新农药创制原理(培训)课件.ppt

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1、新农药创制原理,农业科学院植物保护研究所,主要内容,农药发展和发现的历程农药创制方法以天然产物为先导研制开发的农药品种我国农药创制现状及创制品种本研究组农药创制进展,农药概念,只要具有预防、杀灭、驱除或减轻任何之害虫、害螨、真菌、线虫、杂草、啮齿类动物和软体类动物等有害生物的特质，且具备商品的特征，且是被人类有意识的释放到环境中以实现其价值特性的任何一种物质或几种物质的混合物及其制剂，统称之为农药。-Federal Insecticide Fungicide&Rodenticide Act 即FIFRA现采用国际通用名称Pesticide概念中国农药与国际农药的内涵基本一致，只是生物农药或生物

2、源农药或仿生农药等概念差异较大，使某些农药的归属不尽相同。尽管转基因植物和天敌昆虫目前尚未纳入农药管理之范畴，但在新农药登记中已将转基因植物列入特殊新农药的范围，已明确规定需要提供农药格式化的相关资料。,农药分类,农药（按来源）包括：天然无机农药硫磺、硫酸铜、石灰。天然有机农药植物性农药、动物性农药。有机合成农药有机磷类、有机硫类、氨基甲酸酯。微生物农药真菌、细菌、病毒和原生动物制剂。微生物源农药抗生素、杀虫素、杀螨素。生物化学农药信息素、生长调节剂。天敌生物农药（除微生物外）赤眼蜂、澳洲瓢虫。转基因植物Genetically Modified Organism（1994始）,农药发展史,(1

3、)发展前期(天然药物时代)：(公元1000多年前19世纪中期)标志性事件:矿物性药物如砒石（As2O3）、石灰、雄黄（As4S4）、雌黄（As2S）以及除虫菊、烟草和鱼藤等植物性药剂。近3000年前荷马在“奥得赛”中就提到过“硫磺避害”，可以认为这是最早使用农药的报道。1596年本草纲目记叙1892种药品，其中包括矿物性和植物性的杀虫剂。尼古丁是最早使用的杀虫剂.,(2).人工制造的无机农药时期(19世纪中期20世纪40年代),标志性事件：无机农药时代最早出现的无机农药是农家现配现用的石硫合剂与波尔多液。1851年，法国人格里森以等量石灰与硫磺加水共煮制取了格里森水，石流合剂基本定型。1878

4、年法国人米亚尔代在波尔多地区发现硫酸铜与石灰水混合液有防治葡萄霜霉病的效用，并取名为波尔多液。1890年吉勒特提出制造砷酸钙杀虫。(Ca3(AsO4)2Ca(OH)2 在莫尔顿和弗纳尔德的努力下，砷酸铅也于1894年面市并于1906年开始大规模生产使用。(PbHAsO4),农药发展史,19世纪中叶对砷化合物的研究导致了1867年巴黎绿（一种不纯的亚砷酸铜）的应用，当时在美国用于控制科罗拉多甲虫的蔓延，使用范围十分 广泛，并在1900年成为世界上第一个立法的杀虫剂。此后，一直到20世纪30年代后半叶杀虫剂在植物保护领域的应用仍然仅限 于无机化合物和植物性产品，杀虫活性低,单位面积用量大，作用单一

5、，被称为“低效杀虫剂时代”。,农药发展史,(3).有机合成农药时期(20世纪40年代20世纪末),1874年，奥地利实验室一位大学化学系学生蔡德勒（Zeidler）合成了 DDT，但人们没有发现它的用处。1939年，瑞士化学家保罗米勒发现 DDT 可以能迅速杀死蚊子、虱子和农作物害虫。随后于1940年他获得了第一个瑞士专利。1942年，商品 DDT 面市，用于植物保护和卫生方面。时值第二次世界大战和战后时期，世界很多地方传染病流行，DDT 的使用令疟蚊、苍蝇和虱子得到有效的控制，并使疟疾、伤寒和霍乱等疾病的发病率急剧下降。例如1944年，盟军在那不勒斯用 DDT 成功阻止一场斑疹伤寒的爆发。1

6、948年，由于在防止传染病方面的重要贡献，米勒获得了诺贝尔生理学或医学奖。,农药发展史,DDT1939 瑞士,六六六1942 法国1945 英国,有机磷农药1943 德国,1978 美国磺酰脲除草剂,日 本1960s QSAR1980s 拟除虫菊酯1990s 吡虫啉2000s 氟虫酰胺,SyngentaBayerBASF,DOWMonsanto Dupont,1825年，英国科学家迈克尔法拉第发现苯和氯在日光照射下反应，可以得到一种固体产物。1912年，荷兰化学家林丹（Teunis van der Linden）指出，在六六六混合物中存在4种立体异构体。但直到1935年，六六六的杀虫活性才由B

