六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证方案.doc

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1、文件名称六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证文件编号YZ-JS-102-01起草：年月日审核：年月日批准：年月日颁发部门质量管理部生效日期年 月 日分发部门质保中心、工程设备部、生产部、质检中心。目 的：考察产品工艺规程设计科学性，根据验证过程和验证结果确认或调整工艺条件及参数，修改完善工艺规程和操作规程，使之切实可行。保证设定工艺在现有条件下能够生产出质量稳定、符合质量标准的产品。范 围：六味地黄丸（小蜜丸）的生产工艺验证。责 任：验证小组负责人及验证小组成员。内容：一、验证方案1、验证小组职责分工所在部门姓名职责范围生产部 梁伟玲工艺及技术问题工程设备部杜胜东设备检查质保中心刘铭平生产监控质检

2、中心李月英质量检测2、验证目的：2.1根据验证过程及三批产品的验证结果，确认和调整工艺条件及参数。2.2修改完善工艺规程和操作规程，使之切实可行，作为商业化生产的依据。3、验证结果判定：3.1三批全部合格，且三批产品中工艺参数及收率数据相对均一，宣布本次验证成功。3.2如一批不合格，应增加两个批次验证，如有两批不合格，宣布本次验证失败。必须重新进行验证。4、产品处方熟 地 黄 160g茯 苓 60g山茱萸（制） 80g 泽 泻 60g牡 丹 皮 60g 山 药 80g 扩大处方量的600倍 5、工艺简介主料及辅料按生产操作规程要求进行粉碎过筛后混匀灭菌，使用槽型混合机合坨，制丸机制丸后用热风循

3、环式烘箱干燥，干燥好的药丸在包衣锅中加适宜辅料打光后分装。6、设备/系统描述文件名称六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证文件编号YZ-JS-102-01设备名称型号设备编号设备验证编号粉碎机组ZFK-1S-05-001高频中药食品灭菌机SHT-MJ20-2制丸机YUJ-17A糖衣机BQ-1000糖衣机BQ-1000热风循环烘箱RXH27B电子称混合机V 型7、工艺流程图中药材饮用水净药材蜂 蜜制 丸拣 选配 料炼 蜜粉 碎干 燥清 洗混 合打 光二级反渗透灭 菌干 燥内包材内 包纯化水原料暂存间检 验外包装净药库成品库质量监控点 一般生产区 30万级洁净区文件名称六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证文

4、件编号YZ-JS-102-018、验证方法8.1从仓库领取的原辅料进行粉碎前，质检中心需对原辅料进行检验，合格后方可放行。原辅料名称质量标准检验报告单编号其他检查人/日期熟地黄ZL-JS-201-01山茱萸（制）ZL-JS-202-01牡丹皮ZL-JS-203-01山药ZL-JS-204-01茯苓ZL-JS-205-01泽泻ZL-JS-206-01蜂蜜ZL-JS-304-01文件名称六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证文件编号YZ-JS-102-018.2 混合8.2.1 试验条件的设计：混合时间设为25min、30min、35min，每次取样5个点。8.2.2 评估项目：含量均匀度、色泽均匀度8

5、.2.3 取样平面示意图。8.3 灭菌8.3.1试验条件的设计：灭菌时间20min后，取样5个点。8.3.2 评估项目：微生物限度检查。8.3.3取样平面示意图8.4 合药8.4.1 试验条件的设计：合药时间设为10min、15min、20min，每次取样3个点。8.4.2评估项目：含量均匀度、软硬度、色泽均匀度。8.5 制丸8.5.1 试验条件的设计：每15min检查一次丸重，每次取样丸，检查外观、丸重差异。8.5.2 评估项目：外观、丸重差异、均值。8.6 干燥8.8.1 试验条件的设计：干燥时间在100min、120min、140min，每次在3个不同点取样合为1个样。8.8.2 评估项

6、目：水分、外观。8.7 打光8.7.1 试验条件的设计：按丸剂打光岗位操作规程正常生产，待出合格的药丸后，在3个不同的地方取药丸后，汇集成一个样。8.7.2评估项目：水分、打光丸规格、丸重差异、外观、溶散时限等。8.8 内包8.8.1试验条件的设计：每30min取样一次，每次取样10个点，直至240分钟。8.8.2评估项目：外观、密封性、装量差异。8.8.3按包装操作规程操作，质量应符合相关SOP要求，具体接收标准应根据产品质量标准、中控标准判断。8.9外包8.9.1试验条件的设计：按B、M、E三点取样，每批取3次样，每次取2箱。8.9.2评估项目：包装质量、装量。8.9.3判定：按外包装岗位

