环境毒理学教材课件.ppt

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1、环境毒理学,Environmental Toxicology,主要参考杂志和书目,参考杂志：1、卫生毒理学杂志2、卫生研究3、中国公共卫生4、中国地方病学杂志5、中国地方病防治杂志6、环境科学7、环境科学学报8、中华预防医学杂志,参考书目：1、环境毒理学，李建政，化学工业出版社2、环境毒理学，孔志明，南京大学出版社3、环境毒理学，孟紫强，高等教育出版社4、生态毒理学原理与方法，孟紫强，科学出版 社5、环境污染与人体健康，石碧清，中国环境科 学出版社,环境毒理学的基本概念、机理，并重点介绍了土壤环境毒理学、水环境毒理学、大气污染毒理学等环境毒理学的分支学科，以及毒理学研究常见的一些实验方法。,环

2、境毒理学教学内容,本课程内容与重点,以介质为分类依据 大气环境毒理学 水环境毒理学 土壤环境毒理学,环境毒理学有机架构,以环境污染物为分类依据 重金属毒理学 溶剂（石油）毒理学 农药毒理学 环境激素毒理学 环境电离（电磁）辐射 毒理学,环境毒理学学科结构 环境毒理学理论 环境毒理学实验 环境毒理学应用,环境毒理学理论 毒性与影响因素 一般毒性与评价 特殊毒性与评价 安全与健康评价,环境毒理学,学习安排计划,第一章 绪论与新兴的环境毒理科学,第一节 环境毒理学概述 第二节 环境毒理学研究对象、任务与内容第三节 环境毒理学的研究方法第四节 环境毒理学发展与应用 第五节 环境毒理学展望,第一节 环境

3、毒理学概述,一、毒理学（Toxicology）毒理学：是研究物理、化学和生物因素，特别是化学因素对生物机体的损害作用及其机理的科学。环境毒理学：属于环境科学的范畴，也是生命科学和毒理学的分支学科。环境毒理学：运用毒理学研究方法研究环境污染物，特别是化学污染物对生物有机体，尤其是对人体的损害作用及其机理的科学。,生态毒理学 毒理学的分支学科，着重研究自然的和人造的污染物对动物（包括人）、植物、微生物的整个生态系统的毒效应；生态毒理学是研究各种有毒有害因素，特别是环境污染物对人类之外其他生物种类包括动物、植物和微生物等的损害作用规律及防治措施的科学。,环境毒理学与生态毒理学的区别,环境生态毒理学,

4、生态毒理学,环境毒理学,核心为非人类生物，扩展到人类,核心为环境污染物对人的影响，扩展到动植物,环境生态毒理学 应用毒理学的观点和方法，研究环境污染物对非人类生物乃至生态系统及其组成种群影响规律的一门科学。环境生态毒理学主要研究对象不仅包括生物个体的变化，而且包括生物群体的改变；不仅研究环境化学污染物（简称环境化学物）对某一种群的损害，而且研究环境化学物对生态系统的影响。,毒物：可进入生物机体，具有累积效应，干扰机体生理平衡，导致其组织、器官或生理过程受到不良影响的外源性物质。（Toxin：毒素，生物产生（venom:毒液）；Poison：毒药，人工合成药物，有目的性；Toxicant：有毒物

5、质，广义，不一定有目的性；pollutant,chemicals,contaminant,toxic substance）外源性化学物（Xenobiotics）：是一类“外来生物活性物质”，又称外来化学物，以区别于代谢过程中形成的产物和中间产物内源化学物。,临床毒理学,营养毒理学,环境毒理学,职业毒理学,医药学诊断化学病理学,营养学食品学分析化学,环境科学生态学环境化学,生理学病理学生物化学免疫学遗传学其它,职业医学,毒理学,毒理学、环境毒理学与其它基础科学的联系,毒理学是典型的综合科学：,化学原料提取合成使用排放,生物吸收分布伤害毒性,调控污染源,风险管理归趋,风险评价效应,自然的生物与非生