7、ender发现。随后Slade和法国人Dupire也各自发现六六六的杀虫活性。,六六六杀虫剂,1944年Schrader发现成为使用历史最长的有机磷杀虫剂（对硫磷;E605）德国化工企业:染料工业利益集团。*由于德国战败盟国将专利窃取，很多公司推出对硫磷品种。,1854年，法国有机化学家Clermont合成了四乙基焦磷酸酯TEPP；1938年德国化学家 Schrader才发现发现其杀虫活性；1946年由BAYER开发上市为第一个商品化有机磷农药。,有机磷农药,2,4-D和2,4,5-T 除草剂,1928年荷兰的温特（F.W.Went）在燕麦胚芽鞘尖端发现生长素。1931年荷兰的Kogl等人从人

8、尿中分离出一种化合物，加入到琼胶中，同样能诱导胚芽鞘弯曲，该化合物被证明是吲哚乙酸。随后在1946年，Kogl等人在植物组织中分离纯化并鉴定出吲哚乙酸（indoleacetiC acid简称IAA)19世纪40年代对吲哚乙酸的研究带来了苯氧基类除草剂的迅速发展，这类除草剂中比较典型的包括2,4-二氯苯氧乙酸（2,4-D）和2,4,5-三氯苯氧乙酸（2,4,5-T）,2,4-D,2,4,5-T,1950年瑞士Geigy公司H.Gysin首先开发出氨基甲酸酯类地麦威；1953年美国联合碳化物公司Lambrech合成了第一个商品化氨基甲酸酯杀虫剂甲萘威。1956年由美国联合碳化物公司(Union C

9、arbide Co.)开发上市.,1864年约布斯特和黑塞从毒扁豆中分离出毒扁豆碱(physostigmine)，治疗青光眼；1925年确定了毒扁豆碱的分子式。,氨基甲酸酯杀虫剂,来自烟叶的生物碱尼古丁（nicotine)相当长时间作为天然杀虫剂用于作物保护，是乙酰胆碱受体的激动剂，对哺乳动物高毒。科研人员一直以其为先导努力寻找和发现结构与活性与其相似，作用机理相同的新化合物，实践证明非常艰难。1979年,美国Shell公司首先报道了简单的烟碱类似物Nithiazine具有杀虫活性,1和2都是创制新烟碱类杀虫剂的先导化合物。最终于1985年发现了结构通式3 的系列化合物具有良好的生物活性。19

10、91年吡虫啉（Imidacloprid)问世，由拜耳公司商品化，主要用于防治刺吸式害虫。,新烟碱类杀虫剂,1974年，英国兰德公司（NRDC-143）进行开发，其后由Mitchell Cotts、FMC、ICI、Shell、Sumitomo等公司相继生产。二氯苯醚菊酯具有较强的触杀和胃毒作用，并有杀卵和拒避活性。对光稳定，是第一个人工合成的适用于防治农田害虫的拟除虫菊酯。,白花除虫菊,菊酯类杀虫剂：1973年，英国Elliott M.等人首先合成了二氯苯醚菊酯（氯菊酯，permethrin），进入了农药的超高效时代。,天然除虫菊素,高效氯氟氰菊酯,磺酰脲类除草剂-超高效,磺酰脲类药物（sulf

11、onylureas，SU）是应用最早、品种最多、临床应用也最广泛的口服降糖药，SU类药物有第一代和第二代之分，近年研制的格列美脲则以其用药剂量小、具有一定的改善胰岛素抵抗作用、减少胰岛素用量而被称为第三代SU类药物。,乙酰乳酸合成酶ALS抑制剂,磺酰脲类除草剂是由美国杜邦公司发现的，Levitt博士进入杜邦公司后不久，其老板(Henry J.Gergovich)就让他合成磺酰基异氰酸酯，目的是合成具有除草活性的化合物（）的类似物（），并于1957年合成了化合物（），但几乎所有的化合物（和）都没有值得重视的活性。直到1973年，昆虫学家（S.S.Sharp）在研究新生测方法时发现化合物（）可使螨

12、类不育，告知其合成一些化合物（）的类似物。Levitt博士就合成了一些化合物（和），发现只有活性比稍高，其他化合物活性均不如化合物（），同时发现化合物在2kg(a.i.)/hm 剂量下具有弱的植物生长调节活性。,磺酰脲类除草剂-超高效,起初此活性并没有引起Levitt博士的注意，但通过与其老板（Raymond W.Luckenbaugh）讨论，其老板鼓励他应该多做些工作并给他一份公司合成的所有磺酰脲类化合物（A,B,C,D)与生测结果。Levitt博士发现这些化合物大多数都是他自己合成的，并发现所有含杂环的化合物只有两个（1963年合成）。因为杂环化合物具有多种活性，因此Levitt博士决定合

13、成含杂环的磺酰脲类化合物，并于1975年合成了化合物（），此化合物可谓真正的先导化合物，其活性是化合物（）的1000倍。随后先导优化开始，于1976年发现磺酰脲类除草剂中第一个商品化品种氯磺隆（）.以后经更近一步的优化，发现了许多其他磺酰脲类除草剂。其是除草剂进入超高效时代的标志，它使除草剂的用量由以前的13kg(a.i.)/hm 变为1200g(a.i.)/hm，此领域的研究至今仍是化学农药最活跃的研究领域之一。,磺酰脲类除草剂-超高效,吡咯(吡唑)类杀虫剂,Dioxapyrrolomycin 二噁吡咯霉素,毒性高,源于微生物链霉菌Streptomyces fumanus的代谢产物,1987

