炙甘草饮片生产工艺验证方案.doc

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1、 炙甘草饮片产品工艺验证方案版 次： 新订 替代: 制 定 人: 年 月 日审批会签: (验证小组)批 准 人： 年 月 日生效日期： 年 月 日 目录1、背景介绍22、验证小组成员及职责 53、方法 64、工艺介绍 75、工艺验证过程125.1蜜炙 125.2内包 135.3外包 156、中间产品稳定性试验 167、验证中偏差/变更处理178、培训 17 9、修订记录17 1、背景介绍1.1产品信息：产品名称甘草产品代码YP00717规格炙甘草亚批次包装批量500kg-2000kg批记录编号MM-REC011R01 MM-REC024R01，MM-REC025R01本次验证工艺步骤净制/润药

2、/切制/干燥/蜜炙/分装/包装1.2背景：生产的甘草饮片（炙甘草）本品为豆科植物甘草、胀果甘草或光果甘草的干燥根及根茎。取甘草片，照蜜炙法(附录 D)炒至黄色至深黄色，不粘手时取出，晾凉，即得。本次验证为公司中药饮片车间建成后，依据中国药品生产质量管理规范2010年版（第七章第一百三十八至第一百四十一条）、中药饮片附录（第七章第三十九条），对甘草饮片生产进行的首次验证。1.3风险评估1.3.1按人、机、料、法、环进行分析：本公司中药饮片车间修建已完成，生产设备购进，采用了国内较先进的设备；现文件系统已建立，对公司人员进行了相关管理规程及操作规程的培训并考核合格；物料供应商已经经过评估，所有物料

3、从评估合格的供应商处购进，并按照GMP及物料贮藏要求进行贮存；对厂房设施、空气净化系统、工艺用水系统进行了全面验证，对车间主要生产设备进行了设计、安装、运行确认，现对甘草饮片炮制工艺进行验证，并同步对所使用设备进行性能确认和清洁验证。所以可排除人、料、法、环四大因素对生产工艺的影响，重点对炮制过程工艺参数进行控制。1.3.2甘草饮片生产工艺操作风险分析表一 风险分析记录单元项目风险名称严重性严重系数出现问题可能性可能系数可测性可测系数蜜炙装量严重4可能3每次称量2炼蜜用量主要3可能3每次称量2炒药温度严重4频繁4温度计测1炒药时间严重4频繁4仪表设置1转速严重4可能3仪表设置1除烟设施可忽略1

4、偶尔2正常运转3包装包装装量严重4频繁4中间产品检测2封口质量严重4频繁4中间产品检测2注：严重性的定义和系数：严重、主要、次要、可忽略（系数分别为4、3、2、1）可能性的定义和系数：频繁、可能、偶尔、罕见（系数分别为4、3、2、1）可测量性的定义和系数：不易被测量或鉴别、中等、容易被鉴别或测量（系数分别为3、2、1） 计算方法：风险系数严重系数可能系数可测系数表2 风险评估分析风险名称风险系数备注装量24中风险蜜水用量18中风险炒药温度16中风险炒药时间16中风险转速12低风险除烟设施6低风险包装装量32高风险封口质量32 高风险高风险为：6432，中等风险为：3116，低风险为：15以下。

5、从表上可知，本次验证需对蜜炙时蜜水用量、炒药温度、炒药时间、包装装量和封口质量等问题进行验证，其余问题不验证。1.3.3 采取降低风险的措施序号内容采取的措施1装量根据平底炙药锅的容量确定每箱的装量2蜜水用量按药典要求的辅料用量投料3炒药温度按药典要求的炮制温度操作4炒药时间看是否达到工艺规定的炒制程度来确定炒药时间5转速控制转速范围6除烟设施定期检查设备排烟设施7包装装量每10分钟检查一次装量8封口质量加大对封口质量的检查力度 1.4目的确认所需验证的工艺能够有效并重复地生产出符合预定质量标准和注册要求的甘草饮片，即用书面证据证明当运行操作正确的情况下，甘草饮片生产工艺的工艺条件，能始终一致

