药品非临床研究质量规范.ppt

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1、GLP,GLP是英文 Good Laboratory Practice for Nonclinical Safety Studies的缩写，根据其内容，可译为 药品非临床研究质量规范,GLP产生的历史,60年代震惊世界的“反应停”事件1972,1973年，新西兰、丹麦首先进行了GLP立法其它药害事件30年代，美国“磺胺酏剂”50年代，法国的“有机锡”60年代，日本的“氯碘喹林”等等,GLP产生的历史,美国FDA对几个安全性评价研究实验室检查，发现存在许多问题。主要有：实验设计不充分，实施不仔细，分析、报告不准确实验记录不及时、准确，不完整，原始记录及受试样品的保存欠妥当没有实施保证数据可靠的质

2、量保证工作，也没有适当的监督人员,GLP产生的历史,没有保证研究人员具有资格并按受培训不注意遵守方案的实施，动物饲养管理、数据管理的标准操作规程（SOP）没有充分监督全部或部分合同实验室进行的研究提交报告前，未核对报告中数据的准确性和完整性,GLP产生的历史,工业生物测试实验室（IBT）和生物统计测试公司的问题最严重FDA检查处理结果：IBT有4人被控犯诈骗罪FDA审查的66个研究项目中有24个无效检查结果促使FDA于1976年11月颁布了GLP法规,GLP产生的历史,1981，国际经济合作与发展组织（OECD）制定了GLP原则80年代中，日本、韩国、瑞士、瑞典、德国、加拿大、荷兰等国家制定了

3、自己的GLP,GLP产生的历史,我国GLP起步于90年代初9193考察美、英、日等国的GLP实验室国内多次专家会研讨93年12月，国家科委发布了药品非临床研究质量管理规定99年10月，国家药品监督管理局根据国务院赋予的职能，对GLP进行了修改后重新发布,GLP制定的目的(1)提高实验数据质量，避免偶发变动,GLP制定的目的(2),保证原始数据的准确性评估某一商品的质量是凭它的外观、造型、功能及耐受性。而生物实验报告则不同，其实体是原始数据，只有保证原始数据准确的基础上，才能保证生物实验报告的质量,GLP制定的目的(3),提高国际间安全性实验数据相互利用率 GLP-共同遵循的法规 数据通用性-国

4、际公认GLP实验室的安 全性实验+ICH指导原则 节省了人力、物力及新药开发 时间，降低新药开发成本,GLP涉及的范围,范围：在实验室条件下,为评价药品安全性,用实验系统进行的各种毒性试验单次给药的毒性试验反复给药的毒性试验三致试验（生殖毒性、致突变、致癌试验）各种刺激性试验依赖性试验评价药品安全性有关的其它毒性试验,GLP为保证数据质量所采措施(1),构成要素的全体保证人 工作人员、组织机构设备设施、设备、仪器材料实验模型、受试物、试剂、饲料、饮用水方法实验方案、SOP,GLP为保证数据质量所采措施(2),文书化保证实验方案、实验实施、实验总结报告全过程必须以文书形式记录实验操作以实验方案及

5、SOP为依据，任何一个实验操作细节都有据可查,GLP为保证数据质量所采措施(3),QAU（第三方）确认保证质量保证部门（QAU）和上级有关部门以“第三方”的身份及立场客观地对实验设施、GLP运转状态、实验操作及原始数据进行审查,GLP主要内容,我国GLP分九章37条。主要内容有:人员素质实验设施标准操作规程(SOP)管理监督人员素质是关键,实验设施是保证,SOP很重要,管理监督不可少,工作人员应符条件(1),（一）具备严谨的科学作风和良好的职业道德以及相应的学历，经过专业培训，具备完成所承担的研究工作需要的知识结构、工作经验和业务能力；（二）熟悉本规范的基本内容，严格履行各自职责，熟练掌握并严

6、格执行与所承担工作有关的标准操作规程；（三）研究人员应及时、准确和清楚地进行实验观察记录，对实验中发生的可能影响实验结果的任何情况应及时向专题负责人书面报告；,工作人员应符条件(2),（四）研究人员应根据工作岗位的需要着装，遵守个人卫生和健康预防规定,确保供试品、对照品和实验系统不受污染；（五）研究人员应定期进行体检,患有影响研究结果可靠性的疾病者,不得参加研究工作,机构负责人 职责(1),（一）全面负责和实施对非临床研究机构的建设和组织管理；（二）建立和保存反映工作人员学历、专业培训及专业工作经历的档案材料；（三）确保具备符合本规范要求的各种设施、设备和实验条件（四）确保有足够数量的合格人员