14、年美国氰胺公司的科研人员从微生物链霉菌Streptomyces fumanus中分离出具有杀虫活性化合物二噁吡咯霉素。该化合物毒性高，但氰胺公司的科研人员理解所从事工作的困难性，通过艰苦努力开发成功一种新型杂环类杀虫、杀螨、杀线虫剂溴虫腈。1988年法国罗纳普朗克公司开发成功氟虫腈。该类农药与昆虫神经中枢细胞上-氨基丁酸受体结合，阻塞神经细胞的氯离子通道，从而干扰中枢神经的正常功能而导致昆虫死亡。,吡咯(吡唑)类杀虫剂,甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂,早在 20 世纪 60 年代，捷克科学家 Musilek V 等在一种生长在热带雨林中的可食用木腐菌蘑菇粘液蜜环菌（Oudemansiella muci

15、da）中首次发现了 Strobilurin A，这也是最早被分离的-甲氧基丙烯酸酯。最初，捷克人将这种杀菌剂用于人类皮肤病的治疗，并没有挖掘其在农药上的用途。1977 年，Anke T 从另一种担子菌 Strobilurin tenacellus 中分离得到 Strobilurin A。20 世纪 80 年代，先正达、巴斯夫等公司对该类化合物产生兴趣，在先导化合物中保留了作为活性基团的-甲氧基丙烯酸酯结构的前提下，对其进行结构改造和优化。1992 年公布了化合物嘧菌酯，并于 1996年成功上市，这是第一个商品化的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂。,Strobilurin A,嘧菌酯,线粒体呼吸作用抑制剂

16、,鱼尼丁受体杀虫剂发展的简要历程,Ryania speciosa Vahl,鱼尼丁受体杀虫剂发展的简要历程,鱼尼丁受体杀虫剂发展的简要历程,鱼尼丁受体杀虫剂发展的简要历程,鱼尼丁受体杀虫剂发展的简要历程,鱼尼丁受体杀虫剂发展的简要历程,鱼尼丁受体主要农药品种,鱼尼丁受体主要农药品种,鱼尼丁受体主要农药品种,US2005/0075372A1,中化开发的四氯苯甲酰胺CN 102015679 B,鱼尼丁受体主要农药品种,二化螟,稻纵卷叶螟,Rice Caseworm(Nymphula Depunctalis),Rice striped stem borer(Chilo suppressalis),四

17、氯苯甲酰胺生物活性,井冈霉素杀菌剂,1968年日本武田制药筛选出有效霉素（Validamycin）产生菌吸水链霉菌（Streptomyces hygroscopicus）。1973年我国参照日本武田制药的研究成果有效霉素基础上，筛选获得井冈霉素 的产生菌（吸水链霉菌井冈变种5008），并投厂生产出农用抗生素产品，为我国农用抗生素的发展奠定了坚实的基础。广泛应用 于防治水稻纹枯病。,阿维菌素（Avermectin),1975年，日本Kitasato Institute(北里研究所)大村智等从土壤样品中分离得到 1株链霉菌，发现该菌株的发酵液有很高的驱肠道寄生虫活性，而且对哺乳动物的毒性很低，即使

18、浓缩8倍也没有发现毒性。此后该菌株被送到美国Merck(默克)公司进一步研究，1976年Merck公司分离出一组具有驱虫活性的物质，并将它命名为Avermactin，中文名阿维菌素。,Avermectins一类16元环内酯化合物的混合物，包括A1a、A2a、B1a、B2a4个主成分和同系的4个次成分A1b、A2b、B1b、B2b，其中Avermectins B1是主成分。随着研究的深入，菌株的发酵单位从9mg/L提高到具有商业价值的500mg/L，1981年Avermactin作为兽药投入市场，1985 年Avermactin作为农药投入市场。其衍生物有伊维菌素（Ivermectin）等。阿维

19、菌素的发现及应用是继青霉素以来抗生素科学对人类的又一巨大贡献,对全世界的农牧业生产起到了巨大的促进作用。作用于昆虫神经元突触或神经肌肉突触的GABA氨基丁酸受体，干扰昆虫体内神经末梢的信息传递,阿维菌素（Avermectin),甲维盐,Merck(默克)公司从发酵产品阿维菌素B1开始合成的一种新型高效半合成抗生素杀虫剂，它具有超高效，低毒(制剂近无毒)，低残留，无公害等生物农药的特点，与阿维菌素比较首先杀虫活性提高了3个数量级。1998年上市。,多杀菌素(Spinosad),多杀菌素又名多杀霉素是在刺糖多胞菌(Saccharopolyspora spinosa)发酵液中提取的一种大环内酯类无公

