论文腺苷的药理活性及其研究进展课件.ppt

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1、本科生毕业论文（设计）,腺苷的药理活性及其研究进展,院(系）：医药学院 药学系 专 业：药物制剂 学 号：102006 姓 名：冯治朋 指导教师：徐小平,郑 重 声 明本人呈交的学位论文，是在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果，所有数据、图片资料真实可靠。尽我所知，除文中已经注明引用的内容外，本学位论文的研究成果不包含他人享有著作权的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集体，均已在文中以明确的方式标明。本学位论文的知识产权归属于培养单位。本人签名：日期：,摘要：腺苷（adenosine）指由腺嘌呤的N-9与D-核糖的C-1通过糖苷键连接而成的化合物，其磷酸酯为腺苷酸。腺苷

2、是一种遍布人体细胞的内源性核苷，可直接进入心肌经磷酸化生成腺苷酸，参与心肌能量代谢，同时还参与扩张冠脉血管，增加血流量。腺苷对心血管系统和肌体的许多其它系统及组织均有生理作用。腺苷是用于合成三磷酸腺苷（ATP）、腺嘌呤、腺苷酸、阿糖腺苷的重要中间体。腺苷（adenosine）的药理活性是可降低窦房结、房室结和心房肌的自律性，延长房室结的不应期，减慢传导。其作用机制是激活腺苷受体，激活钾通道，促进钾外流，使细胞膜超极化，并且还可抑制cAMP激活的钙离子内流，是比较常用的抗心率失常药。目前对腺苷的研究越来越全面，目前发现目前发现腺苷受体有 A1、A2a、A2b和 A3四种。关键词：腺苷；腺苷药理活

3、性；作用机制；腺苷受体,Adenosine pharmacological activities and its research progressAbstract:Adenosine by adenine N-1-9 and D-ribose C through beta can be connected with the glycosidic bond compound,its for adenosine phosphate.Adenosine is a kind of endogenous nucleoside throughout the human body cell,can dir

4、ectly into the myocardium via phosphorylation generating adenosine,participate in myocardial energy metabolism,also participate in the expansion of coronary artery blood vessels,increase blood flow.Adenosine on the cardiovascular system,and many other systems of the body and the organization have ph

5、ysiological function.Adenosine on the cardiovascular system,and many other systems of the body and the organization have a physiological role.Adenosine is used in the synthesis of adenosine triphosphate(ATP),adenine,adenosine,vidarabine important intermediates.Adenosine pharmacological activities ca

6、n be reduce the sinoatrial node and the atrioventricular node and the self-discipline of atrial muscles and extension of the atrioventricular node refractory period,slow conduction.Its mechanism of action is the activation of adenosine receptors,activate potassium channels,promote potassium outflows

7、,make the cell membrane hyperpolarization,and it also inhibits the inflow cAMP,the activation of calcium ions,is a common arrhythmia drug resistance.The current study of adenosine is more and more comprehensive,now find currently found A1 adenosine receptors,both A2a,A2b and A3.Keywords:adenosine,Ad

8、enosine pharmacological activities,Mechanism of action,Adenosine receptors,目 录摘要3前言4第一章 文献综述51.1 腺苷形态51.2 腺苷的化学式51.3 腺苷的形成51.4 腺苷的药理活性5第二章 腺苷的研究进展7参考文献7致谢14,前言早在1929年，Drury1和Szent-Gyorgy就已发现腺苷对心脏的作用,如舒血管降压、减慢心率、镇静和抗惊厥等，但直到1927年Burns tock才提出嘌呤能假说，1974年，Berme等首次报道缺血后脑组织的腺苷水平增高，从此有关腺苷的研究日益受到重视。大量实验数据表明