7、操作规程正常生产，产品质量应符合相关要求，具体接收标准应根据成品内控质量标准判断。8.10 取样计划和记录8.10.1取样计划：取样时间；取样点；取样量；取样编号。8.10.2设计取样记录表格。8.11相关文件8.11.1生产操作规程及附表。8.11.2包装操作规程。8.11.3成品内控质量标准及分析方法。8.11.4中间产品质量标准及分析方法。文件名称六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证文件编号YZ-JS-102-018.11.5中国药典2000年版。文件名称六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证文件编号YZ-JS-102-019、验证报告根据本方案进行验证，在验证活动完成后整理收集有关数据，提出总结

8、报告，表示验证活动符合验证方案中各项要求。10、结论及批准根据验证报告和数具相关人员进行认真审阅，做出结论，报相关部门主管批准，至此验证活动即告完成，验证报告结论和建议均获批准。11、验证证书的颁发。12、会签：13、方案批准：批准人： 日期： 年 月 日文件名称六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证文件编号YZ-JS-102-01二、验证实施：验证内容：一、 验证人员：部 门职 务签 名日 期二、验证计划：混合：灭菌：合药：制丸：干燥：打光：内包：外包：II 、验证实施：一、生产工艺流程及说明1、 主配方1.1粉碎：熟 地 黄 160g茯 苓 60g山茱萸（制） 80g泽 泻 60g牡 丹 皮 6

9、0g山 药 80g合计500g，粉碎成细粉80100目（收率85.090.0%）1.2制剂处方：六味地黄丸细粉 100g 蜂 蜜 80g110g 酒 精 适量 混合均匀，制成小蜜丸，即得。文件名称六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证文件编号YZ-JS-102-011.3生产批量：扩大处方量的600倍。生产约6650袋。2、工艺过程及说明2.1工艺过程2.1.1净制：将以上六味分别拣选、清洗、烘干。2.1.2粉碎：已烘干的净药材按处方量配料，混合均匀，粉碎。2.1.3混合：将粉碎好的药材细粉置于混合机内混合均匀。1.1. 4灭菌：将混合好的细粉置于SHT-MJ20-2高频中药食品灭菌机内，灭菌20m

10、in。 2.1.5合药：将灭菌的细粉每20Kg置于槽型混合机内，与蜂蜜1：0.8混合均匀。2.1.6制丸：将软材置于制丸机内制丸。2.1.7干燥：将素丸至热风循环烘箱中干燥。2.1.8打光：将干燥好的素丸置包衣锅内加入适当的辅料打光。2.1.9内包：将合格的丸粒，依次置药用塑料袋内，每袋90g，控制装量88.2g91.8g。2.1.10外包：按每袋装入1铁盒，放入1张说明书，每1中盒装10铁盒，每箱12中盒，放入1张装箱单粘封，入库，待检。文件名称六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证文件编号YZ-JS-102-013.工艺流程图中药材饮用水净药材蜂 蜜拣 选配 料制 丸炼 蜜清 洗粉 碎干 燥二级

11、反渗透混 合干 燥打 光纯化水灭 菌净药库内 包内包材原料暂存间外包装检 验成品库质量监控点一般生产区30万级洁净区 六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证文件编号YZ-JS-102-01二、验证必备条件1、 关键设备已做验证，验证结果如下：设备名称验证结果V型混合机SHT-MT20-2高频中药食品灭菌机YUJ-17A制丸机RXH27B热风循环式烘箱BQ-1000糖衣锅BQ-1000糖衣锅电子秤2、 厂房洁净度已做验证。验证结果 3、 化水系统已作验证验证结果 4、 六味地黄丸工艺规程，相关岗位操作规程，相关检验操作规程及质量标准。5、 原辅料报告单原辅料名称检验报告单号熟地黄山茱萸牡丹皮茯苓泽泻山

12、药蜂蜜6、 包装材料报告单号包材名称检验单号塑料内袋7、 生产人员健康证及培训合格上岗证已齐全。三、验证方法1、按照六味地黄丸工艺规程、主配方、批记录及岗位操作规程的要求，模拟三批，对生产过程的重点工艺条件和参数进行监控、测定、分析、确认，保证工艺过程的可行性及重现性。 2、 生产批量：6650袋。文件名称六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证文件编号YZ-JS-102-013、生产处方原辅料名称处方量（g）每批用量（）批领料量（）中药细粉100223.0237.037.0223.0237.0蜂蜜（炼）80170.0210.0178.5220.54、生产操作4.1混合4.1.1操作依据：六味地黄丸（

13、小蜜丸）工艺规程、批记录；药材细粉混合岗位操作规程，V型混合机操作规程及清洁规程。4.1.2确认：混合时间设为25min、30min、35min，分别对其色泽均匀度和含量均匀度进行监测，从而确定混合时间。确认混合时间为： 收 率 4.1.3检测：在混合时间25min时停机取出物料，按取样分布图取样5个点，每份100g，然后将物料再置入混合机内继续混合5分钟，再按上述取样方法取样，以此类推，进行操作和取样。测定色泽均匀度、含量均匀度。4.1.4记录品 名：六味地黄丸（小蜜丸） 批 号： 日 期： 测定者： 复核人： 测定项目时间、序号色泽色泽均匀度含量含量均匀度25分钟1234530分钟1234