20、害高效生物杀虫剂.实用化的产品是spinosynA和spinosynB的混合物，故称其为spinosad。曾获得美国“总统绿色化学品挑战奖”,多杀菌素从出现、确定生物活性和早期开发，其整个过程历时约十二年，它的成功研发具有一定的偶然性，包含S.spinosa菌株的土样是1982年礼来公司一位化学家在加勒比海休假时顺顺便采集的，其后的十二年里，公司为此投入了数以百计的员工和大批的研究小组，并最终成功开发出以Spinosyn A和D为主要成分的商品化产品多杀菌素（spinosad）。,可以持续激活靶标昆虫乙酰胆碱烟碱型受体，但是其结合位点不同于烟碱和吡虫啉。也可以影响GABA受体，但作用机制不清。

21、,乙基多杀菌素,乙基多杀菌素是从放线菌刺糖多孢菌(saccharopolyspora spinosa)发酵产生多杀菌素(spinasad)的换代产品。其原药的有效成分是乙基多杀菌素-J和乙基多杀菌素一L合物(比值为3：1)。乙基多杀菌素是由陶氏益农公司出品的一种新型多杀菌素类杀虫剂，2011年第一个全球登记，它能够有效控制果树和坚果上的重要虫害，尤其是果树上的一种棘手的主要害虫苹果蠢蛾。,乙基多杀菌素-J,乙基多杀菌素一L,植物抗病激活剂,能够诱导植物产生抗病性的物质称为植物抗病激活剂。植物抗病激活剂根据来源可分为生物源和非生物源两类。生物源植物抗病激活剂有糖类和蛋白类诱抗剂。非生物源植物抗病

22、激活剂包括外源的化学小分子。,1，2，3苯并噻二唑-7-碳酸硫甲酯(BTH),化合物BTH是商品化最成功的植物抗病激活剂，可诱导植物对细菌、真菌和病毒等产生广谱的抗性，由诺华(现先正达)公司商品化成功。汽巴-嘉基公司在研发磺酰脲除草剂时发现该物质能激发植物产生SAR，随后由诺华公司实施商品化成功。苯并噻二唑在离体条件下无杀菌活性，但能够导致抗病防御有关的基因的表达和病程相关蛋白的产生，激发植物体内免疫作用。1996年S-甲基-苯并1，2，3噻二唑-7-硫代羧酸（CGA245704）在德国以Bion 50WG的商品名被注册，在瑞士以Unix Bion 50WG的商品名注册，用于防治小麦白粉病。,

23、植物抗病激活剂在农药中代表着一种全新的化学，更代表着一种全新的植保技术和概念，改变了传统杀菌剂都遵循的直接杀菌原则，推出之初，即被誉为“改朝换代”具有变革意义的新农药。国内外学者针对植物免疫激活剂的设计合成及构效关系开展深入研究，成为植物保护的重要研究方向之一。,植物抗病激活剂,印楝(Azadirachta indica A.Juss)系楝科楝属乔木，广泛种植于热带、亚热带地区。1960年，起初对印度一场蝗灾考察研究分析佛学，印楝树的种子、树叶及树皮中，含有一种物质印楝素，正是由于它的存在，使印楝树具有趋虫治病的神奇功能。经现代研究表明，从印楝果实中提取的印楝素等成分是目前世界公认的广谱、高效

24、、低毒、易降解、无残留的杀虫剂且没有抗药性，对几乎所有植物害虫都具有驱杀效果，而对人畜和周围环境无任何污染，同时印楝对许多疾病还具有医疗作用，在医药中将有更广泛的应用。其作用机制主要是扰乱昆虫的内分泌，作用靶标为脑神经分泌细胞，心侧体，前胸腺等。,印楝素(Azadirachtin),Bt,苏云金芽孢杆菌（学名：Bacillus thuringiensis，专著中简称为Bt），又称苏力菌，是革兰氏阳性的，芽孢杆菌属陆生习性的细菌。另外,苏云金芽孢杆菌可寄生在一些蛾类和蝶类的幼虫上,甚至是植物表面。苏云金芽孢杆菌由日本细菌学家石渡繁胤和德国科学家恩斯特贝尔林纳（Ernst Berliner）分别在

25、1901年和1911年独立发现。贝尔林纳是从患有叫做Schlaffsucht的疾病的地中海粉蛾幼虫中发现该菌，并用发现地德国图林根（拉丁语Thuringia）命名。苏云金芽孢杆菌分泌出的由cry基因编码的，有杀虫活性的-毒素（或被称为杀虫晶体蛋白ICP）的蛋白结晶构成了内孢子。Cry蛋白对鳞翅目（如蛾与蝶）、双翅目（如苍蝇、蚊子）和鞘翅目（甲虫）有很大杀伤力。因此，可将苏云金芽孢杆菌发酵生产制成高效生物杀虫剂，或用cry基因制成防虫害的转基因产品。1985年，比利时植物遗传系统公司首次报道开发出含cry基因的转基因烟草。1990年，中国农科院与江苏省农科院合作，成功地将苏云金芽孢杆菌伴孢晶体蛋

