糖尿病的生化.ppt
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1、糖尿病的生化,糖尿病是因胰岛素分泌绝对或相对不足以及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低,引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱,具有高糖血症和糖尿的特点。血糖正常值:3.9-6.1 mmol/L(G氧化E法)高血糖:6.9mmol/L 糖尿:8.9mmol/L,本章主要内容糖代谢基础知识胰岛素的化学和代谢胰岛素的作用及其机制糖尿病代谢异常与某些病理过程的关系糖尿病相关的研究,一、糖代谢的基础知识,(一)血糖的来源与去路,(二)糖代谢途径及关键酶(略)(三)糖代谢的调节(激素)胰岛素G 胰高血糖素G,肝Gn分解,异生肾上腺素G,肝Gn分解,异生糖皮质激素G,肝Gn分解,异生,蛋白质分解关键酶甲
2、状腺素G,G的吸收,Gn分解,异生生长激素抑制肌肉脂肪组织利用G,二、胰岛素的化学和代谢,(一)胰岛素的生物合成提纯和弄清一级结构和空间结构,是世界上第一个人工胰岛素是一种较为简单的蛋白质,Mw.小,约5700。较早被分离、合成的蛋白质。人胰岛素由51氨基酸含两短肽链(A链:21氨基酸残基,B链:30氨基酸残基)组成,通过-S-S-连接(链内两个和链间两个)。,1.胰岛素是在胰岛细胞合成的,是由一条大分子量单链前身物合成的,即为胰岛素原。人胰岛素原由86氨基酸组成。H2N.phe1Cys7 Cys19 Thr30-COOH S S Arg31 S S S S Arg3266Gly1Cys(6)
3、71-Cys(7)72Cys(11)76Cys(20)85-Asn(21)86-COOH65Arg64Lys 35个氨基酸C肽31、32、64、65、四个碱性氨基酸,为胃蛋白水解酶水解位点。,2.最早被合成的可能是比胰岛素原更大的前胰岛素原,为109氨基酸组成(也有人认为是110或102氨基酸)。23氨基酸信号肽 35氨基酸C肽 109氨基酸 86氨基酸 51氨基酸(A+B),然后2个51氨基酸在通过Zn2+聚合成有活性的胰岛素。合成是首先从NC端,即前段+B+C+A肽段。当整个肽段合成到头时,前胰岛素原的pro区23氨基酸早已全部断落。最后,胰岛素原这一部分从核蛋白体粗石内质网上脱落下来。并
4、进一步形成高级结构,然后,移至高尔基复合体被转变酶从中段切下C肽,主要由胰蛋白酶或类似的酶承担。,3.糖尿病的可能原因是:胰岛素原胰岛素的缺陷,生物学上无效的胰岛素。用RIA法检测C肽、胰岛素,可反映分泌功能。不同种属的胰岛素氨基酸结构之间差异很小,但其C肽氨基酸结构,即胰岛素原差异较为明显。这似乎说明商品胰岛素的抗原性。A8 A10 B30 人 Thr Ile Thr 牛 Ala Val Ala 猪 Thr Ile Ala 由此看出,尽管A8、A10的氨基酸人、牛、猪是略有差异,因其位于二硫键形成的环内,故对胰岛素三维结构影响较小。,(二)G刺激胰岛素分泌 正常人可能全天血糖的浓度控制在极小
5、波动的范围内,从胰腺可不需刺激(空腹时4-8m/L)就能产生胰岛素称为基础胰岛素分泌,但也对各种刺激发生反应,其中G最重要(还可是氨基酸,脂肪酸对细胞的刺激)。一般认为有一个胰岛素释放的双库(大、小库,porte和pupo,1969)机制。当G注射,胰岛素立即分泌,1分钟内升高,3-5分达最大,随后下降,30-60出现第二个高峰。,第一时相,胰岛素释放是应答外部刺激的识别作用,将贮存的激素释放出来。即小库,对刺激反应迅速,但贮存量不多,很快会排空,故不持久;第二时相,是新蛋白质合成。由G启动胰岛素的细胞释放的信号尚未被了解。即大库,对刺激反应缓慢,G与细胞膜上的受体结合并不能触发大库释放胰岛素