9、，腺苷通过其受体产生作用，参与了多方面生理与病理过程。现已经证实了腺苷受体的存在。近年来国内外已有几个实验室采用一系列柱层析的分离过程，分离纯化出腺苷的A1受体2-4。国内学者江黎明和梁念慈用腺苷亲和层析的方法，从大鼠的脂肪细胞膜上分离出了腺苷的A1受体5。国内学者赵京林和杨跃进在腺苷与心脏保护的研究进展中阐述了腺苷的心脏保护作用6 及目前发现目前发现腺苷受体有 A1、A2a、A2b和 A3四种。,第一章文献综述1.1 腺苷形态性状：白色或类白色结晶性粉末；熔点：233-238 比旋度：-68.072.0；干燥失重：0.5%；炽灼残渣：0.1%；重金属：10ppm；含量（HPLC）：99%符合

10、美国药典24版。1.2 腺苷化学式分子式：C10H13N5O4 IMG2005122142528.gif/IMG 分子量：267.24,1.3 腺苷的形成及调控 腺苷的形成主要是由三磷酸腺苷（ATP）在释放能量的过程中经过去磷酸化作用转化为二磷酸腺苷（ADP）与一磷酸腺苷（AMP），后者在5-核苷酸酶的作用下形成腺苷。如图：三磷酸腺苷（ATP）二磷酸腺苷（ADP）一磷酸腺苷（AMP）一磷酸肌苷 腺苷 肌苷 次黄嘌呤 黄嘌呤 尿酸AMP的来源有多种途径，但主要来源：心肌细胞的AMP库，90%AMP可能存在与线粒体的基质中。AMP的开源另一途径是环磷酸腺苷，后者在磷酸二脂酶作用下降解为AMP，它大

11、部分来自内皮细胞。腺苷的形成和调控与一系列酶的催化作用有关，其中最重要的是5-核苷酸酶，存在于心肌细胞壁，受ATP、ADP与磷酸肌酸（Pcr）所抑制，Pcr的抑制作用尤强，但小剂量Mg+可以逆转Pcr的抑制作用。当心肌细胞代谢增高时，5-核苷酸酶的活性增高。AMP在该酶的作用下形成腺苷后，进入细胞间液，后者作用于心肌与血管平滑肌细胞表面受体，发挥生理效应。大部分腺苷在腺苷脱氨酶与磷酸化酶作用下，进一步降解为此黄嘌呤与黄嘌呤，最终形成尿酸。少部分腺苷可再进入心肌细胞，在腺苷激酶催化下，重新合成AMPATP。另外，S腺苷基高半胱酰胺酸（SAH）水解酶是心肌细胞产生腺苷的另一重要旁路。腺苷与SAH紧

12、密结合，在水解酶的作用下缓慢释放，这是细胞内抑制腺苷游离，使之缓慢释放的一个重要原因。心脏腺苷的形成受三个重要因素的调控：心肌氧的供/需比值 心肌氧耗（MVO2）细胞外核苷酸的形成。心肌氧供/需比值与MVO2是内源性腺苷释放增加的最重要因素，也是一个保护性反馈系统。当心肌缺氧时，腺苷升高使心率减慢，心脏做功，MVO2，腺苷使冠状动脉扩张，心肌供氧，又使心肌氧供/需比例与MVO2失调恢复。在正常生理状态下，心肌细胞内外腺苷含量相似，并保持在衡稳水平，约12um以下，半衰期很短，约10秒钟左右。,1.4 腺苷的药理作用腺苷是一种嘌呤核苷，具有广泛的心脏效应。除了人们熟知的降低窦房结、房室结和心房肌

13、的自律性，延长房室结的不应期，减慢传导作用外，大量研究表明，腺苷还具有触发或介导缺血预适应、减轻再灌注损伤等心脏保护效应，还有作用于中枢神经系统等作用。1.4.1腺苷对心脏自律性与传导性的电生理效应可归纳下:.缩短心房肌肉的动作电位,当注射ATP或腺苷后易促发房颤或房扑。.抑制窦房结的自律性,减慢窦房结舒张期缓慢极化(第四相)速率,伴动作电位幅度降低,从而减慢窦房结发放冲动的频率,延长窦性周期。.对房室结有负传导效应。对房室结阻滞是在近端的A一H 间期,对 H一V 间期无影响.临床上可出现I、度房室传导阻也可见到当阻滞不完全时在结内形成折返循环,出现阵发性室上性心动过速(PSVT)。.降低房室