26、白基因导入大面积推广的棉花品种中，证明已获得转基因抗棉铃虫棉植株。苏云金芽孢杆菌杀虫制剂常被用作液体喷射在作物上，药物必须被害虫食用才能发挥效用。,Bt毒蛋白杀虫机制,苏云金芽孢杆菌杀虫制剂常被用作液体喷射在作物上，药物必须被害虫食用才能发挥效用。杀虫晶体蛋白（insecticidal crystal protein，ICP）本身并不具备毒性，生物实验也验证了其对动物无害。当ICP被目标昆虫取食后，在昆虫中肠的碱性环境中ICP会被降解为具毒性的活性肽，并与昆虫中肠道上皮纹缘膜细胞上的特异受体相结合，引起细胞膜穿孔，破坏细胞渗透平衡，最终导致昆虫停止取食而死亡。,Toxincon,2007,49

27、(4):423-435,农药创制趋势,将来：以关注影响为前提下的性能研究,现在：既关注性能，又关注影响,趋势之一：性能与影响,过去：只关注性能，不关注影响,保罗 米勒DDT发明者，诺贝尔奖得主,瑞秋 卡尔森寂静春天作者,环保运动先锋,农药登记资料要求,农药创新趋势,将来：基于靶标生物学的新农药发现,目前：既关注先导，又关注靶标,创新趋势之二：先导与靶标,过去：只关注先导，不关注靶标,日益成功的策略,杀虫剂：有机磷，拟除虫菊酯类，新烟碱类除草剂：二苯醚，取代脲、磺酰脲杀菌剂：三唑类杀菌剂等,鱼泥丁受体杀虫剂，乙酰乳酸合成酶抑制剂，抗病诱导剂,农药创制方法,先导化合物(Lead compound)

28、，是指通过生物测定，从众多的化合物中发现和选定的具有某种农药活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构的发展潜力，可以用作起始研究模型，经过结构优化，开发出新农药品种。,申报注册,先导化合物又称为母体化合物（mother compound）、原型化合物（prototype）、关键化合物（key compound）或线索化合物（clue compound）。重要性：1.正确选定先导化合物能够提高开发成功率；2.正确选定先导化合物能够节省研究开发的成本。,先导化合物,Sources of New Leads,New Leads,非定向途径,随机筛选(合成),先导化合物,定向途径,

29、天然活性物质(模型),农药品种,代谢、作用机理研究,类同合成,生物合理设计,先导优化,先导化合物的发现途径,Random synthesis,Natural bioactive product model,analogue synthesis,Biorational design,先导化合物的发现途径,随机筛选,随机筛选是发现先导化合物经常采用的经典途径,发现的活性化合物完全是依靠机遇,化合物活性和生化机制是不可预测,又称随机筛选(random screening)。如DDT的发现,波尔多液,1878年，法国的波尔多，葡萄霜霉病。靠近大路的一个葡萄园却奇迹般地喜获丰收。法国波尔多大学植物学教授

30、米亚卢德。葡萄上喷过硫酸铜溶液和石灰水的混合剂，可那是防贼用的。,波尔多液最新登记情况,咪唑啉酮类除草剂的创制经纬,（I,1971）,AC 94377(1977),(II),(III),(IV),(V),三嗪类除草剂,atrazine,chlorazine,cyanazine,cyprazine,类同合成,类同合成亦称衍生物合成，可分为两个层次。其中低层次的类同合成就是“模仿分子”（me too），高层次的类同合成在分子设计上有两条主要途径，一是亚结构连接法(Substructure link way)，二是利用生物等排原理(Bioisosterism)来改变结构。,芳氧苯氧羧酸类除草剂,磺酰

31、脲类除草剂的类同合成,三唑类杀菌剂的类同合成,氨基甲酸酯类杀虫剂,亚结构拼接法（Substructure link way）,苯甲酰基脲类杀虫剂,基于生物电子等排的先导优化,生物电子等排体的概念 生物电子等排体的概念脱胎于物理化学家Langmuir在1919年提出的化学电子等排体的概念。狭义的电子等排体是指原子数、电子总数以及电子排列状态都相同的不同分子或基团。如N2与CO；CH2=C=O与CH2=N=N等。广义的电子等排体是指具有相同数目价电子的不同分子或基团，不论其原子及电子总数是否相同。如-F、-OH、-NH2；-O-、-CH2-、-NH-等。近代生物电子等排体的概念认为：生物电子等排体

32、不仅应具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布系数、pKa、化学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。这些参数并不要求完全相似，仅在某些重要参数上相似即可。,常用的生物电子等排体,生物电子等排原理在农药分子设计中的应用,氯苯嘧啶醇,氟苯嘧啶醇,2,4-滴,2甲4氯,氟硅唑,新药常规研究的方法,发现农药先导的另一个常用方法是利用“天然产物”，成功实例很多。结果与前一个相似，目前很难发现具有使用价值的、结构新颖的天然产物。,在1997到2010年间登记的农药品种中，共有35.7%的登记农药是天然产

