恶性肿瘤和血栓ppt课件讲稿.ppt

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1、恶性肿瘤和血栓课件课件,恶性肿瘤患者血栓栓塞,静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)深静脉血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)肺栓塞症(pulmonary thromboembolism,PE),VTE=DVT+PE同一疾病，不同阶段、部位的两种表现形式,静脉血栓栓塞症(VTE)是指静脉内形成血凝块，导致深静脉血栓(DVT)和/或肺栓塞(PE)。,静脉血栓栓塞症（VTE）主要的致死性疾病之一,每年VTE导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡人数多45倍1,2在美国每年肺栓塞症（PE）导致约三十万人死亡1VTE住院患者致死率1=12%PE:

2、老年患者中年死亡率达 39%3DVT:老年患者中年死亡率达 21%3,PE也许是住院患者中最有可能预防的致死性疾病4,ACS.Breast cancer facts and figures.2001.Anderson,et al.Arch Intern Med 1991.Kniffin WD Jr,et al.Arch Intern Med 1994;154(8):861-6.Clagett,et al.Chest 1995;108:312S-334S.,血栓形成 肿瘤患者的隐形杀手,恶性肿瘤猝死患者的尸检表明：肺栓塞的检出率4555%，脑、肝、心脏及其他脏器血栓形成或栓塞也 非少见。,恶性肿

3、瘤患者易患VTE的因素,Rudolf Virchow(1821-1902),静脉血淤积,血小板异常,肿瘤病人的高凝状态,血管壁损伤,Virchows理论,病例，男，46岁，主要为低热、咳血两周。经CT及支气管镜诊断为非小细胞肺癌（NSCLC)。给予健泽及顺泊化疗（GC方案）共进行二 个疗程。停疗后四天突然发生胸痛、呼吸困难。经上呼吸机治疗无效死亡。,临床诊断：化疗后肺感染，左心衰竭。,进行局部解剖 死因：肺静脉栓塞。,不同肿瘤或不同治疗方式的血栓发生率,血栓发生率（%）,恶性脑膜瘤（n=75）24.0宫颈癌（n=75）（DDP+EPO+放疗）22.6前列腺癌（n=30）17.0宫颈癌（n=53

4、）（DDP+EPO+放疗）13.0卵巢癌（n=47）10.6生殖细胞肿瘤（n=179）8.4非霍奇金淋巴瘤（n=93）6.6霍奇金病（n=177)6.0肺癌（n=537）4.4宫颈癌（n=72）（DDP+放疗）2.7,注：上述肿瘤患者皆为接受化疗者,恶性肿瘤合并VTE死亡率大幅升高,Levitan N,et al.Medicine 1999;78:285,肿瘤类型与VTE,肺栓塞发生率,北京协和医院曾回顾20022008年间43,967例实体恶性肿瘤住院患者120例(0.27%)发生肺栓塞,Ma SQ,Lin Y,Ying HY,et al.Solid malignancies complic

5、ated with pulmonary embolism:clinical analysis of 120 patients.Chin Med J,2010;123(1):29-33.,发病机制,高凝状态,血液淤滞,血管壁损伤,肿瘤相关促凝因子细胞因子促凝反应,肿瘤相关卧床体弱瘤栓肿瘤压迫,肿瘤相关直接侵蚀中心静脉置管抗癌损伤内皮C因子损伤内皮,Virchows理论,癌症手术患者VTE发生率高达40,Hillen Ann Oncol 2000,预防与治疗：临床问题,住院患者是否应该接受针对VTE的预防性抗凝治疗？门诊、可活动患者是否应该在全身化疗的同时进行预防性抗凝治疗？手术患者是否需要围手术

6、期VTE预防？恶性肿瘤患者出现VTE，最佳的可以预防VTE复发的治疗药物？恶性肿瘤患者没有出现VTE，是否需要接受抗凝药物治疗以提高生存？,Lyman GH,et al.J Clin Oncol 25:5490-5505.,ENDORSE研究全球VTE预防现状,Medical,Surgical,52%at risk for VTE(50%receive ACCPrecommended prophylaxis),64%at risk for VTE,59%receive ACCP recommended prophylaxis,42%at risk for VTE,40%receive ACCP

