非霍奇金淋巴瘤治疗进展 课件.ppt

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1、非霍奇金淋巴瘤治疗新进展,中国医学科学院 中国协和医科大学 肿瘤医院内科 石远凯,欧美主要类型NHL分布比例,DLBCL（弥漫大B细胞淋巴瘤）30.6%FL（滤泡型淋巴瘤）22.1%MZL（边缘带淋巴瘤）7.6%CLL/SLL（小细胞淋巴瘤）6.7%MCL（套细胞淋巴瘤）6.0%PTCL（外周T细胞淋巴瘤）7.6%PTCL-U（非特指型）3.7%Jaffe ES.2001,NHL按照临床特点和治疗策略分类,惰性淋巴瘤 侵袭性淋巴瘤 滤泡型淋巴瘤 弥漫大B细胞 小细胞淋巴瘤 间变大T细胞 淋巴结边缘带淋巴瘤 外周T细胞 结外边缘带淋巴瘤 高度侵袭性淋巴瘤 脾边缘带淋巴瘤 前体T/B细胞淋巴瘤 淋

2、巴浆细胞样淋巴瘤 Birkitts 淋巴瘤 Birkitts样淋巴瘤,惰性非霍奇金淋巴瘤,惰性B-NHL的特点,为一组具有不同特征和临床表现的B细胞来源的淋巴瘤；初诊时患者疾病多为III、IV期，骨髓受侵比较常见；具有相对较长的中位生存期，滤泡型淋巴瘤中位生存超过9年；初治后倾向于复发，所以被认为是不可治愈的；往往表达B细胞淋巴瘤特有免疫球蛋白，CD20多为阳性。,惰性B-NHL的治疗,惰性B-NHL在临床表现和治疗上有一定的相似性；滤泡型是最常见的惰性B-NHL，约占25，其治疗原则往往作为惰性B-NHL的范例。例外者包括：胃粘膜相关淋巴瘤 抗生素治疗 局限性粘膜相关淋巴瘤 手术或放疗 小细

3、胞淋巴瘤 福达拉宾为主的联合方案 优于烷化剂为主的方案。,滤泡（I/II级)NHL治疗指南NCCN 2004,I/II期:放疗化疗或观察 II期伴巨块，IIIIV期:视治疗指征而定，观察或治疗 治疗指征巨大肿瘤 脏器功能受累伴症状继发性血细胞减少6个月内持续进展患者要求,滤泡（I/II级)NHL治疗选择NCCN 2004,参加临床试验 单药或联合化疗 局部姑息放疗 美罗华化疗 SCT,推荐滤泡型淋巴瘤化疗的一线治疗方案NCCN2004,美罗华 苯丁酸氮芥 CTX CVP 美罗华 福达拉宾 美罗华 FND 美罗华 CHOP 美罗华,美罗华治疗惰性 NHL,已经明确 单药治疗复发和难治的低度恶性N

4、HL 单药治疗初发的低度恶性NHL新近的临床研究结论 美罗华联合化疗方案（R-CVP、R-CHOP)维持治疗,美罗华在 B 细胞恶性肿瘤中单药的疗效,B-cell in CLL,DLBCL/MCL,FL,LPC cell of WM,Plasma cell of MM,ORR15%-40%30%50%-60%30%-60%5%-15%,CD20,美罗华在复发惰性 NHL中的疗效,P0.05,multivariate analysis.McLaughlin P,et al.Semin Oncol.1999;26(suppl 14):79-87.,中位 PFS=34 月,单药初治病人无进展生存(P

5、FS),月,Actuarial PFS1 year=69%2 years=64%3 years=49%,100806040200,06121824303642,Hainsworth et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20(abstract 1175),美罗华 375mg/m2 weekly x 4 at 6-month intervals,无进展生存率,SLL中位PFS=31 月,滤泡型中位PFS未达到,p=NS,无进展生存:滤泡型有别于SLL,100806040200,月,06121824303642,Hainsworth et al.Proc Am Soc