33、物，而另外还有6.1%的农药是天然产物的类似物（Journal of Natural Products 2012,75,1231-1242）,新药常规研究的方法,第四种方法，就是结构为基础的设计方法，即“锁头钥匙”的具体体现，首先要弄明白“锁头”或“靶标”的结构，而后设计“钥匙”也即新化合物，最终通过生物筛选，发现高活性化合物。,什么样的化合物有活性-Lipinsky 五规则,300,医药,农药,创新方法的理论基础,以天然产物为先导化合物研制开发的农药品种,杀菌剂,世界上1389种植物具有杀菌活性。乙蒜素，稻瘟灵，恶霉灵，肉桂酸衍生物，吡咯类化合物，甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂等。,杀菌剂,乙蒜素,

34、大蒜素,60年代我国科技工作者自行研制开发的广谱高效杀菌剂。,杀菌剂,恶霉灵,某些蘑菇含杀菌活性物质，从高等真菌中分离出杀菌化合物ibotenic acid，以此为先导成功地开发出杀菌剂恶霉灵。1970年由日本三共公司提出作为农药使用。是一种新型内吸性土壤真菌杀菌剂和植物生长调节剂。,杀菌剂,肉桂酸衍生物,从肉桂皮或安息香分离出的有机酯。,杀菌剂,肉桂酸衍生物,烯酰吗啉BASF公司开发的农用内吸性杀菌剂,氟吗啉沈阳化工研究院 1999,顺反异构体均有活性,烯酰吗啉制备方法,氟吗啉制备方法,杀菌剂,吡咯类化合物,抑制在渗透感应传输过程中具有信号作用的蛋白质致活酶PK-III，从而导致非磷酸化调节

35、蛋白质浓度的增加，进而使渗透敏感的细胞分裂剂活化蛋白酶分泌失常，最终导致病菌死亡。,源于吡咯伯克霍尔德氏菌是一种会在马或其他相关动物身上引起马鼻疽的病菌,拌种咯1988年瑞士由汽巴-嘉基（现为Novartis Crop Protection AG）公司开发,咯菌腈1984年瑞士汽巴-嘉基公司,拌种咯制备方法,咯菌腈制备方法,杀菌剂,甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂,strobilurin A,甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂销售额为10亿美元,线粒体呼吸作用抑制剂,16个，8个商品化,早在 20 世纪 60 年代，捷克科学家 Musilek V 等在一种生长在热带雨林中的可食用木腐菌蘑菇粘液蜜环菌（Oudeman

36、siella mucida）中首次发现了 Strobilurin A,甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂,嘧菌酯 捷利康1992,醚菌酯 巴斯夫1992,苯氧菌胺 日本盐野义制药1998,肟菌酯 诺华1998,杀菌剂,唑菌胺酯 巴斯夫1993,啶氧菌酯 捷利康1993,二甲苯氧菌胺 盐野义1999,氟嘧菌酯 拜耳2004,杀菌剂,甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂,UBF-307，日本宇部,肟醚菌胺，巴斯夫，2006,醚菌酯，巴斯夫，1996,烯肟菌酯，沈阳化工，2002,杀菌剂,甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂,嘧菌酯制备方法,杀菌剂,其它类化合物,源于土壤中的库尔萨诺夫链霉菌,源于植物内生菌-盾壳霉菌,杀菌剂,杀菌剂,其它

37、类化合物（源于微生物发酵物）,杀虫杀螨剂,世界上至少2000种植物具有杀虫杀螨活性.氨基甲酸酯、拟除虫菊酯、沙蚕毒素类似物、吡咯类、新烟碱类、保幼激素类似物、双酰肼(蜕皮激素类似物)以及鱼藤酮类似物、二烯酰胺，螺螨酯，嘧螨酯，杀虫脒、灭螨醌等。,杀虫杀螨剂,氨基甲酸酯类,毒扁豆碱,甲萘威 美国联合碳化物 1953,吡唑威 汽巴-嘉基 1947,吡唑威制备方法,先制备3-甲基-5-羟基苯基吡唑，然后与二甲胺甲酰氯反应而得。,甲萘威制备方法,由1-萘酚与光气和一甲胺或与异氰酸甲酯反应生成。,杀虫杀螨剂,氨基甲酸酯类,灭多威,涕灭威,杀虫杀螨剂,氨基甲酸酯类,克百威（呋喃丹），美国，1963,恶虫威

38、,丁硫克百威,杀虫杀螨剂,拟除虫菊酯类(Pyrethroids),天然除虫菊素/修饰三个主要部分,白花除虫菊,杀虫杀螨剂,近期研制的新化合物,丙氟菊酯,杀虫杀螨剂,杀虫杀螨剂,氯菊酯制备方法,氯菊酯,菊酸甲酯,间苯氧基苄醇,杀虫杀螨剂,新烟碱类(Neonicotinoids),新烟碱类杀虫剂吡虫啉的发现,噻虫醛,新烟碱类杀虫剂吡虫啉的发现,吡虫啉，拜耳，1984,吡虫啉类似物SAR,杀虫杀螨剂,新烟碱类(Neonicotinoids),烯啶虫胺，日本武田，1989,啶虫脒，日本曹达，1988,杀虫杀螨剂,新烟碱类(Neonicotinoids),噻虫啉，拜耳，1997,呋虫胺，日本三井，199

