垂体生长激素腺瘤的诊断和治疗课件.ppt

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1、垂体生长激素腺瘤的 诊断和治疗,概 述,1864年，Verga首先描述肢端肥大症。1909年，Harvey Cushing 明确其根源在于垂体，并首次手术部分切除肿瘤肢端肥大症的可治疗性。发病率在9人/10万，多见于3150岁。其中大于90%的患者存在垂体GH腺瘤，而其中约25%是GH和PRL共分泌型。治疗：手术治疗；放射治疗；药物治疗。,垂体GH腺瘤临床表现：1、肢端肥大症、巨人症；2、鞍区症状：头痛、视力障碍、视野缺损、眼外肌麻痹。3、代谢异常：糖尿病及高脂血症。高血钙、高尿钙和高磷血症，同时骨转换增加，使骨质疏松的发生率增加。4、心血管系统异常：高血压、冠心病、心律失常及心功能不全。,5

2、、皮肤及软组织异常：软组织生长过度，真皮结缔组织增多、皮肤粗厚。皮脂腺分泌过亢（油质感），汗腺分泌亢进而有多汗。6、肺功能不全；7、鼻窦增大，声带变粗厚，发音低沉，上呼吸道阻塞；8、脊柱后突。9、肾脏、甲状腺增大。,巨 肢人 端症 肥 大 症ACROMEGALY GIGANTISM,诊 断 1、临床表现：典型面貌、肢端肥大、内分泌代谢紊乱证据和影像学检查异常。2、实验室检查：血浆GH升高，24小时GH水平总值较正常人高1015倍，GH分泌脉冲数增加23倍，基础GH水平增高达正常值的1620倍。葡萄糖抑制GH试验时GH不能降低到正常值(1g/L)，可反而升高。IGF-1升高可反映24小时GH分泌

3、总体水平，可作为筛选和佐证疾病活动性指标。3、影像学检查：鞍区三维CT、MRI对诊断有较大帮助。,葡萄糖抑制GH试验 由于血GH水平波动较大，目前国际上通用此试验来测定GH水平、诊断垂体GH腺瘤，即口服75g葡萄糖后于30、60、90、120分钟分别抽血测定GH值。GH最高值应1ug/L。本试验常用于手术前后病情活动的判定和监测。是判断疗效和复发的重要依据。,常规治疗措施及疗效1、手术治疗 以往手术治疗为首选治疗方案，药物和放射治疗作为辅助治疗；但由于大部分肢端肥大症患者存在垂体大腺瘤（10mm），肿瘤侵袭性生长累及海绵窦、邻近骨结构或神经者手术治愈率降低，许多患者术后的血GH水平不能恢复到正

4、常水平，仍然影响患者的生存质量。,2、立体定向放射治疗 常作为手术后的辅助治疗，其优点是对脑组织放射剂量最小，治疗定位最精准，副作用较小；但仍有部分患者发生远期垂体功能低下，血GH水平控制不满意等不足。,肢端肥大症患者的伽玛刀治疗效果：伽玛刀的治疗效果与血GH水平呈负相关，GH水平越低（10ug/L）患者在伽玛刀治疗后病情可以缓解；相反,GH水平高（10ug/L）的患者疗效较差或无效。Castinetti,etal.J Clin Endocrinol metab 91:1239-1245,2006,生长激素的生理作用及机理,1、概述 生长激素是一种蛋白质激素，由191个氨基酸残基组成，分子量为

5、22000，由腺垂体远侧部的颗粒细胞中的生长激素细胞分泌，属于含氮激素。通过直接作用于靶组织、靶细胞，对多种物质代谢、个体生长等生理过程发挥调节作用。,2、生理作用 促进生长：主要是由于GH能促进骨、软骨、肌肉及其他细胞的分裂增殖和蛋白质合成，从而使骨骼和肌肉的生长发育加快。调节代谢：对代谢有广泛的影响，具有促进蛋白质合成、促进脂肪分解和升高血糖的作用。GH分泌过多导致血糖升高而引起糖尿病，称为垂体型糖尿病。,3、作用机制 GH与GHR结合后发生变构，形成二聚体，并激活细胞内的多种成分和激酶，主要使JAK2蛋白的酪氨酸发生磷酸化，进而使细胞内的蛋白质发生磷酸化，最后使转录因子STAT磷酸化而活

6、化，并转入细胞核内，加速DAN转录过程，促进蛋白质合成。JAK-STAT途径又称为Janus酪氨酸激酶途径。此外，GHR还可激活蛋白激酶C(PKC)，经PLC-DG系统等跨膜信号转导途径介导，引起靶细胞生物效应。,GH能诱导靶细胞产生一种具有促生长作用的肽类物质，称为生长激素介质(somatomedin,SM)，又称为胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF),包括IGF-和IGF-。IGF-与其受体结合后可激活酪氨酸蛋白激酶(PTK),导致受体的亚单位酪氨酸残基的磷酸化。IGF-主要在胚胎时期产生，对胎儿生长发育起重要作用。,生长激素作用机制示意图,生长

