胰腺癌及其最最新进展..ppt

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1、胰腺癌,Pancreatic Carcinoma 姚建伟,胰腺是个很有意思的腺体，它既是一个外分泌器官，又是一个内分泌器官。从体积上来说，执行外分泌功能的结构在胰腺中占的比例比较大，分泌出含有多种消化酶的胰液，胰液通过胰腺导管流入肠道，帮助消化食物。由于消化道是与外界相通的，所以称为外分泌。这部分如果发生炎症，将会使强大的消化酶进入腹腔，造成胰腺炎；这个部分的细胞发生癌变，就是我们平常所讲的胰腺癌。,2006 Estimated US Cancer Cases*,*Excludes basal and squamous cell skin cancers and in situ carcino

2、mas except urinary bladder.Source:American Cancer Society,2006.,Men720,280,Women679,510,31%Breast12%Lung&bronchus11%Colon&rectum6%Uterine corpus 4%Non-Hodgkin lymphoma 4%Melanoma of skin 3%Thyroid 3%Ovary2%Urinary bladder2%Pancreas22%All Other Sites,Prostate33%Lung&bronchus13%Colon&rectum10%Urinary

3、bladder6%Melanoma of skin5%Non-Hodgkin4%lymphomaKidney3%Oral cavity3%Leukemia3%Pancreas2%All Other Sites18%,2006 Estimated US Cancer Deaths*,ONS=Other nervous system.Source:American Cancer Society,2006.,Men291,270,Women273,560,26%Lung&bronchus15%Breast10%Colon&rectum 6%Pancreas 6%Ovary 4%Leukemia 3%

4、Non-Hodgkinlymphoma 3%Uterine corpus 2%Multiple myeloma 2%Brain/ONS23%All other sites,Lung&bronchus31%Colon&rectum10%Prostate9%Pancreas6%Leukemia4%Liver&intrahepatic4%bile ductEsophagus4%Non-Hodgkin 3%lymphoma Urinary bladder3%Kidney3%All other sites 23%,流行病学,占全部恶性肿瘤的1-2%死亡率/发病率=0.99近年我国城市发病率大幅度上升，死

5、亡率上升到第5位。多发生在50岁以上，2/3患者65岁，近年年轻患者明显增加趋势男女比 1.6-1.9：1,Five-year Relative Survival(%)*during Three Time Periods By Cancer Site,*5-year relative survival rates based on follow up of patients through 2002.Recent changes in classification of ovarian cancer have affected 1995-2001 survival rates.Source:S

6、urveillance,Epidemiology,and End Results Program,1975-2002,Division of Cancer Control andPopulation Sciences,National Cancer Institute,2005.,Site,1974-1976,1983-1985,1995-2001,All sites505365Breast(female)757888Colon 505864Leukemia344148Lung and bronchus121415Melanoma808592Non-Hodgkin lymphoma475460

7、Ovary3741 45Pancreas33 5Prostate6775100Rectum495565Urinary bladder737882,病因学,吸烟机制：烟草有害成分经胆管排泌，刺激胰管上皮，最终导致癌变。烟草中致癌物入血后经胰腺排泌，烟草中尼古丁促进体内儿茶酚胺释放，导致血液中胆固醇水平明显升高。饮酒因素：酒精 持续刺激胰腺细胞分泌活性 胰腺慢性炎症 胰腺损害酒精致癌物质（亚硝胺）致癌慢性胰腺炎、既往胃部手术、放射线照射、以及糖尿病饮食因素：低纤维、高肉类、高脂肪遗传,病 理,Tumors of the Pancreas Usually Exocrine,Head,Neck/Bod

8、y,Tail,60-70%,5-10%,10-15%,20%,Diffuse tumors involving entire gland,胰腺导管腺癌：最常见的胰腺肿瘤，占胰腺肿瘤的95以上胰头癌：侵及胆总管、主胰管，导致两个导管系统的近端扩张；进一步可以侵及Vater壶腹、十二指肠壁，造成肠壁溃疡胰体/尾癌：可阻塞主胰管，不会累及胆总管,胰腺癌的临床表现,肿瘤扩散途径,局部侵润：胰头癌中，肿瘤对胰周的侵犯通常通过神经鞘进行，主要累及腹膜后脂肪组织，之后会侵及腹膜后静脉和神经。晚期可直接蔓延到邻近的器官、腹膜；胰体尾癌侵犯更为广泛淋巴道转移血行转移：肝转移最常见,诊断流程图,上腹痛、黄疸、体重