6、地生产出符合已确定标准的产品。1.5范围本方案适用甘草饮片炮制工艺的前验证，依据本次验证的目的，在本次验证中要研究的工艺步骤如下：序号工艺步骤简述验证范围1领料按批生产指令开具领料单，核对品名、批号、数量、检验合格报告单，合格证、物料放行许可证、称量核对；在领料过程中，一人称量、一人复核。适 用不适用2蜜炙取甘草片，与蜜水拌均闷透，置平底炙药锅转炉，每锅中药材装量40-60kg，转速调至20转/分，加热温度1405，炒制约255分钟，炒炒至黄色至深黄色，不粘手时取出，取出，放凉。（每100Kg甘草用炼蜜25Kg）。适 用不适用3检验甘草饮片取样按甘草饮片中间产品质量标准检验。适 用不适用4分装

7、按饮片手工包装岗位标准操作规程进行药用复合膜包装生产操作，按包装规格编织袋：25kg/袋；复合膜：5kg/袋、2kg/袋，装上规定规格的模具。适 用不适用5外包装按照外包装岗位标准操作规程、进行包装操作。包装规格：112袋1箱 合箱：当一个批号药品不足一个包装单位时，由装箱人员包装至最小包装单位，相同品种、规格的药品包装出现零头时，按成品零头管理规程进行合箱操作。适 用不适用6成品检验成品取样按甘草饮片成品内控质量标准检验。适 用不适用2、验证小组成员及职责部门姓名职责技术研发部起草验证方案；负责验证数据的收集及数据分析；协调验证中可能出现的偏差的调查、完成变更的书面记录。质量管理部负责对验证

8、方案及过程进行审核；负责对产品的供应商资格进行确认；负责取样。负责验证方案的最终批准；负责对报告的审核，并总结。中心检验室负责对样品进行检验；负责产品的稳定性试验。生产部负责安排具有资格的操作人员开展生产及验证工作；负责设备的清洁、安装、生产等工作；负责向验证管理小组及时报告验证中出现的问题；协调完成验证报告。负责对验证方案进行审核；负责对生产人员的培训。设备工程部负责对设备进行维护；必要时，对设备进行紧急调试，使设备满足各种突发情况。车间操作人员负责按照方案设计的要求执行验证，验证中观察到的实际工艺参数和变量记录在批记录中完成。将检验结果填写在批记录或本方案设计的附件记录表中，在检验中产生的

9、任何打印记录须附在相应的记录表中。QC负责完成验证中规定的检验项，同时将检验过程和结果记录在相应的检验记录和本方案设计的附件记录表中，在检验过程产生的任何打印记录附在相应的记录表中。QA负责验证现场执行的监控。3、方法 3.1 此次验证计划验证3批，每批为5002000，本次验证中的物料及入库序号见下表：原辅料名称物料代码投料批号 甘草Y717蜂蜜F039本次工艺验证应该进行3个连续而且成功的批次，验证批为正常生产批量5002000。验证批产品必须经过验证测试结果分析，符合释放要求，且验证报告被批准后，才可以释放。3.2 生物等效性本次验证不涉及工艺的变更，所以不涉及。3.3 稳定性研究根据稳

10、定性考察程序制订稳定性考察方案，结果仅用于公司内部质量控制。本次验证对中间体进行稳定性研究。通过在相同的包装容器、相同的储存条件下进行稳定性试验，确认中间体的储存期限。3.4 分析方法与放行标准质量标准文件名称检测指标标准依据甘草质量标准（DO-TS(QS-ZYC)717V00）甘草性状检测中华人民共和国药典2010年版一部第80-81页甘草饮片质量标准DO-TS(QS-YP)717V00）甘草饮片性状、鉴别、检查、含量测定中华人民共和国药典2010年版一部第80-81页甘草饮片中间产品质量标准DO-TS(QS-YPZP)717V00甘草饮片中间产品检测中华人民共和国药典2010年版一部第80