7、激素,与肝、肾、软骨、骨骼肌等组织GH受体结合,JAK-STAT途径等跨膜信号转导系统,促进DNA转录及蛋白质合成,诱导靶细胞产生生长激素介质IGF,与软骨、骨骼肌等细胞上IGF受体结合,通过酶耦联受体或G蛋白耦联受体介导,促进生长发育、促进物质代谢,4、GH分泌的调节 1、下丘脑对GH分泌的调节：主要受GHRH、GHRIH双重调节。2、反馈调节：GH和IGF-I都对下丘脑和腺垂体发挥负反馈调节作用。3、其它调节机制：性别:主要影响GH分泌模式,女性的持续性分泌较男性明显。睡眠：慢波睡眠时增加，快波睡眠时减少。代谢：血糖、游离脂肪酸增多时GH分泌减少，低血糖及血中氨基酸增多时GH分泌增加。激素

8、：甲状腺素、雌激素、睾酮、及应激刺激均能促进GH分泌。,生长激素分泌的调节,血糖慢波睡眠应激刺激,IGF,甲状腺激素雌激素雄激素,促进 抑制,5、GH的生理波动 1、血浆GH浓度：成年女性高于男性，儿童高于成人。21-31岁时GH的分泌量最大，随年龄增加逐渐下降。2、GH的基础分泌呈节律性脉冲式释放，每隔1-4h出现一个脉冲。入睡后增加，60分钟左右达到高峰，以后逐渐减少。,GH的生理波动示意图,ExcessiveGH-secreting,高生长激素的原因,高生长激素血症的主要危害(一)心血管系统 为近60%患者的死因，几乎所有出现心脏疾患的肢端肥大症患者会在15年内死亡。高血压：主要与钠潴留

9、、细胞外液增加、肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性降低、交感神经系统兴奋性增加、胰岛素抵抗及心室壁肥厚有关。冠状动脉硬化性心脏病：主要与GH升高导致的糖、脂代谢紊乱有关。心脏肥大及左心室功能不全：由于GH增高，影响心肌细胞构筑、糖、脂代谢异常及高血压有关。心律失常,心血管系统病理生理进展分期,(二)骨骼 关节病变最为普遍，腕管综合征（20-64%），骨密度异常，肩背痛（50%）。GH使膜化骨形成增加致骨增宽增厚，使软骨化骨形成致骨延长。主要表现有：眶上嵴、颧骨及下颌骨增大突出，眉弓外突、下颌突出、咬合错位。四肢长骨变粗，手脚掌骨宽厚，手指足趾增宽。,对骨关节影响的临床病理生理进展,(三)糖、脂代

10、谢 发生糖尿病者（19-56%）中只有约20%的患者生存超过20年。主要表现为：胰岛素抵抗、糖耐量减低、高胰岛素血症、糖尿病及高甘油三酯血症等。,GH,激活脂肪酶等脂代谢酶系并同时影响脂蛋白,脂肪分解等脂类代谢,外周摄取和利用葡萄糖,血糖,高血糖可抑制GH分泌，而低血糖可刺激GH分泌，GH分泌及作用过度可导致糖代谢紊乱。,高GH引起的糖尿病病理生理进展分期,胰岛素过多期：受体减少和缺陷、受体后通路受阻等导致胰岛素抵抗,胰岛素分泌对葡萄糖反应延迟、糖耐量异常,对高葡萄糖反应迅速达到一定极限，致胰岛素分泌不能升高,病程可逆,(四)呼吸系统 近25%患者的死亡原因（是正常人的三倍,有年龄和性别上的差

11、异）。包括睡眠性呼吸暂停（约60%）和呼吸功能障碍。主要是上呼吸道的结构性改变、呼吸道粘膜、肺体积增加（男81%，女56%）、胸廓及呼吸肌所导致的呼吸系统功能障碍。,(五)恶性肿瘤？为15%-24%患者死亡的原因。,有研究认为GH尤其是IGF-1可通过一系列途径在一定程度上影响肿瘤发生、肿瘤克隆的生长；而GH拮抗剂、GHRH拮抗剂、生长抑素类似物的影响则相反。（研究来源于临床检测和实验室）大规模分析，在胃肠道系统的肿瘤发生更为显著。,生长激素分泌过多老化加快、寿命缩短 GH Aging,药物治疗 主要作用在生长激素产生及其作用途径上-生物化学治疗-针对全身 常用药物 主要包括多巴胺激动剂和生长