9、减轻 B超CA19-9、CEA CT/MRI 异常 无异常 胰腺癌初步确立 随访 穿刺/术中取组织 病理诊断成立 病理诊断不成立 再次取病检 随访,实验室检查,糖抗原决定簇CA19-9,从结肠癌细胞株中提取出来的一种糖蛋白有高度敏感性及相对特异性诊断敏感性达79，结肠癌仅18。而胰腺炎患者无一例升高，有助于鉴别。应用免疫过氧化酶法检测CAl9-9，对胰腺癌诊断准确率可达86。CAl9-9的含量与癌肿的大小呈正相关，低水平者手术切除的可能性较大。肿瘤切除后CAl9-9明显下降至正常者的预后较好,CA-50,CAl9-9共同抗原决定簇 正常值35 U/ml胰腺癌阳性率为88 部分CAl9-9正常者

10、，CA-50仍可阳性正常值30 U/ml敏感性81特异性68 癌肿2cm病人中仅56的患者其血清中Span-1水平升高,CA-242,敏感性66.2与CA50联合检测，敏感性提高至75,KMO1,结肠癌细胞制备的单克隆抗体阳性率7580与CAl9-9有相同的临床应用价值KMO1检测方法简便，易于临床应用,胰癌胚抗原（POA）,POA是正常胎儿胰腺组织及胰腺癌细胞的抗原正常值为4.01.4 U/ml7.0 U/ml为阳性诊断胰腺癌敏感性和特异性分别为73和6810左右胰腺炎病例可呈假阳性。特异性不高，广泛应用尚受到一定限制,癌胚抗原（CEA）,结肠腺癌中提取的肿瘤相关抗原，为一 种肿瘤胚胎性抗原

11、，是一种糖蛋白 30的进展期胰腺癌患者能检测出血清CEA增高对胰腺癌的诊断只有参考价值 不能用作无症状人群的筛选试验亦不能作为胰腺癌早期诊断的方法,胰癌相关抗原（PCAA）,从胰腺癌病人腹水中分离出来的一种糖蛋白正常血清PCAA上限为16.2 g/L胰腺癌患者PCAA阳性者占53，其中I期患者阳性率为50但慢性胰腺炎和胆石症患者的阳性率亦分别高达50和38提示PCAA诊断胰腺癌的特异性较差,胰腺特异性抗原(PSA),从正常人胰腺提取出来的单肽链蛋白质，为一种酸性糖蛋白正常人为8.2 g/L21.5 g/L即为阳性胰腺癌患者血清PSA阳性者占66，其中I期患者阳性率为60良性胰腺疾病和胆石症患者

12、的阳性率分别为25和38PSA和PCAA联合检测胰腺癌的敏感性和特异性较单项检测有显著提高，分别达90和85,DU-PAN-2,（阳性率 80）人胰腺癌细胞所制备的单克隆抗体，其抗原决定簇也是一种糖蛋白，分子量20万正常人血清值为81 U/ml 消化道良性肿瘤时可达200 U/ml 胰腺癌达正常值50倍以上 胃、结肠癌为正常值510倍临界值为400 U/ml，400 U/ml为阳性,胰腺癌相关基因检测,抑癌基因：DPC4、p16、RB、AP、nm23以及KAI1等的突变，缺失，甲基化和表达异常原癌基因：ras基因包括K-ras，H-ras和N-ras三个家族Ras突变率最高，K-ras基因突变