7、 recommended prophylaxis,68,183例患者；32个国家，358个医疗机构入组时间2006.8.22007.1.4,PROTECHT研究：化疗患者的血栓预防,那屈肝素组显著降低化疗患者的血栓栓塞风险,2个组中各发生11起静脉血栓栓塞事件血栓栓塞事件中有15起发生在肺癌患者(那屈肝素组4%，安慰剂组8.8。NNT=22.7%),事件发生率,P=0.033,P=0.177,P=NS,低分子肝素对普外科手术患者进行VTE预防,那屈肝素与安慰剂在接受普外科手术的癌症与非癌症患者中的比较4498名病人，多中心、随机、双盲试验33.5%伴有癌症那屈肝素(0.3 mL 每天一次)vs

8、.安慰剂，至少7天,Pezzuoli G et al.Int Surg 1989;74:205-10,术后出血较安慰剂组少(p 0.01),0.36%,0.80%,0.09%,0.18%,患者(%),0,1,0.5,0.09%,0.36%,p 0.05,p 0.05,NS,总死亡率,致死性PE,血栓栓塞性死亡率,依诺肝素用于肿瘤手术后VTE预防,151位行腹部和盆腔手术的肿瘤患者,来自日本最新的多中心、开放式研究,113位于手术后24-36h内，皮下注射依诺肝素，20mg/次，q12h，使用14天,38位于手术后，使用间歇充气装置（IPC）,依诺肝素组,IPC组,Masato Sakon.et

9、 al.,Thrombosis Research,2010,依诺肝素14天方案用于腹部和盆腔肿瘤术后VTE的预防，与IPC相比，更好地降低VTE发病率，且不增加出血风险。,1.2%,19.4%,低分子量肝素 vs.VKA 在癌症和非癌症VTE患者中的长期治疗,随机，开放标签试验，158名DVT患者22.2%合并癌症那屈肝素(0.1 mL/10 kg bid，使用3 个月；随后，如有需要，改为每天一次，再使用3个月)vs.醋硝香豆素,使用 3 至6 个月(这在初始治疗后使用，初治：全部患者，那屈肝素0.1 mL/10 kg bid，治疗至少3天),Lopez-Beret P et al.J Va

10、sc Surg 2001;33:77-90,CONKO-004：依诺肝素伴化疗治疗晚期胰腺癌,试验组：使用依诺肝素100IU/kg，每天一次，持续3月，以后每天4000IU维持，同时姑息性化疗。对照组：化疗同时，未使用依诺肝素,3-12月后，试验组VTE发生率显著下降，且不增加大出血风险,312例晚期胰腺癌患者,J Clin Oncol 28:15s,2010,结论：在进行细胞毒性药物化疗的晚期胰腺癌患者,同时予依诺肝素治疗在深静脉血栓一级预防上是安全有效的。,VTE预防指南推荐,以上措施均需排除禁忌症及出血后实施,机械：IPCGCS药物：低分子肝素普通肝素磺达肝癸钠华法林,李XX，女，36岁

11、，卵巢癌，做卵巢及部分宫体切除，扫荡盆腔淋巴结手术，术前血液学、凝血项及纤溶检查正常。未进行血栓预防治疗。,术中顺利，输血400ml，血浆400ml，术后六小时清醒，在术后监护室监护，血压、呼吸、心率、血气、血离子均正常，PT正常，APTT较对照缩短10”（12”），FDP724，蛋白C下降。,术后十二小时病人突然出现烦躁不安,口渴，血压30mmHg，心率160次/分，咳血,呼吸急促，血氧下降，立即给予上呼吸机、升压药、胶体，立即排胸片、CT、凝血项,PT、APTT缩短。,诊断：肺栓塞？立即给予若宝思泰，tPA抗血栓肝素抗凝治疗，经过72小时抢救及溶栓治疗后好转，大约经过二周治疗脱离危险。,*