6、物转化,人畜排泄物,暴露,环境毒理学的基本组成,第二节 环境毒理学研究对象、任务 与内容,由于环境污染物对人类之外的其他生物种类（包括动物、植物和微生物等）的损害日趋严重，地球上每天有100300个物种遭灭绝，近50000km2森林被破坏。环境毒理学研究已扩展到环境污染物对各种生物机体及其种群的损害作用规律及防治措施的范围。研究外源化学物对生物体损害作用及其机制的科学。,环境污染物的种类繁多，主要包括三个方面的污染物：物理性污染 生物性污染 化学性污染,一、环境毒理学的研究对象,游离辐射 电磁辐射 噪声污染 振动污染 温度（废热）,物理性污染：,游离辐射 种类背景辐射来源：宇宙射线、土壤岩石、

7、人体内的 放射性同位素医用辐射来源：诊断用X光机，核子医学、肿瘤 照射职业上的暴露：非破坏性仪器检测、行李监测、核电厂操作、核武试爆、研究用 仪器 游离辐射产生的问题急性暴露可引起皮肤、肠胃、造血系统异常，甚至死亡长期低剂量辐射会破坏染色体或引起基因突变。,非游离辐射 紫外线来源：阳光、焊接、杀菌可引起皮肤红肿、灼伤及皮肤癌焊接工可患角结膜炎及白内障 红外线来源：具温度的物体可引起皮肤及眼角膜等的热伤害 微波可引起白内障及生殖系统危害 低频率电磁波,温度 温度过低会造成体温降低、冻疮甚至死亡 温度过高热痉挛热衰竭热中风目前存在的城市热岛效应,城市热岛效应示意图,噪音突发性噪音持续性噪音振动局部

8、性振动全身性振动异常气压气压的变动可引起健康危害,生物性污染：,细菌 病毒 生物毒素,各种生物毒素,毒蝇伞,墨汁鬼伞,豹斑毒伞,白毒伞（极毒）,化学性污染（外源性化学物）：,农药 食品中的有毒成分 药物 化妆品及洗涤剂 金属 刺激性和窒息性气体 天然毒素 其他毒物,农药有机磷酸酯类农药：磷酸酯类（敌敌畏、敌百虫）、硫代和二硫代磷酸酯（乐果、对硫磷）、磷酰胺和硫代磷酰胺（甲胺磷、焦磷酸酯）。甲脒类农药：杀螨剂、杀虫剂、杀真菌剂、除草剂、杀线虫剂等。拟除虫菊酯类农药氨基甲酸酯类农药：西维因、呋喃丹、异丙威、禾大壮。其它农药：鞣化过程抑制剂、GABA受体抑制剂、细胞分裂抑制剂。,各种食品添加剂防腐剂

9、：硼酸、甲酸、水杨酸、二碳酸酯、丙酸酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、对羟基苯甲酸酯。杀菌剂抗氧化剂食用色素发色剂和漂白剂：亚硝酸钠、硝酸钠。香精香料调味剂：谷氨酸钠、糖精,药物 药物与毒物的差别主要在于剂量的差异。,化妆品与洗涤剂 化妆品：造成经皮吸收的一般性危害；对皮肤产生原发刺激；产生过敏性接触性皮炎；导致光敏性皮肤损害；一些有害物质具有诱变性和致癌性。合成洗涤剂,重金属 列在EPA优先污染物表中的金属有12种：砷、铍、镉、铬、铜、铅、汞、镍、硒、银、铊及锌。,有机溶剂有机实验常用,食品中的有毒成份毒物的概念是相对的，任何化学物超过一定的剂量即成为毒物。,军事毒物化学武器（chemical

10、weapon）是化学战剂、化学弹药及其施放器材的合称。化学战剂（chemical warfare agents，CWA）或简称毒剂：军事对抗中用以杀伤对方有生力量、牵制和扰乱对方军事行动的有毒物质的统称。化学弹药（chemical munitions）：装填有CWA的弹药，合称为化学弹药。,化学武器大规模使用始于第一次世界大战。使用的毒剂有氯气、光气、双光气、二苯氯胂、氢氰酸、芥子气等多达40余种，毒剂用量达12万吨，伤亡人数约130万，占战争伤亡总人数的4.6。,第二次世界大战全面爆发前，意大利侵略阿比西尼亚时首次使用芥子气和光气。,哈伯法固氮法的发明者德国科学家哈伯，在研发毒气炮弹的时候，

