常用雾化吸入药物的药理介绍汇总ppt课件.ppt

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1、,主要内容,常用雾化吸入药物的药理学特性和安全性,非雾化剂型的使用原则,常用雾化吸入药物种类,ICS是目前最强的气道局部抗炎药物，可通过经典途径和非经典途径发挥作用,细胞外,细胞质,ICS,延迟反应（基因/经典途径）,快速反应（非基因/非经典途径）,蛋白质合成,E,C,mGR,Hsp90,D,cGR,mRNA,DNA,A,B,NF-BAP-1,细胞核,G.Horvath et al.Eur Respir J 2006;27:172187,cGR：胞浆糖皮质激素受体mGR：膜糖皮质激素受体LBD：配体结合域DBD：DNA结合域Hsp90：热休克蛋白90RE：反应元件NF-B：核因子-BAP-1：

2、激活蛋白-1,ICS与胞质受体结合，并转运进入细胞核后影响核酸转录而发挥抗炎作用,需数小时起效,ICS与膜受体结合，数分钟内生效。高剂量ICS可有效启动数量少、亲和力弱的膜受体快速通道。,局部抗炎作用,全身不良反应,全身反应小：口服生物利用度低 系统清除率高/半衰期短 组织分布容积小,理想的 ICS：疗效和安全性的最佳平衡,效力强：受体亲和力高 透过粘液层快延长肺部反应时间：肺沉积率高 滞留时间长,H.Derendorf,et al,Eur Respir J.2006;281042-1050.,疗效/当前控制,安全性/耐受性/最小化未来风险,受体亲和性 生物利用度 分布容积 半衰期,药理学特性

3、,国内雾化剂型的ICS包括丙酸倍氯米松(BDP)和布地奈德(BUD),丙酸倍氯米松(BDP)BDP是人工合成的第一代局部用糖皮质激素类药物,布地奈德(BUD)BUD是第二代吸入性不含卤素的糖皮质激素,1.分子结构的不同带来药理学特性的差别,二丙酸倍氯米松(BDP),布地奈德(BUD),布地奈德碳21位游离羟基极性基团带来了更好的水溶性能与脂肪酸可逆地共价结合，是BUD独特酯化作用的基础1,布地奈德16、17位亲脂性乙酰基团增了糖皮质激素受体的亲和力，增加了在气道的摄取和滞留全身消除快相比第一代糖皮质激素气道选择性更强，具有较高的局部/系统作用比2,1Miller-Larsson A et al

4、.Drug Metab Dispos 1998;26(7):623-6302Dahlberg E,et al.Mol Pharmacol.1984,25(1)70-78,布地奈德不含卤素抗炎效力更强1,布地奈德(BUD)vs 丙酸倍氯米松(BDP)药理学特性比较,*LogP：油水分配系数，值越大说明该物质越亲油，反之则越亲水。#以地塞米松的抗炎强度为1作为参照,布地奈德水溶性和脂溶性适中，溶解快，起效快，抗炎效力更强,1Edsbcker S et al.Basic Clin Pharmacol Toxicol.200698(6):523-362Reichmuth D,et al.Drugs T

5、oday 2001;37(5):283-309,布地奈德适度的脂溶性和水溶性带来更快的起效时间,不同激素起效时间*2（*鼻用糖皮质激素起效时间）,BUD具有适度脂溶性和水溶性，能更容易通过气道上皮表面的黏液层和细胞膜1，快速发挥抗炎作用，尤其适合急性期时与SABA联用BDP水溶性较低，肺部吸收过程受限于粘液溶解速率，起效较慢,布地奈德更低的亲脂性 带来更高的安全性,目前国内已上市雾化ICS的药理学特性比较,BUD的脂溶性低于BDP，首过消除率更高，生物利用度更低，进入全身血液循环的药物浓度更低，安全性更高,1 Brattsand R,Miller-Larsson A.The role of i

6、ntracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivityJ.Clinical therapeutics,2003,25:C28-C41.,2.布地奈德(BUD)和丙酸倍氯米松(BDP)体内代谢转化过程不同,BDP在酯酶作用下活化裂解，部分生成具有活性的17-单BDP（BMP）而发挥其药理作用，部分生成无活性的21-单BDP1,布地奈德可通过独有酯化作用，在细胞内形成无活性的酯化物、酯化物可通过脂解作用重新形成布地奈德，继续发挥作用，从而延长了药物在细胞内的保存时间2,1 Daley-Ya