13、率为90K-ras基因在胰腺癌中的突变主要发生在12密码子，采用PCR和直接排序法分析由FNA获得的组织标本中K-ras基因12密码子附近DNA的顺序，可以作出正确的病理诊断通过检测K-ras基因DNA排列顺序也有助于区分胰腺癌与壶腹周围癌,其他实验室检查,血、尿淀粉酶 糖尿病表现：血糖增高、糖耐量减低肝功能：血清胆红素进行性升高,肿瘤标志物新进展文献（胰腺癌肿瘤标志物的研究新进展）,Kras基因,Kras基因突变见于90 的胰腺癌，其临床诊断有效性可能超过影像学和细胞学检查。国外报道胰腺癌Kras基因突变率为89，而慢性胰腺炎为28，胰液中Kra$基因突变率增高可视为胰腺癌的高危人群，对之进

14、行跟踪随访有助于发现早期胰腺癌。,microRNA,越来越多研究表明异常的microRNA表达与人类恶性肿瘤细胞增殖、分化，促进凋亡、侵略和化疗抵抗方面高度相关。目前，通过实时聚合酶链反应(PCR)等方法对microRNA研究发现，异常的microRNA与胰腺癌的发生关系密切，其中比较明确的、特异的microRNA有miR一21、rodR一221、miR一27a、miR 一155 miR 一216 miR 一217、miR一132和miR一212，研究认为microRNA是一个潜在的胰腺癌肿瘤诊断标记物和治疗靶点。,端粒酶,端粒酶是使肿瘤细胞永生化的重要机制之一，95的胰腺癌组织中端粒酶活性呈

15、阳性，而正常胰腺和良性胰腺疾病中呈阴性。纯胰液中细胞的端粒酶检测可能有助于早期诊断胰腺癌。近年，有研究者定性检测了不同胰腺疾病患者胰液中端粒酶的活性，发现对胰腺癌的敏感性及特异性均较高。Zhou等 报道测定24例胰腺癌组织及癌旁正常胰腺组织端粒酶活性阳性率，21例(875)胰腺癌组织存在端粒酶活性，而仅3例(125)癌旁正常组织具有端粒酶活性，表明端粒酶活性和癌组织分化、转移及肿瘤分期密切相关。因此，端粒酶是胰腺癌早期诊断的重要标记物。,甲基化,新近研究结果提示，一些肿瘤抑制基因及错配修复基ppENKpl6VNK4a、Rb、VHL和HmIhl失活的原因是由于启动区CpG岛高甲基化。由于肿瘤细胞

16、的DNA可以释放到体液中去，从而可通过检测体液肿瘤DNA的改变来帮助恶性肿瘤的诊断与监测。Tan等研究结果表明，异常的DNA甲基化在胰腺癌中表达是一个频繁表观遗传事件；并利用总体的甲基化剖面分析，这些可以鉴定的标志物为胰腺癌的诊断和治疗提供了根据。另外一些基因如p53、p16、DPC等也被报道与胰腺癌的发生、发展有关，基因差异表达有助于胰腺癌与胰腺炎的鉴别，能提高胰腺癌诊断的准确性，并提供新的治疗途径。但个别基因诊断的敏感性和特异性有待进一步研究，联合检测可能更有利于诊断。,钙结合蛋白家族S100,CmogoracJurcevic等 用cDNA阵列分析胰腺癌与正常胰腺组织之间蛋白组表达差异，发

17、现钙结合蛋白家族S100的两个蛋白质SLOOP和S100A6在胰腺癌中升高最明显，可能成为胰腺癌新的标志物。,可溶性补体i3b,最近，Marten等 发现可溶性补体i3b在影像学能诊断胰腺癌前4个月血清浓度就已经升高ROC曲线下面积(AUC)达085，联用CA199则AUC达092，证明可溶性补体i3b对早期诊断胰腺癌可能具有较高价值。,血清自毒素(ATX),Nakai等研究认为在各种癌症患者消化系统中，血清ATX活性增加主要在胰腺癌患者观察到。慢性胰腺炎或者胰腺囊肿血清ATX活性未见增加。在胰腺癌的诊断中，ATX活性，男性AUC为054195 可信区间(0435，0648)，女性为07729