7、,职责明确，能按本规范的要求开展工作；（五）聘任质量保证部门的负责人，并确保其行使本规范规定的职责；（六）制定主计划表；掌握各项研究工作的进展；,机构负责人职责(2),（七）组织制定和修改标准操作规程，并促使工作人员掌握与各自工作有关的标准操作规程；（八）每项研究工作开始前,聘任专题负责人；有必要更换时，应记录更换的原因和时间；（九）审查批准实验方案和总结报告；（十）及时处理质量保证部门的报告,详细记录采取的措施；（十一）确保供试品、对照品的质量和稳定性符合要求；（十二）与协作或委托单位签订书面合同。,质量保证部门职责(1),（一）保存非临床研究机构的主计划表、实验方案和总结报告的副本；（二）

8、根据本规范的要求，审核实验方案、实验记录和总结报告；（三）对每项研究实施检查和监督，并根据其内容和持续时间制定审查和检查计划。详细记录检查的内容、存在的问题、采取的措施等,并在记录上签名,保存备查；,质量保证部门职责(2),（四）定期检查动物饲养设施、实验仪器和档案管理；（五）及时向机构负责人和专题负责人报告检查发现的问题,提出解决问题的建议,并写出检查报告；（六）参与标准操作规程的制定，保存标准操作规程的副本。,专题负责人职责(1),（一）全面负责该项研究工作的运行管理；（二）制定实验方案，提出修订或补充相应的标准操作规程的建议，分析研究结果，撰写总结报告；（三）严格执行实验方案的规定，若有

9、修改，应经本机构负责人批准；（四）确保参与该项研究的工作人员明确所承担的工作，并掌握相应的标准操作规程；,专题负责人职责(2),（五）掌握研究工作的进展；检查各种实验记录，确保其及时、直接、准确和清楚；（六）详细记录实验中出现的意外情况和采取的补救措施；（七）实验结束后,将实验方案、原始资料、应保存的标本、各种有关记录文件和总结报告等,送资料档案室保存；（八）确保研究工作各环节符合本规范的要求,实验设施(1),保持清洁卫生。各类设施应布局合理，防止交叉污染，并根据不同设施的需要调控环境条件 动物饲养设施不同种属动物或不同实验系统的饲养和管理设施；动物的检疫和患病动物的隔离治疗设施；收集和处置试

10、验废弃物的设施；清洗消毒设施；供试品和对照品含有挥发性、放射性和生物危害性等物质时，应设置相应的饲养和管理设施,实验设施(2),动物用品的存放设施 供试品和对照品的处置设施 保管实验方案、各类标本、原始记录、总结报告及有关文件档案的设施 环境调控和管理设施,仪器设备和实验材料(1),专人负责保管,定期检查、清洁保养、测试和校正，确保仪器设备性能稳定可靠 对仪器设备的使用、检查、测试、校正及故障修理,应详细记录日期、有关情况及操作人员的姓名,仪器设备和实验材料(2),供试品和对照品的管理应符合下列要求：（一）专人保管，完善的接收、登记和分发手续，正确记录批号、稳定性、含量或浓度、纯度和其它化学特

11、征。对照品为市售商品时,可用其标签或其它标示内容代替有关实验测定；（二）贮存保管条件应适当。贮存的容器应贴有标签,标明品名、缩写名、代号、批号、有效期和贮存条件；,仪器设备和实验材料(3),（三）分发过程中应避免污染或变质。分发的供试品和对照品应及时贴上准确的标签,并按批号记录分发、归还的日期和重量；（四）需要将供试品和对照品与介质混合时,应在给药前测定其混合的均匀性,必要时还应定期测定混合物中供试品和对照品的浓度和稳定性。混合物中任一组分有失效期的,应在容器标签上载明，两种以上组分均有失效日期的，以最早的失效日期为准,仪器设备和实验材料(4),试剂和溶液等均应贴有标签,标明品名、浓度、贮存条

12、件、配制日期及有效期等。试验中不得使用变质或过期的试剂和溶液。选用合格的实验动物和饲料动物饲养室内使用的清洁剂、消毒剂及杀虫剂等，不得影响实验结果,并应详细记录其名称、浓度、使用方法及使用的时间等。动物的饲料和饮水应定期检验,确保其符合营养标准,污染因素低于规定限度,检验结果应作为原始资料保存,标准操作规程,标准操作规程 Standard Operating Procedure，缩写SOP是记述GLP实验室内常规试验有关的各种工作程序、技术方法及管理措施等的一套具有内部法规性文件,标准操作规程,GLP建设和实施的重要组成部分全面落实GLP规范的具体措施实验全过程监督检查的重要手段新药安全性评价

13、质量的重要保证,SOP涉及内容(1),（一）供试品和对照品的接收、标识、保存、处理、配制、领用及取样分析；（二）动物房和实验室的准备及环境因素的调控；（三）实验设施和仪器设备的维护、保养、校正、使用和管理；（四）计算机系统的操作和管理；,SOP涉及内容(2),（五）实验动物的运输、检疫、编号及饲养管理；（六）实验动物的观察记录及实验操作；（七）各种实验样品的采集、各种指标的检查和测定等操作技术；（八）濒死或已死亡动物的检查处理；（九）动物的尸检以及组织病理学检查；,SOP涉及内容(3),（十）实验标本的采集、编号和检验；（十一）各种实验数据的处理；（十二）工作人员的健康检查制度；（十三）标准操