7、tes PT et al.Br J Clin Pharmacol.2001;51(5):400-9.2 Brattsand R et al.Clin Ther 2003;25(Suppl C):C28-C41,不同的转化过程带来不同的气道选择性和全身作用风险,丙酸倍氯米松(BDP),布地奈德(BUD),BDP裂解所需的酯酶在肝脏、结肠、胃、乳房和大脑及血浆组织等部位均有表达在肺外组织中活化的BDP与全身不良反应发生密切相关体内活化的前体药物或因个体差异而导致临床疗效的不一致2,与此相对的是，BUD的酯化作用主要发生在气道中1大鼠试验中，吸入布地奈德20min后，大气道中70%-80%的布地奈德

8、被酯化人体鼻和肺部样本中，组织中30%-50%的布地奈德在吸入数小时后以酯化形式存在BUD在横纹肌和血液中发生酯化作用比例很低1在横纹肌中约有10%的BUD发生酯化作用，在血液中则无酯化作用因此，BUD独特的酯化作用带来了更高的气道选择性并降低全身作用风险,1 Brattsand R,Miller-Larsson A.The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivityJ.Clinical therapeutics,2003,25:C28-C41.2 Foe

9、 K et al.Pharm Res.2000 Aug;17(8):1007-12.,布地奈德酯化作用主要发生在呼吸道,通过药代动力学模型确定给药72h达到稳态后，布地奈德在肺和全身组织中的效应，采用酯化和未酯化时效应所占最大效应的百分比表示。结果显示，布地奈德酯化作用延长其在肺部滞留时间，且较体循环和其他全身组织更为显著，因此增加了该药物的效益-风险比。,1Brattsand R et al.Clin Ther 2003;25(Suppl C):C28-C41,布地奈德在肺部酯化作用比例高，因此可有效延长在肺部的保留时间,肺（%）,全身组织（%）,布地奈德在全身组织酯化作用比例低，无法延长保

10、留时间,1Miller-Larrsson et al.Drug Metab Dispos.1998;26:623-630.,研究证实，布地奈德在气道组织中保留时间更长,布地奈德较丙酸倍氯米松在气道组织滞留时间更长,一项动物实验，对大鼠模型进行气管内滴注或吸入布地奈德、倍氯米松。吸入剂量分别为布地奈德：0.460.02nmol/kg或0.850.12nmol/kg；倍氯米松2.20.1nmol/kg。主要终点指标：糖皮质激素在组织和血浆中的内放射活性。,3.此外，布地奈德(BUD)相比丙酸倍氯米松(BDP)药物颗粒直径更合适、雾化效能更高,丙酸倍氯米松(BDP),布地奈德(BUD),1Vaghi

11、 A,Berg E et al.Pulm Pharmacol Ther.2005;18(2):151-3.,BUD和BDP混悬液药物颗粒电镜扫描图,BUD混悬液的药物颗粒在电镜下显示为平均直径为2.0-3.0 m的细小类圆形表面不规则颗粒，可最大限度地增大药物表面积，提高雾化效能,BDP混悬液的药物颗粒在电镜下显示为长约10.0 m的针状，该颗粒形状会降低雾化效能,平均可吸入剂量（%）,布地奈德雾化液,丙酸倍氯米松雾化液,814%,3-6%,一项体外研究，比较雾化吸入布地奈德混悬液（0.5mg/ml）与丙酸倍氯米松混悬液（0.4mg/ml）在三种不同的喷射雾装置中的有效雾粒输出情况。Cirru

12、s装置（输出较小的雾粒2-3m）；Pair LC Plus装置（输出中等大小的雾粒4-5m）；Omron（输出大颗粒雾粒6-8m），两种混悬液雾化吸入量均为2ml，维持5min。观察不同雾化吸入液在不同装置中的雾粒输出情况。,布地奈德（BUD）预计进入肺部的药物比例是丙酸倍氯米松（BDP）2-3倍,1Vaghi A et al.Pulm Pharmacol Ther.2005;18(2)151-3.,研究显示：布地奈德有效雾粒输出为丙酸倍氯米松的2-3倍,总体而言，ICS安全性良好,ICS安全性好，不良反应发生率低于全身给予糖皮质激素 ICS对下丘脑-垂体-肾上腺轴无明显抑制作用，对血糖、骨密

13、度影响小局部不良反应可通过吸药后清水漱口减少其发生,注：BUD：布地奈德；BDP：丙酸倍氯米松；丙酸氟替卡松雾化剂型在国内尚未上市；：未见相关数据,ICS常见不良反应发生情况,研究显示，布地奈德对肾上腺皮质的抑制作用较低,1 Lipworth BJ,et al.Arch Intern Med 1999;159:941-955.,一项荟萃分析，纳入21项研究，评估吸入性糖皮质激素24h后尿皮质醇水平、发现布地奈德尿皮质醇抑制率低于丙酸倍氯米松,FDA对药物的妊娠安全分级2：A级：合适的、设计良好的对照研究显示对妊娠头3个月的胎儿无风险，且无证据显示对后续妊娠期有风险（在变应性鼻炎和哮喘的治疗药物