14、535分钟12345品 名：六味地黄丸（小蜜丸） 批 号： 日 期： 测定者： 复核人： 测定项目时间、序号色泽色泽均匀度含量含量均匀度25分钟1234530分钟1234535分钟12345品 名：六味地黄丸（小蜜丸）批 号： 日 期： 测定者： 复核人：文件名称六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证文件编号YZ-JS-102-01 测定项目时间、序号色泽色泽均匀度含量含量均匀度25分钟1234530分钟1234535分钟12345结论：验证小组负责人： 日期： 年 月 日4.2 灭菌岗位4.2.1操作依据：六味地黄丸（小蜜丸）工艺规程、批记录，药材细粉灭菌岗位操作规程，SHT-MT20-2高频中药

15、食品灭菌机操作规程及清洁规程。4.2.2确认：文件名称六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证文件编号YZ-JS-102-01SHT-MT20-2高频中药食品灭菌机灭菌效果。4.2.3 检测：灭菌时间定为20min，灭菌结束后取样5个点，每份100g，测定微生物限度。4.2.3记录品名：六味地黄丸（小蜜丸） 批号： 日期： 测定者： 复核人：序号测定项目12345细菌(20000个/g)霉菌(80个/g)大肠杆菌(未检出)结果判定品名：六味地黄丸（小蜜丸） 批号： 日期： 测定者： 复核人：序号测定项目12345细菌(20000个/g)霉菌(80个/g)大肠杆菌(未检出)结果判定品名：六味地黄丸（小蜜

16、丸） 批号： 日期： 测定者： 复核人：序号测定项目12345细菌(20000个/g)霉菌(80个/g)大肠杆菌(未检出)结果判定结论：验证小组负责人： 日期： 年 月 日4.3合药4.3.1操作依据：六味地黄丸（小蜜丸）工艺规程、批记录；合药岗位操作规程，CH-100槽型混合机操作规程，洁净区生产操作区清洁规程，CH-100槽型混合机清洁规程。文件名称六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证文件编号YZ-JS-102-014.3.2确认：槽型混合机转速。4.3.3 检测：合药时间定为10min、15min、20min，每次在3个不同的地方取样，每份100g，测其色泽均匀度、软硬度、含量均匀度 。 4

17、.3.4测定记录品名：六味地黄丸（小蜜丸） 批号： 日期： 测定者： 复核人： 测定项目时间、序号色泽色泽均匀度软硬度含量含量均匀度10min123文件名称六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证文件编号YZ-JS-102-0115min12320min123品名：六味地黄丸（小蜜丸） 批号： 日期： 测定者： 复核人： 测定项目时间、序号色泽色泽均匀度软硬度含量含量均匀度10min12315min12320min123品名：六味地黄丸（小蜜丸） 批号： 日期： 测定者： 复核人： 测定项目时间、序号色泽色泽均匀度软硬度含量含量均匀度10min12315min12320min123文件名称六味地黄丸（

18、小蜜丸）生产工艺验证文件编号YZ-JS-102-01结论：验证小组负责人： 日期： 年 月 日4.4 制丸4.4.1操作依据：六味地黄丸（小蜜丸）工艺规程、批记录；制丸岗位操作规程，YUJ-17A制丸机操作规程及清洁规程，洁净区生产操作区清洁规程。4.4.2测定：每15分钟检查一次丸重差异，每次取样10丸，检查外观、丸重差异、偏差，按取样操作规程取样。 4.4.3记录品 名：六味地黄丸（小蜜丸） 批 号： 日 期： 测定者： 复核人： 时间样品15分钟30分钟45分钟60分钟75分钟90分钟105分钟120分钟12345678910均值丸重差异平均丸重判定上限下限外观收率品 名：六味地黄丸（小

19、蜜丸） 批 号： 日 期： 测定者： 复核人：文件名称六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证文件编号YZ-JS-102-01 时间样品15分钟30分钟45分钟60分钟75分钟90分钟105分钟120分钟12345678910均值丸重差异平均丸重上限下限判定外观收率品 名：六味地黄丸（小蜜丸） 批 号： 日 期： 测定者： 复核人： 时间样品15分钟30分钟45分钟60分钟75分钟90分钟105分钟120分钟12345678910均值丸重差异平均丸重上限下限判定外观收率结论:验证小组负责人： 日期： 年 月 日4.5 干燥4.5.1 操作依据：六味地黄丸（小蜜丸）工艺规程、批记录；干燥岗位操作规程，R

