有一个小,圆孔叫瞳孔，可随光线的强弱变大或缩小，控制光线进入眼球内。在,虹膜后面有一结构称睫状体，一般情况下看不见，它起调节焦距和生,成房水的作用。最里层是接受光线的视网膜。,?,眼球内还有：房水、晶状体和玻璃体。,?,苍蝇的复眼包含,4000,个可独立成像的单眼，能看清几乎,360,度范围内,的物体。小眼的构造很精巧,它有一个如凸透镜一样的集光装置,叫角,膜镜,就是小眼表面的六角形凸镜,下面连着圆锥形的晶体,在这些集光,器下面连接着视觉神经。神经感受集光器传入的光点而感觉到光的刺,激,而后造成“点的影像”。,人眼和昆虫复眼,二、复杂器官的进化,?,内共生

20、学说,(endosymbiont hypothesis),?,关于线粒体起源的一种学说。认为线粒体来源于细菌，即细菌被,真核生物吞噬后,在长期的共生过程中,通过演变,形成了线粒体。该学,说认为,:,线粒体祖先原线粒体,(,一种可进行三羧酸循环和电子传递的革,兰氏阴性菌,),被原始真核生物吞噬后与宿主间形成共生关系。在共生,关系中,对共生体和宿主都有好处：原线粒体可从宿主处获得更多的,营养,而宿主可借用原线粒体具有的氧化分解功能获得更多的能量。,?,即：线粒体体来源于被原始的前真核生物吞噬的好氧性细菌。这种细,菌和前真核生物共生，在长期的共生过程中演化成了线粒体。,?,叶绿体：可能起源于古代蓝藻

21、。某些古代真核生物靠吞噬其他生物维,生，它们吞下的某些蓝藻没有被消化，反而依靠吞噬者的生活废物制,造营养物质。在长期共生过程中，古代蓝藻形成叶绿体，植物也由此,产生。,二、复杂器官的进化,?,证据：共生是生物界的普遍现象，例如根瘤菌与豆科植物,的共生关系，蓝藻或绿藻与真菌共生形成地衣等。有一种,草履虫（,Paramoeciumbursaria,），其体内有小的藻类,与之共生，并能进行光合作用；,?,叶绿体和线粒体都有其独特的,DNA,，可以自行复制，不,完全受核,DNA,的控制。线粒体和叶绿体的,DNA,同细胞核,的,DNA,有很大差别，但同细菌和蓝藻的,DNA,却很相似。,蓝藻的核糖体,RN

22、A,（,rRNA,）不仅可以与蓝藻本身的,DNA,杂交，而且还可与眼虫叶绿体的,DNA,杂交，这些都说明,它们之间的同源性。,叶绿体、线粒体和蓝藻,叶绿体,线粒体,二、复杂器官的进化,?,细胞融合：,目前,诱导细胞融合的方法有三种：病毒,(Okada,1958),、聚乙二醇,(polyethylene glycol,PEG)(Pontecorvo,1975),和电激,(Zimermann,1980s),。,?,病毒表面含有的糖蛋白和一些酶能够与细胞膜上的糖蛋白,发生作用，是细胞相互凝集，细胞膜上的蛋白质分子和脂,质分子重新排布，细胞膜打开，细胞发生融合。这一过程,既能反映出糖蛋白在细胞识别中的

23、重要作用，又能反映出,细胞膜结构的流动性特点。,灭活：用物理或化学手段使,病毒或细菌失去感染能力，但是并不破坏这些病原体的抗,原结构。,?,由此，我们可以看出，病毒的感染机制在细胞融合以及吞,噬等方面的独特性质。,二、复杂器官的进化,?,由此，我们可以初步的推测：,病毒对于不同细胞共生及融,合具有促进作用。或者某些原始细胞自身就具备病毒的这,种感染能力和机制。或者某些病毒就是具有特殊功能的大,分子物质。在进化过程里起着促进和整合的角色。,?,例如，,眼睛的进化我们可以推测其为具有各自特殊功能的,结构在某种条件下逐步的整合在一起，从而形成了具有更,加强大功能的结构，并且在进化的残酷竞争下保留了下