11、得出著名哈伯定理，即暴露于低浓度毒气氛围所导致的毒性同高浓度毒气短时间暴露的毒性之间存在的某种联系（半经验公式）。,2005年5月1日，越南胡志明市，4岁的Nguyen Xuan Minh。美国在越战中将包括橙剂(Agent Orange)在内的脱叶剂广泛用于军事目的，导致越南出现很多残疾儿童。,二、环境毒理学的研究任务,主要任务：研究环境污染物对人体的损害作用及 其机理，探索环境污染物对人类健康 损害的早期检测指标和生物标记，从 而为制定环境卫生标准和防治环境污 染对人体健康的危害提供理论依据和 措施。2.最终任务：保护地球生物圈内包括人类在内的各 种生物的生存和持续健康的发展。,三、环境毒

12、理学的研究内容,环境毒理学的概念、理论和方法；环境化合物在生物体内的吸收、分布、转化和排除规律，及对生物体的一般毒性作用与机理；环境化学物及其转化产物对生物体的致突变、致癌变、致畸变等特殊毒性作用与机理；,环境污染物的毒性评定方法，包括急性、亚急性和慢性毒性试验，代谢试验，蓄积试验，繁殖试验、迟发神经毒试验，以及各项致突变试验、致癌试验及致畸变试验等；各种环境污染物对生物体损害作用的早发现、早防治的理论、方法和措施。,四、环境毒理学的研究目标,研究环境污染物对人体健康的可能危害及其剂量反应关系，进行毒性和安全性评价。毒性试验采用在现实中不可能有的高浓度、大剂量、强制性给予剂量，不存在绝对安全的

13、物质。任何物质、不加限制就可能是毒物。发现毒性并不是研究目的，而弄清不能出现毒性的条件，例如推算最大无作用量，才具有真正的价值。从这一点上讲，环境毒理学的研究和安全学的研究有着密切联系。仅就毒理学本身而言，不能进行利益危险的评价，但提供关于生物体健康危险度的资料是毒理学的任务。,阐明环境污染物毒作用机理及影响其毒作用的各种因素，探索环境污染物对生物体健康损害的早期检测指标。早预防、早发现、早治疗。,为制定环境标准、环境卫生标准，为预防、治疗环境污染物中毒提供科学依据。,第三节 环境毒理学的研究方法,1.整体试验：在整体动物中进行的体内实验；2.体外试验：在植物、微生物、动物（非哺乳动物和哺乳动

14、物）进行器官、组织、细胞、亚细胞、分子水平的试验。3.调查研究：以已有试验结果、已有知识为基础，采用医学流行病学的调查方法,（1）整体试验 也称体内动物实验。一般采用的实验动物有大鼠、小鼠、家兔、豚鼠、仓鼠、狗、猴等哺乳类动 物，根据研究目的也可采用鸟类、昆虫、鱼类及 其他水生生物等。整体动物实验不仅可以反映环境污染物的综合生 物学效应，而且可以反映在动物整体状态下环境 污染物的各种生物学效应。按照染毒时间的长短可分为急性、亚急性（亚慢 性）和慢性毒性实验；按照实验目的的不同可分 为繁殖试验、蓄积试验、代谢试验及“三致”试验（致癌变、致畸变和致突变试验）。,动物模型选择的依据：（1）动物模型对

15、于一定环境因子的反应尽可能与目 标生物的反应相近。（2）具有经济可行性。,实验动物（laboratory animal）：指经人工培育，对其携带微生物实行控制，遗传背景明确，来源清楚，可用于科学研究的动物。,狗,小鼠,大鼠,兔,豚鼠,仓鼠,印度芥菜-Se,遏蓝菜-Cd,As,长萼堇菜-Zn,实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同，有时甚至存在着质的差别；高剂量向低剂量外推的不确定性；小数量实验动物到大量人群外推的不确定性；4 成年健康动物向年老体弱及患病个体外推的不确定性。,实验动物毒理学实验外推到人群接触安全性时存在的不确定性,1 化学物在实验动物产生的作用，可以外推于人。基本假设 人是最

16、敏感的动物物种；人和实验 动物的生物学过程与体重（或体表面积）相关。实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人潜在 危害的必需的和可靠的方法。成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物和人可能 的暴露途径基本一致。,环境毒理学试验基本原则,（2）体外试验可采用器官灌流技术，将受试化学物经过血管流经特定的脏器，观察环境污染物在脏器内的代谢转化和毒性作用也可以将某个脏器从体内取出再制成原代游离细胞，进行环境污染物对细胞毒性作用的研究。还可以利用在体外经过多次传代的细胞株，例如，HeLa细胞、CHO细胞、V79细胞等对外来化学物进行一般毒性和特殊毒性研究。采用离心技术，可将细胞器或其组分，例如，内质网、线粒体