6、,而是由于G进入细胞后进行氧化分解,产生ATP,由此提供能量促进大库中胰岛素的释放,故较慢、较迟。(先合成再释放)G的中间代谢产物也能促进胰岛素合成,使缓慢释放的胰岛素升高。,在胰岛素分泌作用发生时,细胞外Ca2+、Na+和K+的存在是必需的。细胞内Ca2+在G刺激胰岛素释放时,充当第二信使,为PTK激活途径,也有cAMP(但不是通过它)。有人假定,G 能抑制Ca2+排入间液,引起细胞内Ca2+的积累(Malaisse,1973),并可激活微管系统收缩作用,迫使分泌颗粒从细胞内移到细胞外,进而引起胰岛素释放。,(三)引起胰岛素分泌其他物质 G是引起胰岛素分泌最主要的物质之一,并非绝对唯一的物质
7、。1.作用物(底物):氨基酸似乎都刺激胰岛素分泌,其中Arg、Leu 最为有效。脂肪酸、酮体的作用在人体不太重要。2.激素胰高血糖素:可刺激胰岛素释放。促肾上腺皮质激素(ACTH)和促甲状腺素(TSH)胃肠激素3.磺酰脲类,(四)基础胰岛素分泌 正常成人空腹胰岛素浓度为4-8m/L。G是胰岛素分泌的基本刺激。当长时间空腹,基础胰岛素下降与血糖下降为平行的。将G注入正常人,并逐步增加注入速度时,循环中胰岛素升高,并伴随血糖不同水平的改变。基础胰岛素是组织对胰岛素敏感的一个好的指标。某些激素(生长素、皮质类固醇激素、儿茶酚胺)作用与胰岛素相反。拮抗胰岛素的作用如当该类激素浓度异常高时,能引起基础胰
8、岛素升高,称为高胰岛素血症。,(五)影响基础胰岛素分泌的因素生长素类固醇激素肥胖病是研究的最好的伴同血清胰岛素的例子儿茶酚胺(内源性的)可抑制胰岛素的分泌。氯苯甲噻二嗪和利尿剂也对胰岛素分泌同样有抑制作用糖类物质(G代谢干扰物质)也对胰岛素分泌有一定的抑制分泌作用,(六)糖尿病的胰岛素分泌 在糖尿病的研究中,其胰岛素分泌方式为一个争论的中心。随着免疫测定技术的进展,可测定血清胰岛素后。表明:幼年型糖尿病是绝对胰岛素缺乏,而对成年型糖尿病则无定论。由于,肥胖病与血清胰岛素正相关关系提示,成年型糖尿病患者血清胰岛素是因伴有肥胖病引起。现有大部分证据指出,成年型糖尿病大多数表现胰岛素对G的应答延迟和
9、减弱。,(七)胰岛素受体与糖尿病 1.肥胖病人对胰岛素的耐受和高胰岛素血症的起因,至少部分是由于胰岛素受体数目的减少。2.高胰岛素血症与胰岛素受体下降相关。3.胰岛素下降与受体数目升高相关。在非肥胖不需胰岛素治疗的糖尿病,胰岛素受体的作用还未确立。一种罕见的胰岛素抵抗综合症已发现,是由于抗胰岛素受体抗体引起的(伴有黑色棘皮症)。,三、胰岛素的作用及其机制,胰岛素作用的主要靶器官有肝脏、脂肪组织和肌肉。在这些组织中,胰岛素影响糖、脂肪和蛋白质的代谢。肝 脂肪 组织肌肉糖 G摄取 G摄取 G摄取 Gn合成 酵解 Gn分解 Gn合成 糖异生脂 甘油三酯合成 甘油三酯合成 甘油三酯酸摄取 脂解Pr P
10、r水解 氨基酸摄取 Pr合成,(一)对糖代谢的作用 血液中的G是否能被组织细胞及时充分利用,主要取决于胰岛素的作用,而胰岛素对糖代谢的调节主要有:1.促进G进入细胞内2.胰岛素对糖代谢有关酶活性的影响 G激酶:控制该酶的合成量糖原合成酶:可使活性酶的形式,促进Gn合成丙酮酸脱氢酶系肝磷酸化E:抑制腺苷酸环化E的活性,使磷酸化E活性肝G-6-P.E:抑制该E活性,抑制肝释放G糖异生E系:可抑制异生的酶系,(二)对脂类代谢的作用促进脂肪的合成抑制脂肪动员和分解促进脂肪组织从血中摄取脂肪减少酮体的生成胆固醇的合成,(三)对蛋白质代谢的作用促进蛋白质合成抑制Pr分解关于糖蛋白,(四)胰岛素作用机制 胰
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