12、接受了治疗或未经治疗的死亡率 基于EPI-GETBO 研究.1所估算VTE.事件,Cohen AT.Presented at the 5th Annual Congress of the European Federation of Internal Medicine;2005.1Oger E.Thromb Haemost.2000;83:657-60.,事件数,25个欧盟国家总的VTE事件和死亡率*,静脉血栓栓塞症（VTE）主要的致死性疾病,每年VTE导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡人数多45倍1,2在美国每年肺栓塞症（PE）导致约三十万人死亡1VTE住院患者致死率1=12%PE:老年患者

13、中年死亡率达39%3DVT:老年患者中年死亡率达21%3,ACS.Breast cancer facts and figures.2001.Anderson,et al.Arch Intern Med 1991.Kniffin WD Jr,et al.Arch Intern Med 1994;154(8):861-6.Clagett,et al.Chest 1995;108:312S-334S.,PE也许是住院患者中最有可能预防的致死性疾病4,因素 分值,修正的Geneva评分,修正的Geneva评分加拿大wells评分,因素 分值,体征 心率 74-94次/分+3 95次/分+5 下肢单侧消

14、肿或有触痛+4,症状 单侧下肢疼痛+3 咯血+2,体征 心率 74-94次/分+3 95次/分+5 下肢单侧消肿或有触痛+4,PE可能性评估 总分 低 03 中等 410 高 11,因素 分值,加拿大wells评分,因素 分值,体征 心率 74-94次/分+3 95次/分+5 下肢单侧消肿或有触痛+4,症状 咯血+1,体征 心率 100次/分+1.5 有DVT的体征+3,PE可能性评估(3级)总分 低 01 中等 26 高 7 PE可能性评估(2级)总分 PE可能性小 04 PE可能性大 4,易患因素 年龄65岁+1 既往DVT或PE病史+3 1个月内有过外科手术或骨折病史+2 恶性肿瘤+2,

15、易患因素 既往DVT或PE病史+1.5 最近接受过手术或有卧床病史+1.5 肿瘤+1,诊断标准PE临床可能性低中高,排除肺梗塞 肺动脉造影正常+D-二聚体阴性(高敏感检测法)+-肺通气-灌注扫描正常+多排CT正常+,明确诊断肺梗塞 肺动脉造影提示PE+肺通气-灌注扫描阳性+下肢静脉超声式近端DVT+多排CT提示PE+,注：+有确诊价值；-无确诊价值；需进一步检查；诊断价值有争议可考虑进一步检查。,目前主要抗凝药物,普通肝素需监测APTT，血小板计数长期应用肝素可能会导致骨质疏松低分子肝素无需常规监测生物利用度接近90严重出血并发症较少，较安全,维生素 K 拮抗剂需常规监测INR值易受许多药物及

16、富含维生素K食物的影响Xa因子抑制剂磺达肝癸钠高度选择性X因子间接抑制剂安全性优良,抗凝药物作用的靶点,X因子,Xa因子,II因子,IIa因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,IX因子,VII因子,Xa因子抑制剂,低分子肝素,普通肝素,维生素K拮抗剂,维生素K拮抗剂,CLOT：低分子量肝素长期治疗VTE优于口服抗凝药,6个月期间，低分子量肝素治疗癌症患者VTE复发显著低于口服抗凝药，并且无出血危险,Lee AYY et al.N Engl J Med.2003;349:146-153,对于肿瘤未发生转移试验组，LMWH治疗组患者的病死率显著低于OAC治疗组,J Clin Oncol，200523(10)

17、：21232129,36 Vs 20，P=0.03,利伐沙班显著减少了有症状复发性VTE事件,*优效性检验P=0.076；非劣效性检验p0.0001*p0.0001,不良反应Einstein-DVT研究中，两组的出血性事件没有显著差异,Buller HR，ASH Annual Meeting 2010 abstract 187.,FAMOUS试验：低分子量肝素的抗肿瘤作用,此外，Klerck等同样对未发生血栓的晚期恶性肿瘤患者分别随机注射nadroparin或安慰剂，共治疗6周，平均随访1年。考察LMWH对没有患静脉血栓的晚期癌症患者生存时间的影响。J Clin Oncol 23:2130-2