12、抑素类似物、生长激素受体拮抗剂。多巴胺激动剂（溴隐亭、培高力特）可以使15%的患者症状缓解，但只能使20%患者的血IGF-I水平降到正常范围。生长激素受体拮抗剂：培维索孟生长抑素类似物主要有奥曲肽、兰瑞肽、善宁和索马杜林。,生长抑素类似物及多巴胺激动剂作用机制,生长激素受体拮抗剂作用机制,长效生长抑素治疗适用于：单独治疗：患者一般情况差，不适合手术及 放射治疗者；术前用药：瘤体较大，与周围组织粘连紧 密，难以手术切除者；联合治疗：手术或放射治疗后血GH水平降低 不明显或持续增高，难以达到正常水平者；,GH瘤术前、术后应用可有效控制GH及IGF-水平 104名肢端肥大症患者在接受经蝶切除垂体腺瘤

13、手术前每10天肌肉注射一次兰瑞肽30 mg，患者血浆GH显著下降了5.85ug/L，约25%的患者IGF-的水平达到正常化。经蝶手术后每14天肌注索马杜林一次(30mg)，共一年，可持续显著降低患者GH及IGF-I水平，从而巩固手术疗效，预防复发。Clinical Endocrinology 58,471481（20003）,可缩小分泌生长激素的腺瘤:经蝶手术前每10天肌注索马杜林一次(40mg)后，肿瘤缩小的患者占全部患者的66%；肿瘤显著缩小的患者占全部患者的29%，缩小范围在20.4-77.0%之间。使肿瘤与周围正常组织分界清晰，易于手术摘除。术前使用6月，可明显改善代谢和血流动力学参数

14、，缩短住院日。The Endocrine society,2004 J Clin Endocrinol metab 58:471-481,2003,术后长期使用显著改善肢端肥大症患者心脏功能、糖尿病、高血压经蝶手术后每14天肌注索马杜林1次(40mg)，共1年，可显著改善肢端肥大症患者的临床症状（左室重量指数和舒张功能），提高患者生存质量。J Clin Endocrinol metab 58:471-481,2003,GH和IGF-1水平控制,（一）心血管系统：,40yr组:100%的患者左室肥大基本消失80%心脏功能恢复正常,GH及IGF-1控制1年后,40yr组：50%的患者左室肥大基本消

15、失50%心脏功能恢复正常,(二)糖、脂代谢,良好的控制GH和IGF-1可改善糖、脂代谢。其中使用生长抑素类似物短期内可能会使糖耐量异常加重（主要是老年人），但随时间推移会发现患者血糖和胰岛素抵抗明显改善。手术及药物控制GH和IGF-1，可普遍改善患者脂类代谢。,(三)呼吸系统,可使睡眠性呼吸暂停发生减少25%-50%，取决于其类型（中枢性、外周性、混合型）。有报道，控制GH和IGF-1后3-11个月对于肺体积和肺顺应性、氧交换明显改善。,案例 患者周，男，59岁，2008年4月因“型糖尿病6年伴高血压病2+年，突发糖尿病高渗性昏迷6小时”急诊收入我院内分泌科，MRI示垂体瘤，GH50ug/L，

16、经大剂量胰岛素治疗，血糖控制后转入我科，该患者有典型的肢端肥大症表现，全身情况差，卧床不起，心肺功能不良，高血压，难以耐受手术治疗，行肌注索马杜林术前准备，注射一周后患者的上述症状、体征明显缓解，遂要求长期药物治疗，出院观察，随访1年结果如下。,索马杜林治疗1年后,患者药物治疗前MRI,患者药物治疗后MRI,患者药物治疗后MRI,患者药物治疗前MRI,用药期间激素水平变化情况,备注：GH分泌瘤可同时分泌GH、PRL、TSH。,NCCN 指南（2008）,NCCN 指南（2008）,肢 TSH端 分肥 泌大 腺症 瘤或,无视觉障碍或肿瘤1cm,经蝶手术,有症状视觉改变肿瘤1cm,经蝶手术(考虑术

17、前2周使用奥曲肽，证据强度2B.),奥曲肽治疗，证据强度2B.,全切除,不完全切除,奥曲肽放射治疗,相关激素替代治疗,肢端肥大症的治疗,GH分泌腺瘤,评估手术治疗的可能性,手术治疗,检测GH/IGF-I,继续检测,不能控制,放射治疗二次手术治疗GH受体拮抗剂,检测GH/IGF-I,检测GH/IGF-I,继续检测,控制,不能控制,控制,生长抑素类似物,控制,检测GH/IGF-I,继续检测,控制,检测GH/IGF-I,继续检测,可全切,不可全切,生长抑素类似物,颅内压增高症状,GH分泌腺瘤,评估手术治疗的可能性,手术治疗,放射治疗二次手术治疗GH受体拮抗剂,检测GH/IGF-I,增加索马杜林剂量/给药频次加用多巴胺能激动剂,检测GH/IGF-I,继续监测,控制,不能控制,控制,生长抑素类似物,升高,控制,检测GH/IGF-I,继续监测,控制,检测GH/IGF-I,继续监测,生长抑素类似物,颅内压增高症状,Clin Endocrinol metab 2006,