对恶性综合症的再认识课件.pptx

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1、对恶性综合症的再认识,2018.06,培训目的和要求,掌握恶性综合症的概念、临床特征及DSM-5 NMS诊断标准掌握NMS与紧张症、5-HT综合症的鉴别要点掌握NMS的治疗原则了解NMS的病理生理学机制及高危因素,思考题,1、NMS的定义？2、NMS的核心临床症状有哪些？3、NMS与5-HT综合症的鉴别要点有哪些？4、NMS的高危因素有哪些？5、简述NMS的治疗原则。,近3年NMS相关文献（1）,近3年NMS相关文献（2）,近3年NMS相关文献（3）,近3年NMS相关文献（4）,近3年NMS相关文献（5）,概述,恶性综合征（Neuroleptic malignant syndrome，NMS）

2、是一种罕见的、但威胁生命的神经松弛剂（抗精神病药物）引起的特异质反应，其临床特征是发热、肌肉强直、意识状态改变及自主神经功能障碍（如大汗、心动过速、血压升高等）。NMS通常发生在抗精神病药开始治疗后不久或或增加剂量后。平均发生在抗精神病药物开始治疗后414天，90%出现在10天内，但也有发生在治疗多年以后。一旦症状开始出现，则在24 72进行性发展。来势凶险，漏诊、误诊率高，潜在性死亡率高。,历史回顾（1）,“恶性综合征（malignant syndrome）”来自法文“syndromemalin”，起初表示一种致死性的疾病状态，常有多种病因所致，症状不具有特异性。1956 年法国Ady医生报

3、道1 例使用氯丙嗪（2 500 mg/d）而发生高热、急性虚脱的病例，当时称之为“致死性高热症”；1962年法国Delay首先提出“神经阻滞剂恶性综合征”名称，简称“恶性综合征”；1965年，Delay和Deniker报道2例氟哌啶醇发生高热、脱水、出汗症状-抗精神病药所致恶性症状群。1968年才有英文名（Neuroleptic malignant syndrome，NMS）。,历史回顾（2）,1976年Meltzer报道1例21岁精神分裂症患者应用奋乃静25mg后出现高热、肌强直、昏迷等后给予支持好转，呼吁临床医生注意这类患者与致死性紧张症区别，后者常与抗精神病药物无关。1980年Carof

4、f综合分析了全球60例恶性综合征的报道认为：这些患者被严重漏诊，他估计使用Delay诊断标准在使用抗精神病药的患者中应有0.5%-1%的发生率。1986年全球报道300例。90年代以来我国的认识和报道也增多。,误诊或漏诊,一般而言，患者在使用抗精神病药后出现以下四大症状（“四联症”），即意识状态改变、肌强直、体温升高及自主神经功能紊乱后，即可诊断为NMS。近年来，非典型抗精神病药物的使用增多，典型NMS相对少见，不典型NMS相对增多，漏诊的多为非典型性表现者。肌肉紧张-药物副作用?意识障碍-病情加重或没有得到有效控制?植物神经紊乱-被忽视,DSM-5：NMS诊断标准,专家共识标准,通过使用德尔

5、菲法（Delphi method），国际多学科专家小组针对NMS诊断标准的提议如下：1.症状出现前72小时内，曾暴露于多巴胺受体拮抗剂或停用多巴胺受体激动剂2.至少两次出现体温升高（口表,T100.4F或38）3.肌强直4.精神状态改变，包括意识水平的下降或波动5.肌酸激酶升高（正常范围上限的4倍）,6.交感神经系统功能不稳定，存在以下至少两项：a.血压升高，收缩压和/或舒张压较基线升高25%b.24小时内血压波动显著，收缩压波动25mmHg，和/或舒张压波动20mmHgc.大量出汗d.尿失禁7.代谢水平亢进，定义为心率较基线升高25%，呼吸频率较基线升高50%8.无其他潜在病因，包括感染、毒

6、素暴露及代谢/神经系统病因。,病理生理学,一般认为，NMS由下丘脑及脑干调节系统多巴胺D2受体被阻断而诱发，表现为极端的广泛性全身性高代谢综合征。1999年，Gurrera提出假说，称交感神经系统活动过度亢进可解释NMS的很多特征；情绪或心理应激下，个体出现过度放大或极端的交感神经系统功能失调，可能是NMS的特质性易感因素，而DA受体拮抗可诱发这一易感状态，进而导致NMS。Mann及其同事则认为，抗精神病药拮抗D2受体所导致的DA能神经传递紊乱可导致NMS。他们提出，个体既往已存在的中枢多巴胺能低下是一种特质性易感因素，伴随急性、重复性暴露于应激所导致的多巴胺系统功能变化，进而诱发NMS。,已