11、-81页蜂蜜质量标准DO-TS(QS-ZYC)039V00蜂蜜的检测中华人民共和国药典2010年版一部337页 3.5 结果记录与评估的方法方案设计的记录单、批记录和检验记录的填写主要涉及内容为工艺参数和变量的记录、检验记录以及QC检验记录，所有这些记录的填写必须符合记录填写要求。验证负责人负责收集整理批记录及QC检验结果。将结果进行汇总、统计和科学分析，总结验证结论。4、工艺介绍 4.1 炮制方法：炙甘草 取甘草片，照蜜炙法(附录 D)炒至黄色至深黄色，不粘手时取出，晾凉。（每100Kg甘草片用炼蜜25Kg）。 4.2 甘草工艺流程图炙甘草饮片生产工艺流1405；255min程 甘草炼蜜炙甘

12、草蜜 炙 中间检验 包 装入 库全检 4.3 饮片原辅料用量 4.3.1 验证原辅料用量及批量批量5002000物料代码原辅料名称每批的数量称量工具要求精度Y717甘草5002000电子秤0. 1F039蜂蜜（炼蜜）150-550kg（125-500kg）电子秤0. 1 4.3.2 原辅料合格供货清单 下表列出了在验证批次中将要使用的所有物料合格供户原辅包装材料名称物料代码生产商供应商 甘草Y717蜂蜜F039药用包装用复合膜、袋包装纸箱标签装箱单胶带 4.4 接触容器工序接触容器材质领料编织袋聚乙烯材料蜜炙平底炙药锅 304不锈钢不锈钢桶 304不锈钢饮片手工分装复合膜袋药用低密度聚乙烯 4

13、.5 称量工具阶段设备名称设备代码检验有效期至称量精确领料电子秤0. 1蜜炙电子秤0. 1饮片手工分装电子秤0. 1 4.6 生产设备和设施 根据甘草饮片生产工艺规程的现行版批记录中列出了在工艺验证批次中将使用的所有生产设备。4.6.1 用于生产甘草饮片的主要生产设备必须完成设备验证、处于校验有效期内。验证文件验证编号有效期至平底炙药锅验证方案平底炙药锅验证报告平底炙药锅清洁验证方案平底炙药锅清洁验证报告 4.6.2 用于生产甘草饮片的设施及公用系统均得到验证，并用于生产。验证文件验证编号有效期至生产厂房及空气净化系统验证方案生产厂房及空气净化系统验证报告纯化水系统验证方案纯化水系统验证报告压

14、缩空气系统验证方案压缩空气系统验证报告 4.7 关键工艺参数与变量下表列出所有关键工艺参数和关键工艺变量，关键工艺参数必须设定在特定的设定点或范围内，而关键工艺变量则必须控制和维持在特定的目标或范围内。工序关键的工艺参数与变量监控内容参数设定值/目标值（范围）检测方法领料按批生产指令开具领料单领料单与批生产指令数据一致/核对批生产指令和领料单核对品名、批号、数量、检验合格报告单，合格证、物料放行许可证、称量核对；在领料过程中，一人称量、一人复核。（1）品名、批号、数量与批生产指令一致；（2）有检验合格报告单，合格证、物料放行许可证； （3）应与批生产指令的处方量一致：甘草500-2000kg，

15、蜂蜜150-550；（4）一人称量、一人复核/核对物料的合法性、准确性蜜炙温度炒炙温度1405看温度表时间炒炙时间255分钟看钟表计时每锅装量每锅装量40-60kg称量加炼蜜量每锅加炼蜜量每100甘草加炼蜜25称量效果评价炒炙后饮片性状炒至黄色至深黄色，不粘手现场检查中间检验性状符合甘草饮片中间产品质量要求本品呈类圆形或椭圆形切片。外表皮红棕色或灰棕色，微有光泽。切面黄色至深黄色，形成层环明显，射线放射状。略有黏性。具焦香气，味甜QA取样送检水分不得过8.0%水分不得过8.0%快速水分测定仪内包包装规格核对批包装指令单编织袋：25kg/袋；复合膜：5kg/袋、2kg/袋核对规格领包材量（复合膜

