基因导向的高血压个体化用药—药物基因组学的临床应用课件.pptx

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1、,基因导向的高血压个体化用药药物基因组学的临床应用,新疆医科大学第一附属医院药学部,主讲人：赵 军,03,01,02,目录,中国高血压治疗现状,降压药药物基因组学研究进展基因导向的高血压个体化治疗,中国高血压治疗现状,01,20122015年中国主要城市高血压控制现状（达标率）,临床上将 收缩压（SBP）140毫米汞柱 和（或）舒张压（DBP）90毫米汞柱 诊断,为高血压。,Status of Hypertension in China:Results from the China Hypertension Survey,2012-2015,高血压导致,冠心病（60%70%）慢性肾脏病（约30

2、%）,高血压的危害 高血压是心脑血管疾病最重要的危险因素，其主要并发症如卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病等的致残致死率高。全国每年因血压升高所致的过早死亡人数高达200余万，每年直接医疗费用达366亿。卒中（50%75%）心肌梗死（4050%）,高血压合理用药指南（第2版）,高血压患者,当前降压治疗模式传统医学、循证医学：试错医学（千人一个标准）疗效好无效,毒副作用,高血压治疗现状：药物疗效不佳和“试药”,药物治疗是控制血压最有效的措施，降压药物品种繁多，“试药”。研究表明：口服美托洛尔，不同个体的血药浓度最大差异可达20倍。单一用药时：,CCB的降压有效率仅在50%左右ACEI降压有效率

3、约为60%70%,噻嗪类利尿剂的有效率约70%80%,阳国平,郭成贤药物基因组学与个体化治疗用药决策,高血压治疗现状：“艰辛的试药之路”药物疗效存在显著个体差异的原因：除了依从性差，饮食及生活方式等未得到改善外，未根据基因多态性进行个体化用药也是重要的原因之一。,换用降压方案B换用降压方案D,咳嗽、头晕、疲劳等不良反应换用降压方案C不良反应没了，血压依然没有控制住,使用降压方案A血压控制不佳终于控制住血压了,如何精准的选择降压药？,ARB？,（氯沙坦？缬沙坦？）,（卡托普利？依那普利？）受体阻滞剂？（美托洛尔？、比索洛尔？）,CCB？,（硝苯地平）利尿剂（氢氯噻嗪？螺内酯？）ACEI？,降压药

4、药物基因组学研究进展,02,影响降压药药物效应的因素 同一种药物对患有相同疾病的不同个体的疗效和不,良反应存在差异。影响药物效应的因素有很多，如年龄、并发症、营,养状况、遗传背景、药物相互作用及环境等，其中更为重要的是患者的遗传因素（基因多态性）。,因此，根据高血压患者基因特点进行个体化给药，对于提高疗效，改善临床治疗十分重要。,身高、体重,性别,年龄并发症,环境因素合并用药,药物反应个体差异的影响因素病程脏器功能,基因多态性！,依从性,基因多态性影响降压药物效应的机制和环节,药物靶点,药物代谢酶,细胞,药物转运体,药物,药物疗效和毒性的个体差异,DNA,基因变异/多态性,药物代谢酶,药物转运

5、体,药物靶点,药代动力学,药效动力学,遗传因素,高血压药物基因组学研究成果,“因”人而异对“因”选药,降压药药物基因组学研究成果,降压药基因位点检测原则,降压药基因位点的检测应综合考虑证据等级、亚裔突变率和临床意义是否明确一致三方面,PharmGKB：药物基因组学知识库，由美国国家卫生研究院（NIH）资助，美国斯坦福大学遗传学系建立，由多个NIH的研究机构共同参与管理的药物基因组学专业数据库。,PharmGKB中“基因&药物关系”的证据等级,NCBI中收录了种族基因多态性频率数据,降压药基因位点检测原则,降压药基因位点检测原则,PharmGKB：药物基因组学知识库，由美国国家卫生研究院（NIH

6、）资助，美国斯坦福大学遗传学系建立，由多个NIH的研究机构共同参与管理的药物基因组学专业数据库。,突变率（0.1%），不推荐！,在亚洲人群的研究存在矛盾结论，临床意义不一致，不推荐！,证据等级高，研究结论一致，突变频率（16.3%）有意义。推荐！,以噻嗪类利尿剂为例：,证据等级低，,不推荐！,中国降压药物的药物基因组学研究展望,目前研究中存在的不足：,部分位点证据等级较低（研究少、结论矛盾、仅有体外实验研究）研究中入组人群多为外国人群，缺少针对亚裔人群的大样本研究 缺乏多基因、多位点的交互研究展望：,从国人入手，建立基因大数据，开展大样本、多基因联合的药物基因组学研究，探索中国高血压患者的个体