6、 Clin Oncol 2001;20(abstract 1175),无进展生存率,CVP美罗华治疗初治滤泡性 NHL（III/IV 期）,Marcus RCambridge University,UK11个国家参加的多中心临床研究中心临床研究,研究设计,滤泡型NHL(IWF B,C,D)IIIIV期18 岁初治可测量病灶,随机,CVP x 4 周期(3 周1次),美罗华+CVP x 4 周期(3 周1次),再分期,CVP x 4 周期(3 周1次),美罗华+CVP x 4 周期(3 周1次),SD,PD 退出,CR,PR,美罗华 375mg/m2 i.v.day 环磷酰胺 750mg/m2

7、i.v.day 1长春新碱 1.4mg/m2 i.v.day 1泼尼松 40mg/m2 p.o.days 15,Marcus R,et al.Blood 2003;102:28a(Abstract 87),CVPR 治疗初治滤泡 NHL（III/IV期）结果,Marcus R,et al.Blood 2003;102:28a(Abstract 87),CVPR治疗初治滤泡 NHL的TTF,CVP,美罗华+CVP,风险患者,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,03691215182124273033,月,美罗华+CVP:中位 26 月,CVP:中位 7 月,p0.00

8、01,风险减少:67%,159100 87 6743291413 91001621401231149573503720830,Marcus R,et al.Blood 2003;102:28a(Abstract 87),无事件生存率,CVPR治疗初治滤泡 NHL总结,R-CVP 疗效明显优于CVP 方案 R-CVP 方案疗程短，毒性低R-CVP 方案疗效优于现今任何其他 经大规模临床研究证实的方案,Marcus R,et al.Blood 2003;102:28a(Abstract 87),CHOPR 治疗初治滤泡性淋巴瘤,Hiddemann WUniversity of Munich,Ger

9、many,CHOPR 治疗初治滤泡性淋巴瘤,随机,CHOP x 46,CHOP x 46+美罗华,CR,PR,随机,HDT+ASCT,2 x CHOP+/-美罗华+标准干扰素维持,2 x CHOP+/-美罗华+强化干扰素维持,2 x CHOP+/-美罗华+标准干扰素维持,CR,PR,Hiddemann W,et al.Blood 2003;102:104a(Abstract 352),60 岁患者,60 岁患者,CHOPR 治疗初治滤泡性淋巴瘤结果,Hiddemann W,et al.Blood 2003;102:104a(Abstract 352),CHOPR 治疗初治滤泡性淋巴瘤 TTF,

10、年,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,0123,Proportion on treatment,美罗华+CHOP(143/159),CHOP(102/143),Hiddemann W,et al.Blood 2003;102:104a(Abstract 352),p 0.0007,从治疗开始后（年）,CHOPR 治疗初治滤泡性淋巴瘤 DFS,诱导治疗结束后（年）,美罗华+CHOP(137/147),CHOP(94/124),1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,0123,Hiddemann W,et al.Blood 2003;102:1

11、04a(Abstract 352),p 0.05,无进展生存率,R-CHOP（137/147),CHOPR 治疗初治滤泡性淋巴瘤 OS,从治疗开始后（年）,美罗华+CHOP(275/291),CHOP(248/272),1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,0123,Proportion surviving,Hiddemann W,et al.Blood 2003;102:104a(Abstract 352),p 0.05,R-CHOP(275/291),CHOP(248/272),胃MALT淋巴瘤特点,典型的免疫表型 CD20+,cyclin D1-，bcl-2-，

12、CD5-,CD10-,CD23+/-；病变表现为惰性行为，预后较好，发病与幽门 螺旋杆菌（HP）的慢性感染有关；约90的患者，抗HP治疗有效；约10表达 t(11;18)(q21;q21)基因异位产生 的AP12-MALT1融合蛋白，抗HP治疗无效。,t(11;18)(q21;q21)的作用机制,表达产生 AP12-MALT1 融合蛋白；AP12-MALT1表达 胞核 BCL10 异常表达 激活 NF-kB 途径 细胞增殖；病变为非幽门螺旋杆菌依赖性生长，呈现侵袭性的病情。,原发胃的MALT淋巴瘤的治疗,World J Gastroenterol,2004 January 15;10(2):2