16、袋）查看、核对包装指令核对品种、规格、数量现场核对打印批号目检产品批号、生产日期、产地准确核对批号热合温度查看设备参数横封、纵封温度为1355设定温度冲切速度目检60-80袋/分钟设定速度装量差异天平称量按包装规格 现场检测检查频次查看记录内包时，要随时检查称重，开始前30分钟和结束前30分钟,每10分钟称量一次，之后，每隔30分钟检查一次。按要求检测产品收率使用重量取样重量 100% 领用重量剩余重量 收率97.0%现场计算产品平衡使用重量损耗重量 取样重量领用数量剩余数量 100%98.0%限度100.0%现场计算包材平衡使用数量+损耗数量 100%领用数量上批剩余数量本批剩余数量 100

17、%现场计算偏差处理评价方法/及时处理外包装箱目检数量准确，统一文字面，同向排列，合格证一张现场检查抽检频次看监控记录不定期现场检查合箱目检，查记录同品种，同规格两个批次，合箱外有合箱产品批号、合箱记录现场检查包装处理查记录若该产品继续生产未打印批号的复合袋、箱、未用完的标签存于暂存间，更换品种时，则退库。现场检查标签销毁查记录销毁数量：现场检查销毁人： QA：包装收率包装后成品数量取样数量 领用数量 100% 98.0%现场计算成品收率合格成品数 100% 理论数量95.0%现场计算包材平衡箱使用数破损数 100% 领用数量上批剩余数量本批剩余数量100%现场计算复合膜使用数破损数取样数 10

18、0% 领用数量上批剩余数量本批剩余数量 标签包装平衡包装后成品数量剩余数量取样数量破损数量 领用数量100%99.5限度100.0%现场计算偏差处理及时处理成品检验性状、鉴别、检查、含量测定符合甘草饮片质量标准要求QA取样送检5、工艺验证过程 5.1 蜜炙工艺步骤主要设备批记录对应步骤蜜炙平底炙药锅MM-REC011R01 5.1.1 目的和关键参数证明平底炙药锅能够按照设定的参数进行运转。证明在设定参数下能顺利将甘草炒炙成符合药品质量的产品，满足验证的要求。 关键参数： a. 温度 1405 b.时间 255分钟c.每锅装量 40-60kgd.加炼蜜量 按锅数算出每锅加炼蜜量 （每100kg

19、甘草加炼蜜25，折合蜂蜜30kg） e.炒至黄色至深黄色，不粘手时为度 5.1.2 取样计划：每批炙甘草分别于洁净周转料桶的上、下取2个点，每锅取样三桶。5.1.3 测试计划：蜜炙后的饮片性状、不合格品含量，炒炙后饮片的水分。 5.1.4 可接受标准蜜炙后的甘草饮片表面灰褐色，偶见焦斑。生片、糊片不得超过1.0%。水分不得超过8.0% 5.1.5 结果记录监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在报告中。 5.2 内包工艺步骤主要设备批记录对应步骤内包电子秤MM-REC024R01 MM-REC025R01 5.2.1 目的和关键参数证明甘草饮片通过内包后气密性能够达到

20、工艺要求。在完成内包后，对内包后的甘草取样检验，证明经过内包后的甘草饮片质量能够达到工艺要求。关键参数：a. 核对包装指令单b. 包装规格 编织袋：25kg/袋；复合膜：5kg/袋、2kg/袋c. 领包材量（复合袋） 查看、核对包装指令d. 打印批号 产品批号、生产日期、产地准确e. 热合温度 横封、纵封温度为1355f. 冲切速度 60-80袋/分钟g. 装量差异 天平称量h. 检查频次 要随时检查称重，开始前半个小时和结束前30分钟,每10分钟称量一次，之后，每隔30分钟检查一次i. 产品收率97.0% （Kg）：使用重量取样重量 100% 领用重量颗粒剩余重量 j. 产品平衡 98.0%