7、知可致NMS的药物,Oruch,et al.Neuropsychiatric Disease and Treatment 2017:13,抗精神病药物与NMS,现有证据显示，几乎所有市面上的抗精神病药均可导致NMS。相比于低效价及第二代抗精神病药（SGAs），高效价的第一代抗精神病药（FGAs）诱发NMS的风险似乎更高，但这一观点仍有待验证。一项纳入111例确诊或高度疑诊NMS病例的分析中，51%的病例与FGAs相关，45%的病例与SGAs相关。所有NMS患者中，高效价FGA中氟哌啶醇被视为“罪魁”的比例高达44%。,Which class of antipsychotics is more

8、likely to cause NMS?,尽管FGAs及SGAs的划分较为主观，但两类药物的药效动力学的确存在差异。SGAs对D2受体的亲和力相对较低，而对5-HT2A受体的拮抗效应则较强。5-HT2A/D2受体亲和力比值较高可能与药物EPS风险较低有关，而EPS似乎与NMS的发生存在某种关系：年代较久远的研究中，FGAs在至少95%的NMS病例中也引发了EPS。,然而，SGAs诱发NMS的风险同样存在。目前，美国共有12种SGAs成分获批上市，其中至少9种有导致NMS的证据，包括阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮、齐拉西酮。一项纳入68例NMS的研究显示，

9、62%的NMS发生于SGAs治疗的最初2周内，3人死亡。尽管本项研究提示，SGAs相关NMS的死亡率似乎低于FGAs，但前者的性质及严重度与后者相仿，且同样可能致命，不可掉以轻心。,Second-Generation Antipsychotics and Neuroleptic Malignant Syndrome,M.Belvederi Murri et al.Second-Generation Antipsychotics and Neuroleptic Malignant Syndrome.Drugs R D(2015)15:4562,Is amisulpride associated

10、less with neuroleptic malignant syndrome?Review and hypothesis.Annals of General Psychiatry 2010,9(Suppl 1):S158,Materials and methodsA Medline search was conducted for articles publishedtill July 2009 relative to the induction of NMS by atypical antipsychotics in non-geriatric patients with schizop

11、hrenia or schizoaffective disorder.We used the keywords neuroleptic malignant syndrome and the names of all first-line atypical antipsychotics,with the exception of paliperidone,which has been recently marketed.ResultsThe number of the reported cases of atypical antipsychotic-induced NMS in the defi

12、ned population was 24 for risperidone,18 for olanzapine,7 for quetiapine,9 for aripiprazole,and 5 for ziprasidone.Only 2 cases of amisulpride-induced NMS were revealed.ConclusionsAmisulpride may be less than the other atypical antipsychotics associated with NMS,and this may be accounted for by its l

13、ack of serotoninergic action.Amisulpride may be a useful option for re-started antipsychotic medication in patients recovering from NMS.,关于D2受体部分激动剂,阿立哌唑、依匹哌唑、卡利拉嗪均可部分激动D2受体；相比于其他抗精神病药，理论上来说，这三种药物引发D2受体过度拮抗的风险相对较低。尽管一些医师寄希望于此类药物能够降低患者发生NMS的风险，但Murri等也报告了14例阿立哌唑相关NMS病例。此外，阿立哌唑相关NMS在临床表现上似乎异于其他SGAs相关N

14、MS，包括较少出现高热、大量出汗及呼吸急促。依匹哌唑与卡利拉嗪在2015年下半年方获批上市，目前尚无足够证据确定两者引发NMS的倾向。,值得注意的是，除了治疗精神病性障碍外，多巴胺受体阻断剂（dopamine receptor-blocking agent，DRBA）用于其他医疗用途时也可能诱发NMS，包括丙氯拉嗪及异丙嗪用于镇吐时，氟哌利多用于麻醉及镇吐时，甲氧氯普胺（胃复安）用于治疗胃轻瘫时，以及阿莫沙平用于抗抑郁等。,高危因素（1）,男女老少均可出现NMS，但年轻男性占大部分。NMS既往史：重新使用抗精神病药的NMS患者中，有17%-30%再次出现NMS。罹患器质性脑综合征及智力残疾。全

15、身性高危因素：耗竭状态、脱水及营养不良。精神运动性激越。外周给药（相比于口服给药）。抗精神病药加量过快或突然改变剂量。抗精神病药日总剂量过高。然而，NMS也常发生于正常治疗剂量范围内。,高危因素（2）,NMS incidence across age groups,NMS:More common in men,发生率,来自上世纪八十年代后期至1991年的16项研究的汇总数据显示，NMS的发生率约为0.2%，但当时仍是FGAs的天下。相对较新的数据显示，NMS在接受抗精神病药治疗的患者中的发病率为0.01%-0.02%。,NMS的核心症状,意识状态改变尽管不同患者的NMS病程差异很大，但精神状态