13、23-226,结 论,原发于胃的MALT淋巴瘤，抗幽门螺旋杆菌治疗可以使80的早期患者获得完全缓解；早期患者应首选抗生素治疗，判断抗生素治疗失败可以12月为限，如12月未观察到完全缓解，再选择放疗，也可取得很好的疗效。,胃MALT淋巴瘤治疗指南NCCN 2004,III/IV期治疗：单药或联合化疗 放疗 化疗方案可按滤泡型淋巴瘤治疗 手术切除通常仅限于某些特殊的临床情况，比如威胁生命的出血,原发胃MALT淋巴瘤治疗指南NCCN 2004,I/II期:HP（+）抗HP抗生素治疗 HP（）抗HP抗生素治疗 或 放疗（2030Gy)III/IV期:视治疗指征而定，观察或治疗 治疗指征有巨块 胃肠出血

14、 脏器功能受累伴症状6个月内持续进展患者要求 t(11;18)是抗生素治疗是否有效的预测指标。伴有t(11;18)的病人，会出现抗生素治疗无效，此类患者应考虑其它治疗方案。,原发肠MALT淋巴瘤治疗指南NCCN 2004,I/II期患者：局部放疗，剂量为2030Gy 或手术切除IV期患者：按照I-II级滤泡型淋巴瘤的治疗原 则，可选择局部放疗或化疗,原发脾的边缘带淋巴瘤,脾脏与淋巴瘤,脾脏是各种类型的淋巴瘤常见的受累部位，约 3040的患者诊断时有脾脏受侵，尸检受侵率为5080最易累及脾脏的淋巴瘤亚型依次为 DLBCL,SCL/CLL 和 FL原发脾脏的淋巴瘤少见，脾 MZL 淋巴瘤占10以下

15、,原发脾MZL淋巴瘤特点,中位发病年龄65岁；肿瘤细胞为成熟B细胞表型，IgM+,IgD+/-,BCL-2+，CD5-,CD23-,CD43-,CD10-,Bcl-6-和 cyclin D1-；典型临床表现为脾肿大，骨髓受累和外周血改变，外周血中经常可见不典型的“毛细胞”，诊断时多为IV期；临床表现属惰性行为；部分患者发病与丙肝感染有关，INF-单独治疗或与利巴韦林联合治疗有效。,脾MZL淋巴瘤治疗指南NCCN 2004,丙型肝炎阳性患者有治疗指征者行抗肝炎治疗无治疗指征者可观察有治疗指征者，包括血细胞减少和脾肿大引起症状的可做脾切除脾切除后病情进展者按滤泡 I/II 级淋巴瘤治疗,侵袭性NH

16、L的治疗,弥漫大B 细胞淋巴瘤,弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗NCCN2004,/期 无不良预后因素：CHOP34+局部放疗/期有不良预后因素或有巨块：CHOP 68+局部放疗/期：CHOP 68+美罗华 其他以蒽环类为基础的方案。若睾丸、鼻窦和CNS受累，应鞘注或头部放疗。,R-CHOP与CHOP的比较,R-CHOP一线治疗DLBCL,B.Colffier NEJ 2002;346,GELA LNH 98.5 study a median 4-year follow-up,4-yr Event-free survival,Probability of event-free survival,Yea

17、rs,MabThera+CHOP 51%,CHOP 29%,0 1 2 3 4 5,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,GELA LNH 98.5 study,4-yr Overall survival,0 1 2 3 4 5,Years,Probability of overall survival,1.00.80.60.40.20,59%MabThera+CHOP,GELA LNH 98.5 study,47%CHOP,M.Pfreundschuh,et al for the MabThera International Trial(MInT)Group,类CHOP方案美罗华治疗=60

18、 岁初治DLBCL 患者的随机试验,2004ASCO Abstract 6500,评估美罗华联合不同的类CHOP化疗方案治疗年轻的DLBCL患者的疗效,目的,参加国家,CD20+DLBCL18-60 岁IPI 0,1Stages II-IV,I with bulk,6 x CHOP-like(CHEMO)+30-40 Gy(Bulk,E),6 x CHOP-like(CHEMO)+美罗华+30-40 Gy(Bulk,E),随机,试验设计,入组开始:05/2000入组结束(n=824):10/2003第一次中期安全性分析:11/2002第一次中期疗效分析:11/2003最新中期疗效分析:05/2

19、004,时间表,可评价患者标准:-Confirmed CD20+DLBCL-Data on 1st follow-up visit available中期分析人数:-总计:n=326-Chemo:n=165-美罗华-Chemo:n=161,中期分析,研究终点,初级研究终点:治疗失败时间(TTF)治疗中疾病进展 无法获得完全缓解 复发 任何原因致死,次级研究终点:完全缓解率疾病进展率总生存率,患者情况,平均年龄 48 47组织学分型(%)DLBCL 96 95 其他 4 5大包块(%)52 49B症状(%)29 27 结外受累(%)33 32,Chemo n=165,美罗华-Chemo n=16