7、化治疗的可行方案。,基因导向的高血压个体化治疗,03,1,个 体 化治 疗,2,血压平稳达标是目的个体化治疗是手段,3,药物基因检测是基础,高血压应实施个体化治疗高血压个体化治疗通过实施高血压个体化治疗实现提高血压控制率的目的提高高血压控制率要实施个体化治疗根据个体的相关药物遗传信息精确用药。通过对高血压人群实行个体化治疗，最终达到“一个上升，三个减少”:,血压控制达标率上升,试药时间减少,不良反应减少,不合理药费支出减少,2013年,医疗机构临床检验项,目目录明确列出高血压用药相关基因检测项目，如CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1、AGTR1等。,2015年药物代谢酶和药物作,

8、用靶点基因检测技术指,南（试行）明确提到了降压药物的相关基因位点，建议临床根据相关基因型选择降压药物进行治疗。,2015年ACC/AHA/ASH（美国心脏协会、美国心脏病,联合声明:药物基因组学(PGx)有利于高血压个体化用药。,高血压合理用药指南（第 2 版），明确提出药物基因组学已经成为临床个体化用药的重,学院和美国高血压学会）要工具，高血压用药时,应该考虑药物基因多态性的影响。,高血压实施个体化治疗的依据（药物基因检测依据）2017年,数据来源：医疗机构临床检验项目目录（2013年版）；冠心病患者高血压的治疗美国心脏协会、美国心脏病学院和美国,高血压学会的科学声明；药物代谢酶和药物作用靶

9、点基因检测技术指南（试行）；高血压合理用药指南（第2版）。,患者分层对“因”选药,1.初诊高血压患者,2.降压不达标或血压波动大的患者,降压药基因检测,综合患者情况制定处方,评估降压疗效,优化方案,野生纯合型,突变杂合型突变纯合型,适合药物A,适合药物B适合药物C,降压药个体化治疗流程个体化治疗模式：每人一个标准,CACNA1C多态性影响二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂药物效应 二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂主要通过与细胞膜电压依赖L型钙离子通道的1亚基C亚型（CACNA1C编码）结合，阻滞细胞外钙离子内流，减弱血管平滑肌的兴奋-收缩偶联，降低阻力血管的收缩反应，进而降低血压。研究显示，CACNA1C(

10、rs2238032T/G）多态性与二氢吡啶类钙通道阻滞剂的降压疗效存有关。CACNA1C(rs2238032T/G）突变可能导致1亚基C亚型构型改变，从而影响二氢吡啶类钙通道阻滞剂与其的结合。表现为G等位基因携带者者对二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂大多不敏感。,二氢吡啶类钙通道阻滞剂,野生型L型钙离子通道的1亚基C亚型,突变型L型钙离子通道的1亚基C亚型,二氢吡啶类钙通道阻滞剂个体化用药参考建议,CYP2C9和AGTR1多态性影响血管紧张素受体拮抗剂药物效应,ARB类药物通过选择性的与血管紧张素1型受体(AT1R)结合，阻滞血管紧张素的缩血管作用，降低血压。,ARB在人体内均经过CYP2C9代谢，

11、CYP2C9*3多态性（CYP2C9*3是东方人群中的常见突变）可导致酶活性降低，药物代谢能力降低，进而影响药物疗效。其中氯沙坦代谢为活性羧酸代谢产物（E-3174）而发挥主要疗效，而缬沙坦和厄贝沙坦经代谢失活。AT1R是ARB类药物的作用靶点，其编码基因AGTR1具有多态性(1166AC)，突变等位基因携带者对ARB类药物的反应性增加。,CYP2C9*3基因多态性影响氯沙坦代谢,研究显示：728例志愿者接受氯沙坦中，在CYP2C9*3/*3基因型个体中氯沙坦血药浓度,与E-3174血药浓度的比值(AUClosartan/AUCE-3174)明显高于CYP2C9*1/*1个体。,氯沙坦：前体药

12、，代谢为E-3174发挥主要疗效。,Yasar U et al.2002,71(1):89-98.,AGTR1（1166AC）多态性影响氯沙坦疗效,研究显示：在健康人服用氯沙坦时，AC+CC型患者相对于AA型患者，平均动脉压显著降低。,Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism predicts,AC/CC,AA,患者代谢酶活性减弱，可优先考虑使用常规剂量（说明书或指南推荐剂量）,ADD1多态性影响噻嗪利尿剂药物效应,利尿剂主要作用于远曲小管近端，通过促进体内电解质(钠离子为主)和水分排出，使血,容量减少，血压下降。,内收蛋白是一种由亚基、