17、等分离纯化，研究环境污染物对这些亚细胞组分的毒性作用。,典型细胞株HeLa细胞:子宫颈癌细胞，用作癌症研究，不限次分裂，用来研究细胞信号转导，由正常子宫颈细胞 被一种人类乳突状瘤病毒转型成癌细胞；CHO细胞:中国仓鼠卵巢细胞，生物工程广泛使用的细胞，用于疾病治疗预防；V79:中国仓鼠肺细胞；,动物试验,体内试验,体外试验,一般毒性试验,特殊毒性试验,微生物试验,哺乳动物试验,急性毒性亚急性毒性亚慢性毒性慢性毒性,致突变致癌致畸,致突变,器官水平组织水平细胞水平亚细胞水平分子水平,毒性评价,为了评价一种化学物质对生物的潜在危害，需要建立化学暴露与生物个体及群体损害的可重复验证的定量关系。,剂量-

18、反应,毒性生物测试,将有代表性的生物群体在一定时间内暴露于一系列的化学物质浓度中，然后记录反应情况或终点。急性毒性生物测试亚急性（慢性）毒性生物测试,人体观察(Human Toxicology)临床毒理学 通过中毒事故的处理和治疗人体志愿者试验：低浓度、短时间、轻度、可逆,（3）流行病学调查与生物调查采用医学流行病学的调查方法，根据动物试验的结果及对环境污染物毒理作用的预测或假设，选用适当的观察指标，对接触该环境污染物的人群进行调查，分析环境污染与人群健康损害的关系。环境污染物对动物、植物及微生物群体的损害，也可通过生物调查的方法进行研究。,实验技术或手段：不同学科：化学的 生物的 生物化学的

19、 分子生物学的不同水平：器官水平 细胞水平 亚细胞水平 分子水平,致癌作用（DNA损伤、致突变作用）遗传毒性测试、染色体研究、受体,毒理学研究方法的优缺点,第四节 环境毒理学发展与应用,发展历程及其趋势1、经典毒理学 生态毒理学 环境毒理学2、发展趋势,经典毒理学，主要考虑有毒物质对个体水平的毒效应，而且多集中在人类。生态毒理学，“毒理学的分支学科，着重研究自然的和人造的污染物对动物（包括人）、植物、微生物的整个生态系统的毒效应。”1）研究毒物是如何流入环境的，以及它们的迁移转化方式。2）研究生物体可能暴露在什么样的和多大剂量的毒物下。环境毒理学，集经典毒理学和生态毒理学，随着社会和政治关注、

20、分析检测技术的进步而发展,萌芽 5000前(3000-2000 B.C)有文字记载约3500年历史1500 B.C古埃及医书中已记载Pb(铅)、Cu(铜)、As(砷)等有毒物质 我国明朝初的本草纲目等也记载了 有关毒物。如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等,一、古代与中世纪毒理学,主要反映在两个方面1.在实践中逐渐积累了用天然毒物治 疗疾病和 解救中毒的经验；2.被识别和发现的各种自然毒物也被 用于狩猎、战争冲突和谋杀。,毒芹,木著,中国古代著名毒药(图),断肠草,鹤顶红,信石,见血封喉,乌头,产业革命前由于社会上中毒、误服法医毒理学化学药物的合成药物毒理学毒理学试验研究始于16世纪，由Paracel

21、sus 奠定基础 产业革命后(19世纪)职业中毒工业毒理学,二、启蒙时代毒理学,瑞典科学家Paracelsus对毒理学理论的主要贡献 提出了毒物是化学物的概念；检测生物体对化学物的反应需进行实验观察和研究；应注意区别治疗作用和毒性作用；治疗作用和毒性作用同是化学物的特性，两者有时难以区分。,All substances are poisons,there is none which is not a poison.The right dose differentiates a poison and remedy.No substance is a poison by itself.It is