20、1,Chemo,(n=165),美罗华-Chemo,(n=161),An n Arbor stage(%)I 19 19 II 55 60 III 12 12 IV 15 9 ECOG status(%)0,1 99 100 2,3 1-LDH UNL(%)29 34 IPI age-adjusted(%)0 43 45 1 57 55,预后因素,化疗方案,剂量强度,0.0,0.2,0.6,0.8,1.2,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,0,Proportion of all patients,1.0,Chemo,1.0,0.4,美罗华-Chemo,Me

21、dian:99%,Relative Dose(Cyclophosphamide&Doxoribicin),不良反应*,%patients,40%,39%,11%,8%,8%,3%,*reported toxicity CTC Grade 3&4,Chemo(n=165),美罗华-Chemo(n=161),Complete remission(CR/CRu),65%*,85%*,Partial remission(PR),12%,7%,No change(NC),4%,1%,Progressive disease(PD),16%*,5%*,Death under therapy,1%,1%,*p

22、=0.0018(Fishers exact test),Unknown,2%,1%,*p0.0005(Fishers exact test),疗效,美罗华-CHEMO,CHEMO,p 0.000005crit=0.00192*,81%,58%,中位随访时间:24 月,0.0,5,10,15,25,30,35,45,50,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,0,月,Probability FTF,1.0,20,40,*:-crit for updated interim analysis,治疗失败时间(TTF),总生存率,p=0.0026,0.0,5,10,1

23、5,25,30,35,45,50,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,0,月,Probability Survival,1.0,美罗华-CHEMO,CHEMO,20,40,95%,85%,中位随访时间:24 月,MInT:结论,R-CHOP 对年龄 60 岁的 DLBCL 患者疗效优于标准化疗方案,结论,套细胞淋巴瘤,Lefrere F,Leukemia 2002,16:587-593,套细胞淋巴瘤的特点,具惰性淋巴瘤表现的侵袭性非霍奇金淋巴瘤诊断时多为III/IV期，易出现结外受侵化疗中度敏感，CHOP或类似方案的完全缓解率10%50%中位生存期 2.53

24、 年，5年生存率20%高剂量化疗加造血干细胞移植可提高完全缓解 率和延长无事件生存期,套细胞NHL的治疗指南NCCN 2004,I/II期：临床试验*联合化疗 放疗 III/IV期：临床试验*联合化疗+美罗华*临床试验的方向主要为高剂量化疗联合自体、异基因造血干细胞移植,套细胞淋巴瘤推荐方案NCCN2004,一线方案：美罗华+Hyper CVAD(CTX,VCR,ADM,DEX)+ASCT 美罗华+CHOP+ASCT 美罗华+EPOCH二线方案：FC（福达拉宾+CTX)美罗华,高度侵袭性NHL,淋巴母细胞淋巴瘤治疗指南NCCN 2004,I IV期:按全身性疾病治疗 临床试验 对预后不良者考虑

25、自体 或异基因造血干细胞移植 急性淋巴细胞白血病方案治疗,T淋母推荐方案NCCN2004,急性淋巴细胞白血病治疗方案，包括：Hyper CVAD+MTX+Ara-C标准 VCR+Pred 诱导化疗后加强化治疗,Burrkitts淋巴瘤治疗指南NCCN 2004,低危患者 LDH 正常 病变限于可手术切除的腹部病灶 或单个腹部病灶 推荐方案 CODOX-M(CTX,VCR,ADM+高剂量 MTX)Hyper CVAD+MTX+Ara-C,Burrkitts淋巴瘤治疗指南NCCN 2004,高危患者推荐方案 CODOX-M/IVAC(CTX,VCR,ADM,高剂量 MTX+IFO,VP-16,高剂量Ara-c)Hyper CVAD 美罗华,谢谢！,标准CHOP与第三代方案比较,19701999年 5个大样本随机试验 1982例 中位观察9年 meta-analysis结论：生存率相似 6-Yr OS 30%相关死亡率差异明显 1%84(3):303-7,