13、亚基、亚基组成的细胞膜骨架蛋白，参与多种钠离子的转运，亚基由ADD1基因编码，其ADD1（1378 GT）多态性可能造成亚基构型的改变，使得肾小管重吸收钠增加，因而表现出对利尿剂更好的应答。,研究显示：ADD1（1378GT）多态性影响氢氯噻嗪疗效,ACE and-Adducin Polymorphism as Markers of Individual Response to Diuretic Therapy,研究纳入了87例患有轻度原发性高血压、首次进行高血压治疗的门诊患者，探讨服用氢氯噻嗪后的疗效与ADD1多态性的相关性。,结果显示：携带T等位基因的患者，平均血压降低显著。,GG,GT/

14、TT,Genomic association analysis of common variants influencingantihypertensive response to hydrochlorothiazide.,蛋白激酶C（PKC）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞信息传递中其重要作用，参与调控细胞增殖、分化、离子转运、和基因表达等。PKC有多PKC、等多种亚型，其中PRKCA多态性会影响钙信号通路、血管平滑肌收缩。研究表明，该基因存在多态性，并且与使用氢氯噻嗪的治疗效果相关。,通过对424例白种人的药物基因组学评价，结合有过报道的通过遗传流行病学的研究、北欧地尔硫卓研究，AA和AG

15、型患者在使用氢氯噻嗪时均有更好的降压效果。,PRKCA（1854+3730 GA）多态性影响氢氯噻嗪降压效果,研究目的：基因多态性与肝硬化腹水患者利尿反应及临床结果是否存在相关性。研究对象：176例2080岁的中度肝硬化腹水患者。,研究方法：先对患者基因分型，然后进行联合利尿剂治疗，利尿剂治疗起始剂量为200毫克螺内酯/天和50毫克呋塞米/天。如果没有观察到显著治疗效果则增加两种药物的剂量到400毫克螺内酯/天和 100毫克呋塞米/日，然后增加400毫克螺内酯/日和150毫克呋塞米/日，其中剂量变化间隔三天，利尿剂治疗1个月结束时确定利尿剂应答者和无应答者。研究结论：ADD1基因多态性影响螺内

16、酯和呋塞米的利尿功能，其中T等位基因可能降低肝硬化腹水患者的利尿反应。,ADD1（1378GT）多态性影响螺内酯和呋塞米的利尿效果,其中肝硬化中度腹水患者利尿剂无应答预测因素的回归分析显示，SNP为rs4691（GT)的患者中，GT和TT基因型的患者对利尿剂（螺内酯、呋塞米）无应答的可能性更高。,利尿剂个体化用药参考建议,对噻嗪利尿剂敏感性中等，可使用较高剂量的噻嗪利尿剂治疗。,-受体拮抗剂,降压机制：受体拮抗剂通过选择性地与心脏受体结合，从而拮抗神经递质和儿茶酚胺对受体的激动作用，使心率降低，心肌收缩力减弱，及阻断肾脏近球旁细胞受体，抑制肾素分泌等机制降低血压。,临床常用的受体拮抗剂有普萘洛

17、尔（心得安）、美托洛尔（倍他乐克）、阿替洛尔（氨酰心安）、比索洛尔（康忻）等，适用于各种高血压及心绞痛。,CYP2D6代谢。阿替洛尔和比索洛尔水溶性较高，主要以原型经肾脏排泄。2、1肾上腺素受体（1-AR）是-受体阻断药发挥降压作用的主要靶受体。编码1-AR的基因ADRB1具有基因多态性，可明显改变G蛋白与1-AR（受体）偶联，进而影响受体功能，引起疗效的差异。,CYP2D6和ADRB1多态性影响-受体拮抗剂药物效应1、受体阻断药在体内主要通过CYP2D6代谢酶代谢为无活性产物。编码此代谢酶的基因存在基因多态性，应根据不同表型应适当增减药物剂量，才能达到相同的疗效。普萘洛尔和美托洛尔脂溶性较高

18、，两者主要经,代谢酶CYP2D6,靶点基因ADRB1,ADRB1基因多态性影响美托洛尔降压效果,1-Adrenergic receptor polymorphisms influence the response to metoprolol monotherapy in patients with essential hypertension,研究显示：在南华大学附属湘潭医院223例原发性高血压门诊病人中，进行美托洛尔单药治疗，突变型等位基因携带者较野生型患者的舒张压和收缩压均有更显著的降低。,CCCGGG,CYP2D6多态性影响美托洛尔的代谢,Influence of CYP2D6*10 o