14、结与浦肯野氏系统舒张期缓慢除极,抑制潜在的自主起搏点。.延长或阻滞Kent束的逆传,抑制与房室结相联的Mahaim 纤维和James纤 维的传导。,1.4.2腺苷的药理作用 1.心血管系统 腺苷是很强的血管活性物质，它使体循环血管扩张，引起血压下降7。腺苷对心脏有明显的负性变时和负性传导作用，以致整体动物心率减慢，离体动物心脏的活动频率减少。腺苷及其类似物对心脏的负性变时作用呈明显的依赖性8。腺苷可拮抗儿茶酚胺类物质对心脏的变时变力效应9。腺苷的心脏保护作用：触发和介导心肌缺血预适应 缺血预适应(ischemic preconditioning,IPC)是 指当心肌经历短时间的可逆性缺血过程之

15、后,对于继发的长期持续性缺血可产生较强的耐受力。由IPC产生的保护作用包括2个时期:早期阶段(early preconditioning,PC)和延迟阶段(第二保护窗,second window of prote ction,SWOP)。关于早期预适应,即在首次缺血刺激之后,可以使梗死延迟发1-2h 10,11。关于保护作用的第二窗口,即在首次缺血刺激之后 12-72h之间出现保护作用。在 早 期 P C 中,内 源 性 腺 苷 是 触 发 因 子 之一。一过性的外源性腺苷可模拟出拮抗梗死的早期PC,在一过性缺血或长时间持续缺血刺激时阻断腺苷受体可减弱 PC 的心肌保护作用,由此可以推断,腺苷

16、对早期缺血预适应起到了触发和介导的作用。同样,在兔和鼠的SWOP中有腺苷参与。一过性的 A1 或 A3 受体激动剂可诱发 SWOP,而腺苷受体阻滞剂则可消除SWOP的抗心肌梗死作用。近来,由A1受体介导的保护作用的机制已被阐明。蛋白激酶如蛋白激酶 C(PKC)、酪氨酸蛋白酶包括P38、线粒体KATP通道、热休克蛋白和抗氧化酶等参与作用。“延迟预适应”的保护作用依赖于蛋白合成及翻译后的调节。减轻心肌再灌注损伤 急性心肌梗死(AMI)时,梗死相关血管的尽早再通可挽救受损心肌并可降低病死率已得到公认。但是,冠脉血流再灌注时,由于氧自由基、细胞内钙超载、内皮和微血管功能障碍等,也会造成心肌形态和功能的

17、变化,并最终导致心肌损害,称为“再灌注损伤”。在心肌缺血前,应用腺苷可缩小心肌坏死面肌可促进再灌注时功能恢复,减少心肌抑顿,这种作用可被选择 A1 受体拮抗剂所阻断。在心肌缺血时,应用腺苷可促进其功能的恢复和减少心肌细胞损伤,减少AT P 分解。若仅于再灌注时给予外源性腺苷则对心肌坏死和心肌抑顿的疗效有限或无效12。减少心肌细胞凋亡 Zhao ZQ 等13在 8 例犬缺血再灌注模型中应用腺苷 140mg/(kg.min)治疗,结果显示,腺苷在再灌注时通过调节抑制凋亡蛋白 Bcl-2,促进凋亡蛋Bax的表达,同时通过减少中性粒细胞聚集,从而抑制了心肌细胞凋亡。Stadler B等在羊缺血再灌注模

18、型中应用腺苷,同样观察到腺苷可减少心肌细胞凋亡。2.中枢神经系统 腺苷具有镇静、催眠、抗癫痫的作用。在大脑各区，腺苷还可抑制神经元的自发放电，如将腺苷微电泳注入大鼠脑皮层，神经元放电频率减少14。内源性的腺苷具有促进睡眠的作用。Feldberg和Sherwood在1954年首次发现腺苷对猫有催眠的作用。1999年,Basheer等将腺苷注入大鼠的基底前脑，产生减少觉醒的效果。目前认为，A1R和A2AR均能介导腺苷引起的睡眠促进作用。3.抑制脂肪分解 内源性 腺苷对脂肪组织具有生理调节作用，可抑制交感神经刺激引起的脂解。刺激交感神经时内源性腺苷的释放增加，血中腺苷的消除虽然较快，但局部组织腺苷的