20、XH27B热风循环式烘箱操作规程及清洁规程，洁净区生产操作区清洁规程。4.5.2确认：文件名称六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证文件编号YZ-JS-102-01干燥温度： 4.5.3检测：干燥时间定为100min、120min、140min，每次在3个不同点取样合为1个样，每份取样100g，测定其水分、外观。4.5.4记录品名：六味地黄丸（小蜜丸） 批号： 日期： 测定者： 复核人： 测定项目时 间外观水分判定100min120min140min品名：六味地黄丸（小蜜丸） 批号： 日期： 测定者： 复核人： 测定项目时 间外观水分判定100min120min140min品名：六味地黄丸（小蜜丸）

21、 批号： 日期： 测定者： 复核人： 测定项目时 间外观水分判定100min120min140min结论验证小组负责人： 日期： 年 月 日4.6 打光4.6.1 操作依据：六味地黄丸（小蜜丸）工艺规程，批记录、丸剂打光岗位操作规程，BQ-1000型包衣机操作规程,洁净区生产操作区清洁规程，洁净区暂存间清洁规程、BY-1000型包衣机清洁规程。文件名称六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证文件编号YZ-JS-102-014.6.2 确认：糖浆浓度： 4.6.3 检测：按丸剂打光岗位操作规程正常生产，待包出合格的药丸后，在每个操作工的包衣丸中3个不同地方取样汇集成一个样，测定其水分、包衣丸规格、丸重差

22、异、外观、溶散时限等。4.8.4 记录批号操作工含 水量（%）平 均含 水量（%）包衣丸百粒重量（g）百粒重量标准（g）百粒重量差异（g）包 衣丸 规格（筛号）筛 净率（%）外观溶散时限收率 测定人： 复核人：结论：验证小组负责人： 日期： 年 月 日4.7 内包文件名称六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证文件编号YZ-JS-102-014.7.1 操作依据：六味地黄丸（小蜜丸）工艺规程，批记录、内包岗位操作规程，洁净区生产操作区清洁规程，洁净区暂存间清洁规程。4.7.2 检测：每30分钟取样1次，每次取样10袋直至240分钟，测定其外观、密封性及装量差异4.7.3记录品名：六味地黄丸（小蜜丸）

23、批号： 日期： 测定者： 复核人：时间（分钟）测定项目30609012015018021024012345678910均值装量差异平均装量上限下限密封性外观判定收率品名：六味地黄丸（小蜜丸） 批号： 日期： 测定者： 复核人：文件名称六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证文件编号YZ-JS-102-01时间（分钟）测定项目30609012015018021024012345678910均值装量差异平均装量上限下限密封性外观判定收率品名：六味地黄丸（小蜜丸） 批号： 日期： 测定者： 复核人：时间（分钟）测定项目30609012015018021024012345678910均值装量差异平均装量上限下

24、限密封性外观判定收率结论：文件名称六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证文件编号YZ-JS-102-01 验证小组负责人： 日期： 年 月 日4.8外包：4.8.1操作依据：六味地黄丸（小蜜丸）工艺规程，批记录，外包装岗位操作规程。打包机操作规程，打包机清洁规程。4.8.2记录文件名称六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证文件编号YZ-JS-102-01品名：六味地黄丸（小蜜丸）批号： 日期： 测定人： 复核人：抽样时间抽样量（箱）装量准确率（）包装合格率（%）成品率（%）包材损耗率（%）B2M2E2品名：六味地黄丸（小蜜丸）批号： 日期： 测定人： 复核人：抽样时间抽样量（箱）装量准确率（）包装合格率（

25、%）成品率（%）包材损耗率（%）B2M2E2品名：六味地黄丸（小蜜丸）批号： 日期： 测定人： 复核人：抽样时间抽样量（箱）装量准确率（）包装合格率（%）成品率（%）包材损耗率（%）B2M2E25、成品检测5.1检测依据：六味地黄丸（小蜜丸）成品内控质量标准，执行六味地黄丸（小蜜丸）成品检验操作规程。5.2成品检测报告书。将三批成品的检验报告单附后。6、 记录附在六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证文件中。7、结论：验证小组负责人： 日期： 年 月 日文件名称六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证文件编号YZ-JS-102-01三、验证报告：1.验证结论及评价：本次三批产品工艺验证达到规定的质量标准，判定本次验证成功，证明空气净化系统、纯化水系统、各主要设备的验证符合产品的生产要求。该产品六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺规程及衍生文件：六味地黄丸（小蜜丸）主配方，批记录，各岗位操作规程及各设备操作规程及清洁规程符合要求，可以投入商业性生产。验证小组负责人： 日期： 年 月 日 2.验证周期：3.验证小组成员会签： 4.结论与批准： 批准人： 日期： 年 月 日