18、5可信区间(0659，0885)。并未发现血清ATx活性与CEA、CA199或Dupan2水平相关，成为一个独立的胰腺癌相关标志物，血清ATX活性测定联合其他血清学指标有助于识别胰腺癌。,血管内皮生长因子(VEGF),迄今认为VEGFA是最强的促血管生成蛋白，可引起增殖、出芽和内皮细胞管道形成。在体内，已研究显示VEGFA表达与血管新生和生理血管生长的重要步骤关联。在组织学上，VEGF的表达程度与微血管密度(MVD)显著相关。VEGF水平对于胰腺癌生长转移及预后有重要影响，而MVD则是反映肿瘤血管生成程度的良好指标。Niedergethmann等 研究了70例行根治性手术的胰腺管状腺癌患者，发

19、现VEGF和MVD水平与患者预后相关，且血浆VEGF水平可作为预测早期复发Karayiannakis等 研究了行根治性手术的胰腺管状腺癌患者后，发现VEGF和MVD水平与患者预后相关，且血浆VEGF水平可作为预测早期复发的指标，并在发生转移的胰腺癌患者腹腔积液中发现了VEGF的过度表达。因此VEGF是胰腺癌发生、分化和监测复发的重要指标。,影像学检查X线检查,钡剂造影 低张十二指肠造影：十二指肠壁僵硬 粘膜破坏或肠腔狭窄 胃粘膜破坏 胃大弯和横结肠间隙增宽,逆行胰胆管造影（ERCP）诊断率8590左右、较B超或CT高 对胆道下端和胰管阻塞者有较大临床意义 表现为:阻塞型 局部狭窄型 进行性狭窄

20、型 异常分枝型 优点:观察胰头病变是否浸润十二指肠乳头 及胰管和胆管的形态变化,选择性腹腔动脉造影 诊断准确率约90左右 通过腹主动脉将导管插入腹腔动脉、肠系膜上动脉及其分支作选择性造影 表现:胰内或胰周动脉、静脉形态的变异，包括血管壁呈锯齿状改变、狭窄、成角现象，即移位、中断和阻塞等,经皮肝穿刺胆管造影（PTC）显示胆管梗阻部位、程度以及和结石鉴别 如肝内胆管扩张，在B超引导下，穿刺成功率在90以上,CT检查,诊断率7588左右 非侵入性显影技术、能较清晰地观察胰腺的位置、轮廓、肿瘤等 表现：局部肿块，胰腺部分或胰腺外形轮廓异常扩大；胰腺周围脂肪层消失；胰头部肿块、邻近的体、尾部水肿；由于癌

21、肿坏死或胰管阻塞而继发囊样扩张，呈局灶性密度减低区,MRI显像,Tl值的不规则图像瘤体中心Tl值更高如同时有胆管阻塞，则认为是胰腺癌的特异性表现对鉴别良恶性肿瘤有意义,MRCP（磁共振胆胰管造影）,非侵入性无创伤无严重并发症检查时间短不需注人造影剂无X射线损害能够清楚显示胆管及胰管情况,B型超声显像,可了解：肝内外胆管有无扩张胰头或胆总管下端有无肿块肝外胆管梗阻部位、性质和胆管扩张程度表现：胰腺局限性肿大或分叶状改变边缘不清晰回声减低或消失,超声内镜检查,早期诊断胰腺癌评估手术切除可能性 表现：低回声实质性肿块，内部可见不规整斑点，呈圆形或结节状，肿块边缘粗糙，典型的病变其边缘呈火焰状胰腺癌浸

22、润周围大血管时表现为血管边缘粗糙及被肿瘤压迫等表现,腹腔镜检查,胰头癌：根据间接征象作出诊断 表现：胆囊明显增大，绿色肝，胃窦部大弯侧有不整的块状隆起及变形，右胃网膜动静脉及胰十二指肠上动脉曲张和肝脏及腹腔转移等改变 胰腺体、尾部癌：直接征象为胰腺肿块,胰腺活检和细胞学检查,术前细针穿刺胰腺活检(FNA)术中FNA获取胰腺细胞的方法有：经十二指肠镜从胰管、十二指肠壁直接穿刺胰腺B超、CT或血管造影引导下经皮细针穿刺胰腺组织术中直视下穿刺胰腺。是诊断胰腺癌有效方法之一,分子诊断研究进展,随着近年分子生物学和高通量测序技术的发展，在全基因组、转录组、蛋白质组水平筛选胰腺癌分子标记物成为了可能可有效