19、n the pharmacokinetics of metoprolol in healthy Korean volunteers。,观察170名韩国志愿者在接受美托洛尔治疗后的血药浓度变化。,结果显示：不同基因型患者曲线下面积和最大血药浓度有明显的差异，,CYP2D6*1/*10杂合子和CYP2D6*10/*10纯合子组AUC和Cmax较野生纯合子显著增加。,受体拮抗剂个体化用药参考建议,血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI),机制：血管紧张素转化酶(ACE)是肾素-血管紧张素系统（RAS）的关键酶，是血管紧张素生成的限速酶，其活性决定血管紧张素的生成量。血管紧张素为强有力的缩血管物质，并能诱导

20、血管平滑肌细胞的增生及肥厚。ACEI类药物主要通过抑制肾素-血管紧张素系统（RAS）中的ACE，使血管紧张素的生成减少，血管扩张，血压下降。,临床常用ACEI类药物有依那普利、咪达普利、,贝那普利和福辛普利。,ACE多态性影响血管紧张素转换酶抑制剂药物效应,大量研究证实，ACE作为ACEI类药物的作用靶点，其编码基因ACE存在多态性，影响体内ACE水平，ACE活性不同进而影响ACEI类药物疗效。,ACE基因第16内含子上有一段287bp的插入/缺失突变（Insertion(I)/Deletion(D)），在中国人群中的频率约：I等位基因67%和D等位基因33%。,ACE基因片段缺失，体内ACE

21、水平升高（DDIDII），活性上升，受抑制程度相对较强，降压程度显著。,ACE基因多态性影响福辛普利治疗效果,104例高血压患者接受6个月福辛普利治疗的效果,结果显示：携带ACE D等位基因（缺失型）的患者应用福辛普利后，血压下降程度较大。,Stavroulakis G A et al.Cardiovascular drugs and therapy,2000,14(4):427-432.,ACE II基因型者对卡托普利敏感性较好,纳入36例日本慢性阻塞性肺疾病患者口服卡托普利（单次口服25mg）和安慰剂的双盲随机对照试验。,对比ACE（I/D）不同基因型患者静息状态和运动后的卡托普利组和安慰

22、剂组平均肺动脉压（mPAP）、肺循环阻力（PVR）。,结果：在静息状态下，卡托普利组和安慰剂组的相关指标无显著差异。运动后，II基因型患者使用卡托普利后，mPAP、PVR显著低于安慰剂组，Pvo2显著高于安慰剂组；而DD基因型患者的卡托普利组和安慰剂组的这些指标则没有显著差异。研究表明：II基因型患者对卡托普利比较敏感，使用后症状改善显著。,Kanazawa H,Hirata K,Yoshikawa J.Thorax,2003,58(7):629-631.,ACEI类药物个体化用药参考建议,性可能更好，可优先考虑使用贝那普利、福辛普利、培哚普利；,回顾：五类降压药8个基因位点,降压,CCB类A

23、RB类,CACNA1CCYP2C9*3、AGTR1,噻嗪利尿剂、呋塞米、螺内酯受体拮抗剂ACEI类,ADD1、PRKCACYP2D6、ADRB1ACE,高血压个体化治疗案例,患者：蒋女士,既往史：高血压，头晕明显，血压160/100mmHg，一直服用硝苯地平进行治疗，血,压控制在140/90mmHg左右。,症状:近半年来，血压控制不理想，最高达到170/110mmHg，头晕症状反复出现，并,伴有多尿。,就诊：医生加用缬沙坦联合治疗4周，血压制仍未达标，症状无明显缓解，血压仍在,160/95mmHg,24小时尿微量白蛋白升高，尿酸水平升高。,建议：医生建议进行五类降压药基因检测，评估患者对五类降

24、压药的敏感性。,对该患者进行基因检测的结果提示：该患者对CCB类药物、ACEI类药物（依那普利等）、受体拮抗剂和噻嗪类利尿剂敏感性较好；但对于ARB类药物不敏感，所以该患者在应用缬沙坦治疗时效果不佳；,在确定治疗方案时，充分考虑患者的临床表型（高尿酸、尿微量白蛋白），调整治疗方案为：氨氯地平+依那普利，调整用药后1周，患者血压为130/80mmHg，患者头晕症状明显改善。,提示：即使基因提示某类药物敏感，不等于“单独用这类药”就能降压达标，可能需要联合两种以上敏感的降压药才行，这跟高血压发病机制和病程等都有关。,小结,如何选择有效的降压药物及调整用药剂量，一直是医生和患者最为关心的难题。基因导向的个体化用药在制定降压药物治疗方案中具有重要意义。,然而临床实际工作中应同时考虑患者疾病发展及自身状况来制定最为安全、有效、,合理、经济的药物治疗方案，这也是药物基因组学临床应用的宗旨。,感谢聆听,