19、浓度可能仍高。这就足以影响脂肪细胞的功能。腺苷还可加强胰岛素促进脂肪摄取葡萄糖和抗脂解的作用，腺苷摄取抑制剂可抑制刺激神经引起的脂解，但在无腺苷存在时去无抗脂解作用，这表明此类抑制剂的抗脂解作用是由于增加腺苷水平的间接结果。要使腺苷类似物也有抗脂解的作用，取代基因只能在嘌呤环。肌苷、次黄嘌呤和取代基出现在核糖上的腺苷类似物则无抗脂解的作用。4.其他作用 腺苷可增加肥大细胞中组胺的释放，引起气管平滑肌收缩。近年来，发现腺苷有钙拮抗剂的作用15。腺苷抑制神经递质释放。平滑肌收缩和心脏功能的作用均可被细胞外钙拮抗。5.不良反应 面部潮红、呼吸困难、胸痛和胸部压迫感。腺苷的半衰期非常短，通常不需干预。

20、另外，腺苷还可导致窦性停搏、窦性心动过缓等，多自行迅速消失，没有临床意义。本药不宜用于伴有支气管哮喘、病态窦房结综合征和房室传导阻滞患者,1.5 腺苷在心律失常诊断和治疗上的应用 1.5.1 治疗室上性心动过速 绝大多数室上性心动过速需通过房室结的传导作为一条折返通路(2 个旁道形成的折返环外)。快速静脉推注腺苷可引起房室传导阻滞,从而迅速终止室上速。如在导管室做好右室起搏保护的情况下推注腺苷治疗室上速更为安全。首先一次快速静脉推注腺苷 6mg,12min内室上速未终止,再快速静脉推注腺苷 12mg,必要时再重复 1 次,少数情况下静脉推注腺苷 3mg 即有效,或需静脉推注腺苷 18mg。1.

21、5.2 快速性心律失常的诊断 鉴别有无旁道伴有房内传导阻滞的旁道与单纯束支传导阻滞有时较难鉴别(均呈 P2R间期正常,QRS增宽),静推注腺苷后前者无变化,后者出现 度 AVB。有时心脏电生理检查和射频消融时较难鉴别房室结双径路引起的房室结折返和有旁道参与的房室折返。这时静脉推注腺苷后以较快心2 0 9 1 重庆医学 2006 年 10 月第 35 卷第 20 期率做右室起搏。前者心房节律与窦性节律同步,后者心房节律与心室节律同步。偶见报道腺苷亦可阻滞旁道,值得注意。1.5.3 QRS波正常的心动过速的鉴别 QRS波正常的快速性心律失常可为室上速、房扑、房颤。室上速的原因可为自律性增高、折返和

22、触发活动引起。静脉推注腺苷有助于对这些情况作鉴别。如心房率无明显变化而心室率显著变慢提示为折返引起的室上速、房扑或房颤。如室上速终止,而终止前最后一个波为 QRS波,提示为窦房折返、自律性增高或触发活动引起的室上速。房室结双径路引起的室上速在室上速终止前最后一个波一般为逆 P波(因腺苷一般先阻滞前传的慢径)。经旁道逆传的室上速在室上速终止前最后一个波为逆 P 波,而显性预激在室上速终止前最后一个波为 QRS波。1.5.4 呈宽 QRS波的心动过速 可为室性心动过速、室上性心动过速伴束支传导阻滞。静脉注射腺苷有助于对上述情况作出鉴别。如心室率无明显变化,提示为折返激动引起的室速。如心动过速终止,