18、135,2005 结果显示：注射LMWH组患者的生存期平均为8个月，注射安慰剂组患者的生存期平均为是6.6个月，两组具有统计学显著差异。,随机选取未患有VTE的肿瘤患者（N=385）,LMWH，s.c,每天1次5000IU/d 12个月,安慰剂 12个月,第12个月终点评价：Kaplan-Meier 法 55 Vs 36,J Clin Oncol 2004;10:19441948.,低分子量肝素抗肿瘤的多重机制,LMWH 抑制肿瘤细胞起源的内皮细胞，抑制其细胞外 信号调节激酶（ERK）传导途径下游的磷酸化，干扰 细胞的增殖,抑制恶性肿瘤的增殖,LMWH可显著降低bcl-2/bcl-xL二聚体的

19、抗凋亡活性，从而诱导肿瘤细胞的凋亡,诱导恶性肿瘤细胞的凋亡,LMWH可以与b成纤维生长因子（bEGF）相互作用，发挥强大的 抗血管生成作用,抗肿瘤血管生成,LMWH可通过抑制乙酰肝素酶、抑制选择素等机制抑制 肿瘤的浸润和转移,抑制肿瘤浸润和转移,中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识,一旦确诊静脉血栓栓塞症，应立即开始治疗（疗程5-7天）可选普通肝素（IV），或低分子肝素皮下注射或磺达肝癸钠如选华法林长期用药，应有至少5-7天过渡期，联用抗凝药物（如普通肝素，低分子肝素或磺达肝癸钠），直至INR2。,中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识,DVT肿瘤患者应接受3-6个月以上的低分子肝素或华法林

20、治疗合并PE的患者应接受6-12个月以上的治疗,中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识,推荐低分子肝素单药治疗（不联合华法林）：近端深静脉血栓形成或肺栓塞的长期治疗无抗凝禁忌症晚期肿瘤复发性VTE的预防治疗肿瘤进展或持续高危患者，应考虑长期抗凝治疗,抗凝相关风险,肿瘤常同时存在VTE复发和出血风险，抗凝剂应用复杂肿瘤所致出血（如血小板减少，肿瘤侵犯血管），并非所有出血是抗凝强度所致1,2。华法林治疗窗窄，其活性受多种药影响,预防与治疗：抗凝药物的使用,减少不良事件，提高患者生活质量,新的抗凝血药的药代动力学特性,药 物 代 谢 半衰期 剂 量 监 测,阿加曲班 100%肝 45min 0.75

21、g/kg/min 1.5-3.baselinePTT 比伐卢定 75%蛋白 25min 0.125mg/kg bolus 1.5-2.5.baselinePTT 25%肾水解 0.125mg/kg/hr磺达肝癸钠 100%肾 18hrs 0.1mg/kg once daily 0.5-1mg/L 4hours post-dose,治疗DVT的新抗凝药物,凝血酶抑制剂,非口服用药 lepirudin*desirubin*bivalirudin*argatroban*经口服用药 Dabigatran,Xa抑制剂,非口服用药 Fondaparinux*经口服用药 Rivaroxaban Apixaban YM150 DU-176b LY517717 PRT054021,*FDA批准 2008.10,涉及癌症患者VTE防治的国外指南,美国胸科医师学会指南（ACCP指南）美国临床肿瘤学会癌症患者静脉血栓栓塞防治指南（ASCO指南）欧洲临床肿瘤学会指南（ESMO指南）美国国立综合癌症网络指南（NCCN指南）,Lyman GH,et al.published online ahead of print October 29,2007.J Clin Oncol.2007;25.doi:10.1200/JCO.2007.14.1283.,18万平方米 1200张床 血液肿瘤800床,