16、改变往往是可观察到的重要的早期征象，表现为谵妄或意识水平的下降，从昏睡到昏迷。需要注意的是，NMS患者可能显得很警觉，实际上却茫然无措，对外界无应答，类似于紧张症性昏迷的表现。,肌强直广泛性的肌强直也是NMS的一个核心特征，“铅管样强直”是其最为严重的形式。这一症状可能对抗帕金森药物治疗无应答，且可能伴有其他神经系统阳性体征，包括震颤、流涎、运动不能、肌张力异常、牙关紧闭、肌阵挛、构音障碍、吞咽困难等。上述现象可能伴随横纹肌溶解。,发热高热或至少2次体温38.0自主神经功能紊乱 大汗（sweat shock）心率加快 血压升高或不稳定 呼吸急促 尿失禁,针对症状出现的先后顺序，Velamoor

17、等发现，大部分病例均出现了四大临床表现（“四联症”）70%以上的病例遵循以下顺序：意识状态改变 肌强直 发热 自主神经功能紊乱。这种标志性的先后顺序或有助于临床的早期诊断及干预。,NMS的出现时间：平均发生在抗精神病药物开始治疗后414天，90%出现在10天内。尽管比例很低（4%），但也有极个别患者的NMS发生在抗精神病药30天后或治疗多年以后。NMS的持续时间：一旦识别并及时停用相关药物，NMS通常呈自限性病程（除非出现并发症），停药平均7-10天后即可康复，几乎所有患者均可在30天内恢复。然而，抗精神病药长效针剂一旦诱发NMS，其持续时间约为口服剂型的2倍。,排除及鉴别诊断,NMS实际上是

18、一种排除性诊断，诊断NMS前必须首先除外其他可能性，包括其他神经精神疾病、全身性疾病、药物所致高代谢状态（恶性高热、5-HT综合症、药物中毒、抗胆碱能综合症）等。具体而言，需要首先考虑的诊断如下：,NMS differential diagnosis,恶性综合症与紧张症的鉴别Ind Psychiatry J.2014 Jul-Dec;23(2):163165.,NMS与5-HT综合症的鉴别,实验室及辅助检查,目前并无具有NMS特异性的检测条目。75%的患者出现WBC（伴有或不伴有核左移）、代谢性酸中毒或缺氧95%的患者血CPK 67%的患者存在肌红蛋白尿。肌强直、高热及缺血所导致的肌坏死可能引

19、发肾功能衰竭腰穿及神经影像学检查结果通常无异常54%的患者EEG呈现非局灶性的广泛性减慢患者还可能出现血钠水平异常（低钠血症及高钠血症均有报告）、脱水、血铁水平下降、血儿茶酚胺水平升高、凝血障碍等，但结论并不一致。,治疗及管理,NMS的出现往往令精神科医生猝不及防。有研究者建议，NMS的治疗也应个体化，基于持续时长及严重度加以选择。很多情况下，NMS其实是一种自限性医源性疾病，停用抗精神病药及相关治疗已足以逆转症状。,治疗原则（“S+4C”）,停用致病的药物（Stop offending agent）提供强化的血液动力学和支持性护理（Provide intensive hemodynamic

20、and supportive care，简称“4C”）纠正脱水（Correct dehydration）纠正高热（Correct hyperpyrexia）纠正电解质失衡（Correct electrolyte imbalance）纠正横纹肌溶解相关的急性肾功能衰竭和其他器官功能障碍（Correct acute renal failure associatedwith rhabdomyolysis and other organ）,治疗措施,首先停用相关抗精神病药。随后，支持性对症治疗成为NMS管理的关键组成部分。积极补液支持治疗，尤其是考虑到大部分NMS患者在急性期处于脱水状态。积极监测及纠

21、正电解质紊乱也至关重要。碱化尿液（碳酸氢钠）有助于预防肾衰竭。对于极端高热患者，物理降温非常重要。临床中须密切监测躯体并发症，如循环呼吸衰竭、肾衰竭、吸入性肺炎及凝血功能障碍等。,目前，有关NMS药物治疗的随机对照研究尚缺乏，临床选药主要基于理论机制及大量的临床报告，采用未获FDA批准但拥有一定实践经验的药物：苯二氮类药物有助于缓解症状及加速恢复，尤其是相对不严重的病例。对于急性NMS患者而言，每4-6小时静脉给予劳拉西泮1-2mg是合理的一线选择，可在24-48小时内有效减轻强直症状及降低体温，并缓解缄默、不动等紧张症样症状。,多巴胺能药物：例如，单用或与其他治疗手段联用时，溴隐亭及金刚烷胺