22、the dose that makes a substance a poison.Paracelsus(1499-1541),the Renaissance“Father of Toxicology”.,瑞士医学家Paracelsus提出“药物与毒物的区别在于剂量”，首先提出了剂量-反应关系。,毒物分析方法的早期发展 Marsh，1836，提出了测砷方法 Reinsh，1841，提出分离和测定汞和砷的方法 Mi Scherlich，1855，检出和鉴定磷毒作用机理的早期研究 F.Magendie,1809，研究箭毒、吐根碱、番木碱的作用机理 C.Bernard，1850，发现一氧化碳与血红蛋白

23、结合，发现了箭毒 的作用部位解毒剂的发明及新毒剂的应用 R.A.Petera,1945，发现BAL是砷的特效解毒剂 陈克恢，1934，提出亚硝酸盐及硫代硫酸钠联用作为氰化物的 解毒剂P.Miiler，1944，发明DDT等有机氯杀虫剂 G.Schader，1952，合成有机磷化合物,三、近代毒理学简介,18世纪下半叶，西班牙人Orfila对当时认为有毒的物质用狗做实验加以验证，成为实验毒理学的先例。之后的100多年，应用各种基础学科，提出了各种假说并进行测试，初步形成了毒理学的理论，现代毒理学开始发展。1969年，法国学者Rene Truhaut 首次提出生态毒理学这一概念。毒理学研究从个体层

24、次提升到群落层次。,发展至今约100年，其具有以下特点 研究范围不断扩大，合同研究机构应运而生 研究内容不断深入，并取得了一些突破性进展 在宏观管理和立法方面的作用日益重要，危险度 评定开始成为现代毒理学研究的主要目的和产物 趋于早期参与新产品开发，与经济发展的关系更 加密切 学术队伍不断壮大，国际间学术交流不断发展,三、现代代毒理学简介,环境毒理学的发展趋势,（1）目的延伸 由单纯研究环境因素的有害作用机理到利 用其毒性防治疾病和除草灭害。已往毒理学研究的目的主要对有害因素包 括机理作出评价。而今，则利用毒理学知 识，对化学品、生物因子通过修饰，可以 作为抗肿瘤等疾病的治疗作用，而副作用 相

25、对减轻；再者，有些除草剂、灭害剂则 正是利用某些物品具有选择性毒性的特点，研制成功的。,（2）内容广泛 由单纯研究环境因素的有害作用机理和安 全性评价扩展到研究防护措施。已往的研究侧重于描述毒理研究，通过实 验室研究结果对某一化学品作出安全性评 价，现在则更偏重于对救治方法、防护措 施及装备研究。,（3）对象扩大 由单纯研究化学因素对生物体的影响扩展 到物理因素和生物因素的作用。已往毒理学主要研究外源化学物对机体的 影响机理，现在逐渐扩大到研究物理因素，如辐射、微波以及冷、热等有害因素和 生物毒素如动物毒素、细菌毒素、有害基 因工程产品等的影响。,（4）层面深入 由单纯研究环境因素对整体、器官

26、等水平 的影响扩展到分子水平的作用。随着分子生物学引入毒理学，进一步揭示 了外源化学物的分子结构与生物大分子的 关系；并可应用分子探针研究化学物的毒 性，使我们有可能观察到低剂量下的毒性 反应。应用酶学、核酸、染色体分析与基 因合成技术等研究毒物作用机制。,（5）范围拓展 由单纯研究环境因素对神经系统等作用扩 展到对精神心理行为的的影响。神经科学 的发展，也促使了神经毒理与行为毒理的 结合。,（6）技术提高 由单纯研究经典毒理学方法延伸到遗传、免疫、生态多学科方法技术的引入。随着与生命科学有关学科的发展，如自由 基生物学、生物化学、生物物理学和分子 生物学、免疫学、发育生态学、遗传学等 学科的

27、新方法进一步引入到毒理学中，使 研究方法和手段大大提高。,总之，毒理学的发展与其它学科一样，总 是循着由宏观至微观，整体至局部，分析 至综合，理论至应用的规律，循环往复地 深入发展。,环境毒理学的应用,1.鉴定新旧化学物的毒性以及对环境和生态的影响许多国家明确规定，新化学物进入市场之前，必须有毒性鉴定的研究资料；在市场上应用多年的化学物，特别是那些可能引起环境危害的化学物质，包括高毒性、难降解、有生物富集性的化学物质，以及可能干扰生殖内分泌功能的化学物质，都在进行一些补充性或更深入的毒性研究。,2.污染物处理主要是研究污染物处理场对陆栖野生动物的影响（美国在这方面的研究较多，美国有专门的法律和