14、作规程的编辑和管理；（十四）非临床研究机构认为需要制定标准操作规程的其它工作,制定者修改者,确认者,批准者,修改,中心主任,负责者,撰写,审查,确认,批准,制定SOP基本程序,管理者,管理,使用,使用者,SOP撰写格式,页眉：注明“标准操作规程”，制定SOP单位全 称，SOP属性编码，总页数及所在页码题目、关键词、目的、背景知识和原理主体：简单、明确、可操作，使具备专业知识 和受过培训的人员能理解和掌握主要参考文献页脚：制定者、修改者、审核者和批准者签名、签署日期、生效日期,SOP撰写要求,文字简练 一目了然操作性强 准确无误依据充分 符合要求范围明确 相对独立,SOP管理-区段编号法,第一区

15、段：属性的英文缩写-TOX(毒 性试验)、ADM(管理)等第二区段：第一区段下属具体项目-ACT(急毒)、REP(长毒)等第三区段：第二区段下属具体试验，如 无此区段，则以“”表示第四区段：属于第二或第三区段顺序号第五区段：此份SOP发表或修改次数,SOP管理-区段编号法,TOX-ACT-001-101-0 毒性试验 急性毒性 第1份SOP 第1次发布未改 TOX-DEV-TER-009-102-1 毒性试验 发育毒性 致畸试验 第9份SOP 第2次发布第1次修改,SOP管理-类别编号法,SOP目录：常用实验技术,SOPT013 动物饮水量的测定SOPT014 大鼠食量测定SOPT015 动物

16、被毛去除方法SOPT016 实验动物处死方法SOPT032 灌胃给药SOPT033 皮下注射给药SOPT034 静脉注射给药SOPT035 肌肉注射给药SOPT036 给药后一般情况观察,SOP目录：质量保证部门,SOPQ001 QAU的职责与管理SOPQ002 QAU工作自查的主要内容SOPQ003 主计划表SOPQ004 关键研究阶段的检查SOPQ005 QA证明表SOPQ006 QA实验方案审查SOPQ007 实验设施检查SOPQ008 动物设施检查SOPQ009 标准操作规程(SOP)的确认SOPQ010 档案管理程度SOPQ011 合同实验室设施检查SOPQ012 原始资料审查程度,

17、SOP的管理,SOP的管理,参考文献和说明书不能直接作为SOP试验人员伸手可及电子屏幕、录像、计算机等表示的操作规程、方法，不能作为SOP，因为没有经过一定手续且不是以文书形式保存,SOP的执行,1 作为人员培训的重要内容2 作为人员上岗的基本条件3 作为安评实验的基本要求4 作为质量检查的重要工具5 作为落实GLP规范的具体措施,实验方案(1),1 研究专题的名称或代号及研究目的；2 非临床研究机构和委托单位的名称及地址；3 专题负责人和参加实验的工作人员姓名；4 供试品和对照品的名称、缩写名、代号、批号、有关理化性质及生物特性；5 实验系统及选择理由；6 实验动物的种、系、数量、年龄、性别

18、、体重范围、来源和等级；7 实验动物的识别方法；8 实验动物饲养管理的环境条件；,实验方案(2),9 饲料名称或代号；10实验用的溶媒、乳化剂及其它介质；11供试品和对照品的给药途径、方法、剂量、频率和用药期限及选择的理由；12所用毒性研究指导原则的文件名称；13各种指标的检测频率和方法；14数据统计处理方法；15实验资料的保存地点。,总结报告(1),1 研究专题的名称或代号及研究目的；2 非临床研究机构和委托单位的名称和地址；3 研究起止日期；4 供试品和对照品的名称、缩写名、代号、批号、稳定性、含量、浓度、纯度、组分及其它特性；5 实验动物的种、系、数量、年龄、性别、体重范围、来源、动物合格证号及发证单位、接收日期和饲养条件；6 供试品和对照品的给药途径、剂量、方法、频率和给药期限；,总结报告(2),7 供试品和对照品的剂量设计依据；8 影响研究可靠性和造成研究工作偏离实验方案的异常情况；9 各种指标检测的频率和方法；10专题负责人和所有参加工作的人员姓名和承担的工作；11分析数据所用的统计方法；12实验结果和结论；13原始资料和标本的贮存处。,质量保证的实施要点对各种安全性试验的检查,试验方案,试验开始,试验结束,总结报告草案,交总结报告,标本、原始数据的保管,SD拟定、QAU审核、中心主任批准,QAU对主要操作环节进行审核,QAU对报告内容和原始数据的一致性进行审核,