14、中，目前无A类药物1）。B级：动物生殖研究显示对胎儿无风险；尚无在妊娠妇女中进行的合适的、设计良好的对照研究（在变应性鼻炎或哮喘妊娠妇女可应用的最高安全级别药物1）。C级：动物生殖研究显示对胎儿有不良反应；尚无在人类中进行的合适的、设计良好的对照研究；尽管存在潜在风险，但认为在妊娠妇女中使用该药物的获益可被接受（大部分变应性鼻炎和哮喘的治疗药物均属此类别1）。D级：基于从观察性或上市后使用经验或人类研究中的不良反应数据，发现对人类胎儿具有风险的阳性证据；尽管存在潜在风险，但认为在妊娠妇女中使用该药物的获益可被接受。X级：在动物或人类中进行的研究证实胎儿发育异常；或基于从观察性或上市后使用经验或

15、人类研究中的不良反应数据，发现对人类胎儿具有风险的阳性证据；或二者兼而有之；且认为在妊娠妇女中使用该药物的风险明显超过可能的获益。,1Herman H,et al.Am J Rhinol 2007;21(1):70-79.2Food and Drug Administration.Docket No.FDA2006N0515.http:/www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/98fr/cd989.pdf,布地奈德在妊娠期和儿童患者中的安全性得到FDA认可,布地奈德是目前惟一被FDA定为妊娠安全分级为B类的糖皮质激素（包括鼻用和吸入制剂），也是FDA惟一批准可用于4岁以下儿童使用的

16、雾化吸入激素,常用雾化吸入药物种类,SABA和SAMA的作用机制,三磷酸腺苷,环腺苷酸,环磷鸟苷,三磷酸鸟苷,腺苷酸环化酶,磷酸二酯酶,磷酸二酯酶,鸟苷酸环化酶,增加胞浆内Ca2+,M胆碱能受体,-肾上腺受体,支气管舒张,支气管收缩,支气管收缩,SABA,SAMA,激动,抑制,Pakes G E,Brogden R N,Heel R C,et al.Ipratropium bromide:a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in asthma and chronic bronchitisJ.Dr

17、ugs,1980,20(4):237-266.,1Ikeda,K,et al.Br J Pharmacol.2012;166(6):1804-14,肾上腺素能受体和M胆碱能受体在气道和肺的分布,气道受体分布：远端气道主要受2肾上腺素能受体调节,人体气道受体主要为2受体，2受体主要调节远端气道2受体激动剂的支扩作用对于哮喘、慢阻肺（主要累及小气道）尤为重要,在M受体亚型中，M3受体是引起气道收缩的主要亚型M3受体在人气道中主要分布于支气管,SAMA（异丙托溴铵）对M受体的选择性差影响其支气管舒张作用,1毛辉等.中华哮喘杂志.2008;2(3):227-229,异丙托溴铵为常用的SAMA吸入制剂，

18、为非选择性胆碱M受体拮抗剂，同时阻断M1，M2，M3受体。阻断M2受体可削弱阻断M1，M3受体带来的支气管舒张作用,SABA的起效时间仅为数分钟，达峰时间为30分钟异丙托溴铵的起效时间为30分钟，达峰时间需90分钟,吸入40g的异丙托溴铵或200g沙丁胺醇对FEV1的作用,min,研究发现：SABA相比SAMA，起效更快,1Pakes GE,et al.Drugs.1980;20(4):237-66，,特布他林 vs 沙丁胺醇对2受体的激动作用更强、支扩作用更持久,受体激动剂对游离人体支气管扩张效应的比较1,SABA对支气管舒张的作用强度取决于对2受体的激动作用，因此特布他林对2受体的作用（支

19、气管扩张作用）比沙丁胺醇强,1Nials AT,et al.Br J Pharmacol.1993;110(3):1112-6.2 Freedman BJ.Br J Dis Chest.1972 Jul;66(3)222-9.,在一项自身对照研究中，12例哮喘患者先后给予250g的特布他林和100g的沙丁胺醇吸入，观察给药后4小时内的FEV1变化结论：给药4小时后，特布他林FEV1变化值显著大于沙丁胺醇,特布他林与沙丁胺醇给药后 FEV1变化2,FEV1变化（L),时间（分钟）,P0.05,特布他林,沙丁胺醇,ICS与SABA联合雾化药理上具有协同优势,1P.J.Barnes.Eur Resp