22、可逆转NMS的帕金森样症状，减少康复所需时间，并使死亡率降低一半。金刚烷胺的推荐剂量为200-400mg/d，分次使用，口服或鼻饲均可。溴隐亭通常以2.5mg bid或tid起始，必要时可加量至45mg/d；然而，溴隐亭可能恶化精神病性症状，并导致低血压及呕吐。另外，过早停用溴隐亭时，NMS症状可能复燃；因此，即便NMS已缓解，溴隐亭仍应继续使用10天。,丹曲林是一种肌松剂，对于伴有严重高热及肌强直的NMS患者可能有用。丹曲林可以与苯二氮或多巴胺激动剂联用，但不宜与钙通道阻滞剂联用，因为此举可能诱发心血管功能衰竭。一般情况下，丹曲林以1-2.5mg/kg起始，静脉给药，若首次给药后高热及强直症

23、状改善，则每6小时追加1mg/kg。丹曲林的副作用包括呼吸功能及肝功能损害。与溴隐亭类似，为预防过早停药后的症状复燃，丹曲林应在NMS缓解后继续使用10天。,ECT治疗一项纳入55例NMS患者的文献回顾显示，ECT经常在NMS的治疗中发挥奇效，且在此前药物治疗失败后也有效。对于需要即刻病情改善的严重NMS患者，以及致死性紧张症不能排除的情况下，ECT应作为首选。NMS患者通常需要6-10次ECT治疗，平均4.1次治疗后可产生治疗应答。使用ECT治疗NMS时，需密切监测肌肉损伤及高钾血症。另外，尽管情况可能相当危急，但此时仍应签署知情同意书。,死亡率,关于NMS的死亡率，早期报告高达30%，但近

24、年来已显著下降（如0、10%、15%）。之所以出现这一改观，很大程度上在于临床对NMS的认识程度较前提高，患者得以更早被诊断，快速停药，接受完善的支持性干预及特效药物治疗。肌红蛋白尿及肾功能衰竭是死亡的强预测因素，出现上述表现的NMS患者死亡率约为50%。NMS患者的死因通常为心肺功能衰竭、吸入性肺炎、肺栓塞、肾衰竭或弥漫性血管内凝血（DIC）。,重启抗精神病药治疗的建议,如前所述，发生NMS后若重新使用抗精神病药，患者再次出现NMS的风险可达30%。因此，患者之前的NMS是否准确，对于后续治疗意义重大，需尽可能加以明确。临床中应充分权衡利弊，考虑其他药物治疗（例如氨磺必利）。一旦决定再次使用

25、抗精神病药，则需要将脱水、激越、共病躯体疾病等高危因素控制在最低限度。NMS缓解后，建议首先观察2周，随后再重新使用抗精神病药，有助于降低复燃风险。,可首先尝试性地单次给药，随后使用低效价的FGA或SGA，缓慢加量，密切监测有无NMS的早期征象，如上文所述的精神状态改变。重新用药前，必须征求患者及其家属的知情同意。一般而言，NMS症状消失后，若重新使用上一种抗精神病药且至少4周未出现早期征象，则NMS再次发作的风险已经很低。一些医生认为，从机制出发，如果需要重新使用抗精神病药治疗，D2受体部分激动剂的风险或许较低，可作为原有抗精神病药的替代治疗手段。然而，此类药物也可引发NMS，目前尚无足够证

26、据支持这一做法。,结语,NMS是一种罕见但进展快速、严重时可致命的并发症，常发生于使用多巴胺受体拮抗剂或骤停多巴胺受体激动剂后。证据显示，NMS的起病、进展及转归差异很大。随着非典型抗精神病药使用的增加，NMS的症状也不典型，应特别警惕，早期识别及干预，改善患者的转归，降低死亡率。,推荐阅读,Ware MR,et al.Neuroleptic Malignant Syndrome:Diagnosis and Management.Prim Care Companion CNS Disord 2018;20(1):17r02185Oruch et al.Neuroleptic malignant syndrome:an easily overlooked neurologic emergency.Neuropsychiatric Disease and Treatment 2017:13 161175Tse et al.Neuroleptic Malignant Syndrome:A Review from a Clinically Oriented Perspective.Current Neuropharmacology,2015,13,395-406.,谢谢各位!,