23、提高本病的早期诊断率。,病理学诊断,US、CT引导的细针穿刺活检组织 活检结果提示大约10临床确诊病例为良性病变 穿刺诊断注意事项：禁食、术后给予止血及生长抑素腹腔镜及术中活检组织胰液及十二指肠引流液细胞学检查腹腔冲洗液及腹水细胞学检查,分期,TNM分期(，2002),-原发肿瘤原发肿瘤无法评估0无原发肿瘤证据原位癌1肿瘤局限于胰腺,长径22肿瘤局限于胰腺,长径23肿瘤向胰腺外扩展,但尚未累及腹腔干或肠系膜上动脉4肿瘤累及腹腔干或肠系膜上动脉,-区域淋巴结区域淋巴结转移无法评估0无区域淋巴结转移1有区域淋巴结转移,-远处转移远处转移无法评估0无远处转移1有远处转移,组织病理学分级:分化程度无法

24、评估1:高分化2:中分化3:低分化4:未分化,UICC胰腺癌临床分期,Scope of the problem,Operable 10-20%,Locally Advanced40%,Metastatic40%,Pancreatic Cancer,80%recur locally or with distant metastases,治疗目标,最终目标：消除肿瘤，延长生命；目前目标：延迟复发和转移，最大限度地提高疗效，减少痛苦、提高生活质量,治疗原则,治 疗,根治手术术式：Whipple、Child 切除率：胰头癌15左右 胰体尾部癌：5以下姑息手术放射治疗化学治疗对症治疗,新型治疗,基因治疗

25、靶向治疗免疫治疗热物理治疗中医中药治疗,胰、十二指肠切除术,胰头癌首选根治性切除术式也适用于壶腹周围癌（胆总管下端癌、壶腹部癌、十二指肠乳头部癌）范围：胰头、远端l2胃、全段十二指肠、下段胆总管及Treitz韧带以下约15cm空肠 手术3个步骤：探查、切除、重建,保留幽门的胰、十二指肠切除术,1978年Traverso和Longmire提出 不作远端l2胃切除，保留全部胃、幽门及十二指肠lcm 只需作十二指肠空肠端侧吻合 优点：简化Whipple术 减少Whipple术后并发症缺点：可能发生吻合口溃疡 是否符合肿瘤根治术原则？,全胰切除术,优点：彻底切除胰内多中心病灶 清除胰腺周围淋巴结更为方

26、便和彻底 完全避免胰瘘的产生 缺点：失去胰腺外分泌及内分泌功能 糖尿病生活质量比Whipple术者差 术后5年生存率与Whipple术尚无显著统计学差别,胰头癌扩大切除术,Whipple/全胰切除受癌肿侵犯大血管切除优点：提高胰头癌切除率缺点：手术死亡率及术后并发症发生率高术后生存期？,胰体尾部癌根治性切除,胰体尾部切除及脾脏切除确诊时多为晚期根治性切除者不到5切除时已有胰外转移术后生存期常不满1年,姑息性手术,胆管减压引流术外引流术(胆总管T管引流、胆囊造瘘)内引流术(胆囊或胆总管空肠吻合)胃空肠吻合术 不能延长病人生存期,止痛治疗,胰体尾部癌侵犯腹腔神经丛 腹腔神经丛阻滞(6石炭酸/无水酒

27、精)腹腔动脉二侧分别注射无水酒精5ml双侧内脏大神经切断术 左侧内脏大神经切断术,化学治疗,途径：全身化疗经动脉介入化疗局部注射药物化疗 药物：吉西他滨（Gemcitabine GEM）为主 以吉西他滨为主的各种联合化疗是目前被医疗界唯一推荐的一线方案,胰腺癌化疗方案,放射治疗,术前、术中和术后放射治疗 三维适形放射治疗 粒子植入组织间隙放射治疗 术中,分子靶向性药物治疗,Tarceva联合健择治疗中位生存期较单药健择组明显延长（6.37个月vs5.91个月，P=0.034）目前FDA已批准Tarceva联合GEM作为晚期和转移性胰腺癌的一线治疗 Moore MJ,Goldstein D,Ha