39、8,杀虫杀螨剂,新烟碱类(Neonicotinoids),噻虫嗪，先正达，1998,噻虫胺，拜耳，1996,吡虫啉制备方法,杀虫杀螨剂,脒类化合物源于尼古丁,杀虫脒,双虫脒,杀虫杀螨剂,新烟碱类(Neonicotinoids),stemofoline 从百部属 Stemona aphylla根部提取物中分离出,杀虫杀螨剂,沙蚕毒素类似物,沙蚕毒素源于海洋生物沙蚕,杀虫环,杀螟丹,杀虫磺,杀虫杀螨剂,沙蚕毒素类似物,主要作用于烟碱乙酰胆碱受体，低浓度时为部分兴奋剂，高浓度时为通道阻碍剂。我国科研人员对cartap中间体进行了研究，并成功的开发了杀虫剂杀虫双、杀虫单等,杀虫杀螨剂,吡咯类(Diox

40、apyrrolomycin Analogues),dioxapyrrolomycin,毒性高,源于微生物链霉菌Streptomyces fumanus的代谢产物,杀虫杀螨剂,吡咯类(Dioxapyrrolomycin Analogues),EWR:CN,NO2,SO2CF3 X1,X2,X3:Cl,Br,CF3,杀虫杀螨剂,吡咯类(Dioxapyrrolomycin Analogues),药害,溴虫腈,杀虫杀螨剂,二烯酰胺类(Dienamides)/异丁胺类源于植物,杀虫杀螨剂,季酮酸类(tetronic acids),除草抗生素thiolactomycin(108，脂肪酸合成抑制剂),杀虫杀

41、螨剂,蜕皮激素类似物/双酰肼类化合物,杀虫杀螨剂,双酰肼类化合物,杀虫杀螨剂,保幼激素类似物,杀虫杀螨剂,保幼激素类似物,杀虫杀螨剂,保幼激素类似物,SA-30,MS-22,TH-27,KK-42,杀虫杀螨剂,甲氧基丙烯酸酯类,甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂是大家比较熟悉的，由于其作用机理是线粒体呼吸抑制剂，因此理应发现具有杀虫杀螨活性的化合物。事实上，大多数商品化的此类杀菌剂均有一定的杀虫活性。,杀虫杀螨剂,甲氧基丙烯酸酯类,嘧螨酯,杀虫杀螨剂,灭螨醌,很多天然产物中存在萘醌结构,杀虫杀螨剂,鱼藤酮类似物-豆科藤本植物魚藤的根部提取,天然产物鱼藤酮(Rotenone)具有广谱的杀虫活性，并应用于蔬菜

42、、果树上防治多种害虫。文献虽报道杀螨剂哒螨酮(pyridaben)、吡螨胺(tebufenpyrad)、唑螨酯(fenpyroximate)和喹螨醚(fenazquin)等杀螨剂的构型、作用机理与鱼藤酮相似，但没有报道是以其为先导化合物开发的。,杀虫杀螨剂,鱼尼丁类似物,鱼尼丁(ryanodine)、脱氢尼鱼丁(ryanodol)对鳞翅目害虫有效。但由于尼鱼丁对人畜的毒性也很大，引起哺乳动物僵直性麻痹，因而推广应用受到限制。直到2003年，拜尔公司和日本农药公司共同研制成功鱼尼丁受体抑制剂。,杀虫杀螨剂,其他具有杀虫活性的天然产物,伊维菌素是将阿维菌素选择还原22、23碳位不饱和双键而合成的，

43、主要用于防治家畜寄生虫。埃玛菌素也是阿维菌素为原料，经人工合成得到，活性高于阿维菌素。,杀虫杀螨剂,其他具有杀虫活性的天然产物,氢化印楝素是将印楝素中呋喃环双键进行加氢选择还原得到的，活性与印楝素相似，但对光稳定性更强，因此持效期差不多是印楝素的两倍。,杀虫杀螨剂,其他具有杀虫活性的天然产物,还有很多天然产物均具有较好杀虫或杀螨活性，但还没有开发出对应的化学农药。,其他具有杀虫活性的天然产物,杀虫杀螨剂,杀虫杀螨剂,其他具有杀虫活性的天然产物,除草剂,以天然产物为先导化合物开发的除草剂有来自植物内源激素的植物生长调节剂如2,4-滴、乙烯利、萘乙酸。其它的还有草铵膦、苯草酮、环庚草醚、磺草酮等。