24、来。,?,因此：,病毒在这些进化进程里的地位应该是举足轻重的。,二、复杂器官的进化,?,意义：,病毒在宿主环境中与各种因素的相互作用下，形成的选择压力,促成了其基因结构乃至蛋白结构的变化。导致受体识别能力和感染范,围的变化。这就是病毒本身在不断的压力下寻找更佳宿主和生存方式,的原动力。,?,反之，,病毒不能适应此压力，对病毒来说就是致死性的。如：历史上,记载的曾经肆虐尼罗河岸但后来却自行消失的“昏睡性脑病”。,?,条件：,对等进化条件下，必然存在选择压力下的相同和相反的变异个,体。,?,因此：寻找变异的有利条件，以人工手段扩大其基因在种群中的频率，,以达到抵御感染进化趋势的目的。,?,例如：袁

25、隆平寻找不育株,“,天然雄性不育株”,人工各种诱导因素导致变异，从中寻找有益的变异基因等,病毒感染机制的进化意义之三,病毒感染机制的进化意义之二,参与物种大爆发,一、物种大爆发和物种灭亡,?,寒武纪物类大爆发正在始于,5.42,亿年前，终了于,5.1,亿年,前的寒武纪，正在几百万年内，已经空荡荡的海洋突然间,充满了很多新的生命情势，地球生命进化进入一个繁荣富,强的时期，,?,“,奥陶纪物类大爆发”（又称“第二次物类大爆发”）,，,这一事件对于地球生物进化的严重意思丝绝不逊于“寒武,纪物种大爆发”。,5.1,亿年前，也就是奥陶纪之初，地球,生命如星火燎原般加快进化。最先是一些海藻类开始大量,繁衍

26、，为滤食性生物提供了大量的食品，叠层石生物再次,被排挤出生命进化的舞台，海绵则成为珊瑚礁的主要建造,者，珊瑚也加入其列。,一、物种大爆发和物种灭亡,?,科学界遍布以为，地球生命演化史经历过五次大规模的生,物毁灭,。,?,第一次生物大毁灭产生正在距今,4.4,亿年前的奥陶纪末期，,导致大约,80,的物类毁灭。,?,第二次生物大毁灭产生正在距今约,3.65,亿年前泥盆纪的后,期，海洋生物蒙受了灭顶之灾。,?,第三次也是最严重的一次生物大毁灭产生正在距今约,2.5,亿年的二叠纪末期，导致逾越,95,的地球生物毁灭。,?,第四次生物毁灭产生正在距今,2,亿年前的三叠纪早期，爬,行类植物遭受重创。,?,

27、第五次，产生正在距今,6300,万年前的白垩纪,-,第三纪，认,是小行星碰击所致，恐龙从地球上消失，哺乳植物出现。,一、物种大爆发和物种灭亡,?,不可简单的复杂化：,“埃迪亚卡拉大爆发”、“三叠纪大,爆发”、“早第三纪大爆发”,数学的分析表明，像蛋白,质这样复杂的东西随机产生是不可思议的，更不用说活细,胞乃至人类。,?,因此，,机遇在进化中起着一定的作用,(,例如通过随机突变,而使物种获得新的特性,),，但进化过程并不是靠运气来产,生有机物、蛋白质或其他生命实体的。恰恰相反，自由选,择通过保留有益的特征并淘汰无益的特征而实现非随机的,变化。只要选择的力度保持稳定，自然选择就可以推动进,化朝着一

28、个方向前进，在出人意料的短期内产生出复杂的,结构。,?,那么：,病毒在基因的进化进程里的地位应该举足轻重。,一、物种大爆发和物种灭亡,?,不可简单的复杂化,我们用这样的类比打个比方，将,TOBEORNOTTOBE,这,13,个字母组成的序列拿来考,虑。假定有,100,万只猴子在键盘上胡敲乱按，每只猴子每,秒钟打出一个像上述序列那样长的字母序，那么它们需要,敲击,7.88,万年才可能从,2613,种长度一样的序列中敲出上,面那个字母序列。,?,但是，,机遇,80,年代，美国格伦代尔学院的,Richard,Hardison,编写了一个能随机生成短语的计算机程序，此,程序的特点是，如果单个字母恰好位于在短语的既定位置,上，那么该字母就在这一位置上保持下去,(,实际上也就是,选择更接近于那短语,),。该程序平均只需重复,336,次，就能,再次产生那句短语，所花时间不到,90,秒。,?,因此：,病毒的感染机制对于基因的定位作用就凸显出来。,