28、mm J,et al:Erlotinib plus gemcitabine compared to gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer:A phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group(NCIC-CTG).J Clin Oncol 23:1s,2005(abstr 1),此外对一些新颖的药物的研究如细胞毒素类药物S-1，针对EGFR，IGFR通路的潘尼单抗和MK0646和ganitumab以及

29、hedgehog通路的抑制剂IPI一926的应用提高胰腺癌患者生活质量和延长生存时间。,分子生物学治疗进展,基因治疗,miRs基因：胰腺组织的特点是存在miR一216和miR一217，缺乏miR一133a，并且发现有26种miRs在胰腺导管腺癌(PDAC)中异常表达。这些研究结果显示，miRs作为靶点的靶向治疗可开辟新的治疗胰腺癌分子生物学途径。,信号传导蛋白和转录激活物(STAT3,STAT3属于STAT蛋白转录因子家族成员，在调节各种细胞程序(如细胞的生长、凋亡和分化)方面起重要作用。在胰腺癌方面，STAT3的活化会促进肿瘤细胞的生长侵犯和转移，导致患者预后不良。有研究显示，STAT3的失

30、活能抑制体外胰腺癌SW1990细胞的侵犯，同时显著减少VEGF和MMP一2的表达 j。在胰腺癌裸鼠中，STAT3失活细胞的生长率，肿瘤对血管和肌肉的侵犯比对照组有明显减少和抑制；另外STAT3失活肿瘤细胞的MMP一7的表达也比对照组减少。可以说明STA 失活对胰腺癌的生长及侵犯等有重要的抑制作用，同时也能减少MMP一7的表达。,SMAD合成三萜类化合物(CDDOMeEGF受体(EGFR）胰岛素样生长因子一1受体(IGF一1R）MUCVEG,免疫治疗,抗肿瘤免疫疗法旨在诱导细胞毒性T淋巴细胞对胰腺癌细胞有效的反应。胰腺癌细胞表达TAAs如Wilms肿瘤基因一1(WT1)、黏蛋白1(MUC1)、人

31、端粒末端转移酶逆转录酶(hTERT)、突变的Kras、存活素、CEA或p53等，这些都可以作为免疫治疗的靶点。免疫治疗的目的在于激活T细胞识别TAAs特异抗原，尤其是胰腺癌细胞自身通过产生免疫抑制细胞因子(例如TGFB、ILl0及IL一6)积极地促进免疫抑制，并且通过表达细胞表面分子调节免疫抑制如血管内皮生长因子(VEGF)、Fas配体(FasL)、程序死亡配体一1(PDL1)、吲哚胺一2、环氧化酶一3。另外，胰腺癌的环境不仅由胰腺癌细胞组成，而且包含免疫抑制细胞，如癌相关成纤维细胞(CAFs)、髓样抑制细胞(MDSCs)、癌相关的免疫抑制巨噬细胞(TAMs)。免疫抑制细胞通过各种机制抗肿瘤免

32、疫，包括脱精氨酸、释放活性氧和一氧化氮；最后，被胰腺癌诱导的免疫抑制微环境通过分泌ILl0和TGFB抑制CD8 CTL的功能 19。胰腺癌中这些免疫抑制细胞的积累可能与疾病的分期和严重程度密切相关。,肽疫苗,在分子水平对抗原识别的理解已经导致肽疫苗的发展。对胰腺癌的肽疫苗已经历了临床I、期试验,树突细胞(DC)源的疫苗,DCs通过发挥MHCI和lI，CD80和CD86，黏附分子而发挥效力，这些表达为激活幼稚的CD4 和CD8 的T细胞提供了继发信号。编码MUC1基因的人类肿瘤抗原黏蛋白是一种高分子量的糖蛋白，这种糖蛋白在胰腺癌和血液肿瘤的腺癌中过度表达，并且能被CTLs和单克隆抗体所识别_2。,总之，随着胰腺癌分子生物学研究的深入，分子生物学治疗在胰腺癌领域方面取得的初步效果，为胰腺癌的治疗提供了一个新思路和新途径；希望分子生物学治疗的发展，能够大大地改善胰腺癌患者的治疗效果。,