20、ir J 2002;19:1821912Cristiana Stellato.Proc Am Thorac Soc.2004;1(3):255263.3Bousquet et al.Am J Respir Crit Care Med.2000;161:1720-1745.,几种吸入性支气管舒张剂的常见不良反应,注：以上常见不良反应均来源于相关产品说明书,特布他林 VS 沙丁胺醇降低PaO2不良反应发生较少,用药30分钟后特布他林与沙丁胺醇血氧分压比较,同一组内用药前后*P0.05 VE：每分呼气量（L）VD/VE：生理死腔通气量比率,1Luke Harris.Thorax 1973;28:59

21、2-595.,14例可逆性气道阻塞患者(n=14)（男性，平均年龄55.5岁）的随机自身比较研究，随机吸入特布他林气雾剂500 g和沙丁胺醇气雾剂200 g，检测FEV1、血气分析、心率血压、通气功能等两组间FEV1均有增加；用药前后PaO2，特布他林无明显差异，沙丁胺醇有明显降低,特布他林 VS 沙丁胺醇心脏不良反应发生较少,1Sahay,JN，et al.Curr Med Res Opin.1984;9(1):1-6.,特布他林与沙丁胺醇心脏不良反应比较,在一项随机、交叉、双盲对照研究中，气道痉挛的患者(n=20)静脉缓慢注射特布他林(500 g)、沙丁胺醇(250 g)，观察FEV1、血

22、压心率等指标的变化结果：沙丁胺醇的心悸发生率比特布他林明显升高（P0.05）,*P0.05,常用雾化吸入药物种类,抗菌药物无雾化剂型不推荐雾化吸入、祛痰药雾化剂型我国暂未上市,雾化吸入抗菌药物的特点是吸入后肺部浓度高，全身不良反应少多用于长期有铜绿假单胞菌感染的支气管扩张症和多重耐药菌感染的院内获得性肺炎，如呼吸机相关性肺炎(VAP)等由于我国目前尚无专供雾化吸入的抗菌药物制剂，不推荐以静脉抗菌药物制剂替代雾化制剂使用,N-乙酰半胱氨酸：可降低痰的粘滞性，并使之液化而易于排出盐酸氨溴索：可降低痰液粘稠度，增强支气管上皮纤毛运动，增加肺泡表面活性物质分泌，使痰容易咳出。盐酸氨溴索雾化剂型在国内未

23、上市,主要内容,常用雾化吸入药物的药理学特性和安全性,非雾化剂型的使用原则,非雾化制剂的使用原则：本共识遵循“超说明书用药”,超说明书用药专家共识推荐意见超说明书用药目的只能是为了患者利益权衡利弊，保障患者利益最大化有合理的医学证据支持须经医院相关部门批准并备案须保护患者知情权并尊重其自主决定权定期评估，防控风险,临床上将非雾化制剂权作雾化制剂使用应遵循“超说明书用药”原则,1中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会药品风险管理学组.药物不良反应杂志.2015,17(2)101-103,传统“呼三联药物”不适合雾化使用,传统“呼三联”药物（地塞米松、庆大霉素、-糜蛋白酶）目前仍有部分医院使用，须

24、予以重视和规范，不适合雾化使用,庆大霉素无雾化剂型不适合雾化,传统“呼三联药物”不适合雾化使用,传统“呼三联”药物（地塞米松、庆大霉素、-糜蛋白酶）目前仍有部分医院使用，须予以重视和规范，不适合雾化使用,传统“呼三联药物”不适合雾化使用,-糜蛋白酶无雾化剂型不适合雾化,传统“呼三联”药物（地塞米松、庆大霉素、-糜蛋白酶）目前仍有部分医院使用，须予以重视和规范，不适合雾化使用,静脉制剂和中成药不推荐雾化使用,中成药不推荐雾化使用无雾化剂型无证据，无配伍相关数据，不推荐雾化使用,小结,雾化吸入常用药物包括ICS，支气管舒张剂，抗菌药物和祛痰药雾化ICS中，布地奈德起效更快，作用更持久，全身安全性更佳雾化支气管舒张剂中，特布他林支扩作用更强，疗效更持久，不良反应更少抗菌药物无雾化剂型不推荐雾化吸入、祛痰药雾化剂型我国暂未上市使用非雾化剂型药物需严格遵循“超说明书用药原则”，传统呼三联药物、静脉制剂及中成药不推荐雾化使用,谢谢大家，欢迎交流！,