28、法规，要求必须对污染物处理场进行环境和生态影响的研究与评定）3.工业和民用设施的施工和排放许可4.自然资源的管理：主要是用来管理和保护与人类商业活动有关的各种重要的自然资源，如鱼类、树木、野生动物以及野生植物等。,第五节 环境毒理学展望,按靶器官分肝脏毒理学肾脏毒理学神经毒理学生殖毒理学免疫毒理学血液毒理学皮肤毒理学,一.从高度综合到高度分化,按机制研究分细胞毒理学遗传毒理学膜毒理学生化毒理学分子毒理学,第一个“R”是替代试验(Replacement)，即利用简单的生物 系统如培养的细菌，哺乳 动物和人的组织、细胞以及特 殊 的动物器官 或非生物构建体系等方法取代动物试验；第二个“R”是减少动

29、物的使用数量(Reduction)，在保证 实验质量的前提下，选择合适动物和方法，改进实验设计，减少动物用量；第三个“R”是精化和改良技术(Refinement)，尽量减轻实 验过程对动物造成不必要的痛苦和伤害；第四个“R”责任(Responsibility)，主要是增 强人们的伦理 观念，不仅对动物负责，更 要对人类负责，保证各类产 品进入市场后，在正常和可预见的使用条件下对消费者 无伤害。,二、毒理学方法的替代与更新（4R原则）,应用基因组学、蛋白质组学的原理和技术为 建立高通量毒性检测，有害因素鉴定方法提 供了技术支特；毒理基因组学；生物标志物：发展个体的危险度评价；转基因生物的应用。,

30、三、新技术新方法的应用,危险度评价程序的四个步骤；危害性认识；剂量-反应关系评价；接触评定即明确人群接触特定化学物总量，并阐 明接触特征；危险度特征分析。,四.危险度评价和危险度管理,人类基因组计划(HGP,1990)环境基因组计划(EGP,1998)毒理基因组学(Toxicogenomics,2000)系统毒理学(Systems toxicology,2002)表基因组学(Epigenomcs,2003),五、系统毒理学,通俗而言，系统毒理学是将毒理基因组学，传统毒理学和生物信息学融合在一起而形成的一个体系，系统毒理学不仅要收集细胞成分信息，而且要了解这些成分对毒物应答的对应信息，因此，必需

31、进行系统的结构生物学“应激测试”以获取生物体对该应激的适应、生存或死亡等方面的资料。,化学品安全管理的基本模式（管理毒理学）,管理毒理学,化学品管理的组织机构,国际：IPCS(International Program on Chemical Safety)OECD(The Organization for Economic Co-operation and Development)IFCS(Inter-governmental Forum on Chemical Safety)IOMC(The Inter-Organization Program for the Sound Manageme

32、nt of Chemicals)美国：FDA(Food and Drug Administration)食品，药品和 化妆品。食品药物管理局 EPA 农药和环境化学 OSHA 工业化学物。职业安全与健康管理局中国：卫生部 食品、化妆品、涉及饮用水卫生安全产品和消毒 药剂 药品监督管理局 药品 农业部 农药、兽药 国家环保总局 环境化学品 公安部 爆炸品,某些日常活动和自然事件的估计危险度,活动内容 危险度*吸烟（每天10支）1/400全部事故 1/2000开车（16000公里/年）1/5000全部交通事故 1/8000工业生产劳动 1/30000自然灾害 1/50000雷击 1/1000000*危险度以一年内个体发生死亡的概率表示,安全性评价,现有的较具代表性的安全性评价程序食品安全性毒理学评价程序农药毒性试验方法暂行规定化妆品安全性毒理学评价程序和方法中华人民共和国药品管理法化学危险品安全管理条例,毒理学安全性评价程序,毒理学试验前的准备工作不同阶段的毒理学试验项目第一阶段-急性毒性试验和局部毒性试验第二阶段-蓄积试验和致突变试验第三阶段-亚慢性毒性试验、生殖与发育 毒性试验和代谢试验第四阶段-慢性毒性试验和致癌试验人群接 触资料,