44、,除草剂,2,4-D,3-吲哚乙酸,2,4-D R=H,双丙氨酰膦 由链霉菌(Streptomyces hydroscopius)中发酵产生的一种 抗生素,草铵膦，拜耳,除草剂,其他来自天然产物的除草剂,Anisomycin茴香霉素 苯草酮(methoxyphenone),除草剂,其他来自天然产物的除草剂,cantharidin源于多种甲虫 茵多杀(endothal),除草剂,其他来自天然产物的除草剂,1,4-cineole 环庚草醚(cinmethylin),来源于姜科植物姜花的油,除草剂,其他来自天然产物的除草剂,cyperine莎草的提取物 三氟羧草醚,二苯醚类除草剂已有是多个品种，尤其

45、是前段开发的氯氟草醚（ethoxyfen-ethyl）活性很高，使用剂量仅为1030g ai/hm2。,除草剂,其他来自天然产物的除草剂,lepotospermone源于龙葵植株 磺草酮(sulcotrione),除草剂,对羟苯基丙酮酸双氧化酶（HPPD）抑制剂,研究目前仍在进行中，现已开发的除草剂除磺草酮外,还有硝草酮(mesotrione)、双环磺草酮（benzobicylon）等。在磺草酮的基础上还研究开发了5-羟基吡唑酮类如NC-324、BAS-670H 以及 异恶唑类 如 异恶唑草酮(isoxaflutole)和 异恶氯草酮(isoxachlorotole)等。,除草剂,HPPD抑制

46、剂,硝磺草酮,双环磺草酮,Pyrasulfotole,除草剂,HPPD抑制剂,磺草酮,除草剂,其他来自天然产物的除草剂,pyrenocine A 121 122R=COCH=CHCH3,源于海洋稀有放线菌,除草剂,其他来自天然产物的除草剂,halimedin 氰草津(cyanazine),虽然文献没有报道氰草津(cyanazine)来自halimedin,但他们的结构与活性特别相似。,源于南中国海的一种藻类,除草剂,受环境保护的影响，未来农用化学品的研究开发，不仅要考虑生物活性、作用机理、成本，更要考虑对环境的相容性。由于天然产物不仅种类繁多、活性多样、易于降解，还有以具有活性的天然产物为先导

47、化合物不仅可以更快、更经济的发现活性更优的类似物，而且因其内在的性能使开发的产品更符合环境保护与持续发展之需要。,为此，有必要借鉴国外成功之经验，在直接利用天然产物的同时，要考虑资源环境，更要以天然产物为先导化合物探索研究开发活性更高、稳定性更优的新产品-天然产物替代品；这样不仅可以节省资源，而且保护环境，还有利于维系生态平衡。,国家南方农药创制中心（浙江、上海、江苏、湖南四个基地，1995）农药国家工程研究中心(沈阳、天津,1995)新农药创制与开发国家重点实验室（沈阳，2007）国家农药创制工程技术研究中心（湖南，2011）国家生物农药工程技术研究中心（湖北，2012）等；,2.1 农药科

48、技创新平台初具规模,一批国家级农药科技创新平台先后成立：,一批省部级农药科技创新平台也相继建立：,农业部农药化学及应用技术重点开放实验室（北京，1996）天然农药与化学生物学教育部重点实验室（广东，2003）绿色农药与农业生物工程教育部重点实验室（贵州，2003）农药与化学生物学教育部重点实验室（湖北，2003）植物生长调节剂教育部工程研究中心(北京，2008),农药产业技术创新战略联盟成立（2010年4月，北京）,我国农药创制现状,农药创制体系形成并稳步发展,“九.五”：南北两个农药创制中心的建设，标志着我国农药创制研究的正式起步“十.五”：新农药创制研究与产业化关键技术开发“十一五”：农药

49、创制工程“十二五”：绿色生态农药的研发与产业化,国家农药科技攻关（支撑）计划,仿制为主,仿中有创,仿创结合,创制为主,自主创新,国家科技计划的滚动支持，农药创制体系形成并稳步发展，实现了农药创制品种自主开发，在中国农药发展史上具有里程碑意义。,在国家自然科学基金(NSFC)、973计划及863计划等项目资助下，初步形成了农药科技创新基础理论体系和方法。,科技创新基础理论体系和方法初步形成,农药化学基础研究 生物合理设计绿色农药的分子基础研究 丙酯草醚的代谢、作用机理、构效关系与环境行为研究 农药抗性机制及反抗性农药分子设计 重大病毒病导向的绿色农药化学研究,NSFC重点项目：,973重大基础研

50、究计划：,绿色农药的分子设计及先导靶标的发现（2003-2008）分子靶标导向的绿色化学农药创新研究（2010-2014）,基于基础理论和方法，依托各类创新平台和项目，创新能力显现并先后取得了一批创新性成果和产品。,新化合物合成能力已达到3 万个/年；筛选能力达到6 万个/年；30余个具有自主知识产权的创制农药完成临时登记，部分取得正式登记,农药科技创新成果初步显现,国内农药创制品种,单嘧磺隆:旱田谷子地专用除草剂,李正名 教授南开大学,新型新烟碱类杀虫剂,华东理工大学,李忠 教授,钱旭红 教授,华东理工大学,兽药:IPPA152201,第一个拮抗剂:环氧虫啶,新型激动剂:哌虫啶,tranfe