21、限度100.0% 使用重量损耗重量 取样重量 100% 领用数量剩余数量 （Kg）k. 包材平衡100% （Kg）：使用数量+损耗数量 100% 领用数量上批剩余数量本批剩余数量 5.2.2 取样计划：取样量：每次约取样20包，取样4次。取样方法：开始前半个小时和结束前30分钟,每10分钟称量一次，之后，每隔30分钟检查一次 5.2.3 测试计划： （1）热合温度 现场读取热合机上温度 （2）冲切速度 现场读取热合机上温度 （3）装量差异 天平称量 （4）气密性 将试样放入容器中，并注入着色水，水面高出试样表面不小于25mm，盖紧真空干燥器盖子，并涂上一层凡士林使其密封，关闭通气阀，开动真空泵

22、，打开干燥器阀门对准真空室抽真空，将其真空度保持在8013Kpa,真空度保持30秒。同时观察试样及水中是否有气泡产生。真空度保持30秒后打开进气阀门，以迅速将真气室内气压恢复至常压，取出试样，擦去表面的水使其干燥，然后观察试样是否进水。 5.2.4 可接受标准（1）热合温度 横封、纵封温度为1355 （2）冲切速度 60-80袋/分钟 （3）装量差异 符合要求 （4）气密性 若试样在上述真空状态下吸泡能张开鼓起，而在真空室内压力恢复至常压时又能恢复至原来形状，且没有进水，则判为合格，否则为不合格。 5.2.5 结果记录监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在报告中。

23、5.3 外包工艺步骤主要设备批记录对应步骤外包/ 5.3.1 目的和关键参数证明甘草通过外包后能够达到包装要求。在完成外包后，对外包后的甘草取样检验，证明经过外包后的甘草能够达到包装要求。关键参数：a. 装箱 数量准确，统一文字面，同向排列，合格证一张b. 抽检频次 不定期c. 合箱 同品种，同规格两个批次，合箱外有合箱产品批号、合箱记录d. 包装处理 若该产品继续生产未打印批号的复合袋、箱、未用完的标签存于暂存间，更换品种时，则退库。e. 标签销毁 在QA监督下销毁f. 包装收率98.0% 包装后成品数量取样数量100% 领用数量g. 成品收率95.0% 合格成品数 100% 理论数量h.

24、包材平衡100% 使用数破损数 100% （箱） 领用数量上批剩余数量本批剩余数量使用数破损数取样数 100% （复合膜、标签） 领用数量上批剩余数量本批剩余数量 i.包装平衡99.5限度100.0% 包装后成品数量剩余数量取样数量破损数量 100% 领用数量 5.3.2 取样计划：按成品取样制度取样 5.3.3 测试计划：随机对包装完毕的成品进行拆箱，检查包装规格 5.3.4 可接受标准（1）按成品质量标准检验合格；（2）随机抽检包装规格为：编织袋：25kg/袋；复合膜：5kg/袋、2kg/袋：（3）包装材料物料平衡收率均为100； 5.3.5 结果记录监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观

25、察结果、建议和测试结果记录在报告中。6、中间产品稳定性试验工艺步骤主要设备批记录对应步骤饮片中间产品贮藏编织袋、复合膜袋/6.1目的和关键参数通过对中间产品稳定性的考察，确定中间产品在车间中间站的最长存放时间。6.2试验方案准备4个样品，每个30g，采用和中间产品的封装方式，在温度25、相对湿度65%的条件下保存。6.3取样计划在0天、10天、20天、30天分别取一包样品。6.4测试计划水分应不超过8.0%，与第0天结果比较水分变化不超过0.5%。5.3.5结果记录将测试结果记录在报告中。7、验证中偏差/变更处理验证过程中如果出现偏差和变更，应立即通知验证小组并对偏差和变更进行详细记录，分析偏差产生的根本原因，进行影响分析并提出解决方法。所有偏差和变更得到有效处理后，并且经过质量部门批准，验证方可进入下一步骤。原始的偏差处理单和变更处理单经过批准后必须附在验证报告中。8、培训验证方案批准后，对本次验证相关人员进行培训，该培训记录连同在验证中完成的其他相关培训记录一起附在最终的验证报告中。9、修订记录修订号修订人修订日期修订依据修订内容备注 感谢您的阅读