23、提示:(1)窦房结折返、自律性增高或触发性室上速等伴束支传导阻滞;(2)自律性增高或触发引起的室速(作用弱)。如心房率无变化而心室率显著减慢,提示房扑或折返性室上速伴束支传导阻滞。1.5.5 病态窦房结综合征 其发病机制除与窦房结、房室结及心脏传导系统本身病变和迷走神经张力增高外,还有腺苷所诱导的病窦,故可静脉滴注或口服氨茶碱治疗。,第二章 腺苷的研究进展如今已经知道潘生丁、安定等可抑制心肌对腺苷的摄取，因此增加细胞液的浓度，可增强与延长腺苷的作用。儿茶酚胺可对抗腺苷对心脏的作用，甲基黄嘌呤类咖啡因可抑制磷酸二酯酶，减慢cAMP水解速度，减少腺苷产生，氨茶碱可抑制磷酸二酯酶，抑制神经末梢对儿茶

24、酚胺的释放，但对心脏的电生理效应，主要是阻滞腺苷受体。ATP或腺苷治疗阵发性室上性心动过速16,17,18 五十年代中期已经开始应用ATP治疗PSVT，疗效显著。ATP主要是在体内迅速降解为腺苷而发挥作用。腺苷对窦房结、房室结参与的折返和WPW综合征伴房室结的PSVT效果较好，对心房折返或自动性心动过速的治疗效果较差。腺苷静脉注射，用量约为100ug/kg/次左右。腺苷对窦房结，房室结参与的折返和W.PW综合征房室折返的PSTV效果较好，对心房折返或自动性房性心动过速的疗效较差，对正在用心得安、安定、潘生丁与老年患者要慎用。腺苷增强剂潘生丁用于诊断冠心病（CAD）19,20 潘生丁是心肌细胞、

25、平滑肌细胞对腺苷的摄取的阻断剂，致使腺苷在组织液中聚集增多，并可抑制腺苷脱氨酶对腺苷的失活，从而增加了腺苷的效应。例如扩张冠状动脉，尤其是扩张冠状阻力血管作用增强。国内外已将此试验用于CAD的诊断。潘生丁只能对非缺血区的的阻力血管起到扩张作用。阻力低于缺血区时，血液将从缺血区通过侧枝循环倒流向非缺血区，形成“窃血现象”，从而引起临床上的缺血反应。试验方法：受试者先做常规EKG，然后与10分钟内静注潘生丁0.5mg/kg，注射后如未出现心绞痛及EKG阳性改变，可将总剂量增至0.75mg/kg，并预先准备好腺苷拮抗剂氨茶碱。潘生丁注射后出现心绞痛或EKG缺血性改变，则立即注射氨茶碱0.25g，诱发

26、的心绞痛与EKG缺血性改变迅速缓解，则视为阳性标准，国内学者刘一暐等用次试验诊断CAD，特异性高达97.4%，敏感性为68.8%。腺苷评价窦房结功能失调，用于潜在性病窦综合征的激发试验21 1984年Benedini采用striadyne(STR)即嘌呤化合物（主要含ATP、ADP和腺苷），其作用比单纯ATP强，对55例受试者的窦房结的功能进行评价。结果表明本试验对病窦诊断，尤其是隐性病诊断有价值。腺苷用于宽QRS波心动过速的诊断21，22 临床上在急症鉴别室上性伴各种传导异常引起的QRS增宽的心动过速（SVT）与室性心动过速（VT）有时很困难。1980年Griffith等采用腺苷对26例宽Q

27、RS波心动过速进行诊断性治疗。研究结果认为腺苷用于宽QRS波的SVT诊断的敏感性为89%，特异性为94%，预测准确性为92%。腺苷治疗运动诱发的室上性心动过速23 1986年Lerman报告采用腺苷75-225ug/kg加生理盐水10ml，一次快速静注治疗4例运动诱发的持续性VT，使VT立即终止，而对14例折返性VT无效。氨茶碱用于变异型心绞痛诊断试验24 1988年Picano等报告采用氨茶碱中断潘生丁试验：对有变异型心绞痛者，可诱发冠状动脉痉挛。,参考文献 1.Drury AN,Szent-Gyorgyi A.The physiological action of adenine comp

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