慢性肾功能不全研究生课资料新新精要.ppt
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1、慢性肾脏病(CKD),福建中医药大学附属第二人民医院魏 仲 南2012-11-19,中国不同地区CKD的患病率,地区 样本数 CKD患病率 北京(40岁)2353人 11.3%广州(20岁)2213人 10.1%浙江(18岁)795人 13.5%中国还没有全国性的CKD资料,知晓率只有8.7%。,中国慢性肾脏病流行病学调查数据,初步结果显示,40岁以上人群慢性肾脏病的患病率约为89.,慢性肾脏病(CKD)已成为威胁全球公共健康的主要疾病,Am J Kidney Dis.2002;39:S32-S37,王海燕等,中华肾脏病杂志 2006年 第2期,*美国人口:2.6亿;中国人口13亿,国内数个区
2、域性流行病学调查结果显示:我国普通人群慢性肾脏病(CKD)患病率为10%13%,推算我国慢性肾脏病患者超过1 亿人。预计我国尿毒症患者大概有100200 万。尿毒症消耗卫生资源巨大,应引起大家的重视。,全球ESRD人群逐年增加,透析现状不容乐观,国外在日本正在接受血液净化治疗的患者约30万(1.3亿人口)美国有超过100多万的ESRD患者国内2000年按照北京市和上海市等地的透析登记数据,我国接受血液净化治疗的患者约1015万,1.USRDS 2010 Annual Data Report 2.中华肾脏病杂志.2001年4月第17卷第2期,慢性肾脏病是威胁人类健康的全球性重大问题,联合国已于2
3、011年将慢性肾脏病增列为全球重大非传染性疾病,要求各国政府加强对其的防控。国际肾脏病学会、国际肾脏基金联盟于2006年确定每年3月份第二个星期四为“世界肾脏日”,以唤醒人们对肾脏疾病重要性的认识。我国政府也将尿毒症的医疗保障写进政府报告。我们相信,随着我国医学事业的发展和医疗保障体系的不断完善,肾脏病专业队伍的发展壮大,尿毒症等重大疾病的防治一定能得到更好的保障。,思考病 例,患者林*,男,30岁,长乐罗联马厝人,以“颜面部浮肿伴呕吐半月,尿量减少1周”为主诉于1997-3-15由门诊入院。住院号5721。,患者于半月前出现浮肿,以颜面为著,后及全身,浮肿呈凹陷性,伴恶心、呕吐、食欲减退、腰
4、酸等不适,无少尿,无血尿、尿频、尿急、尿痛、夜尿增多,无发热、心悸、气促、咯血,就诊当地医院,查尿蛋白3+,潜血2+,血Cr304umol/L,BUN 8.9mmol/L,,双肾B超示急性炎症表现,诊断为“急性肾小球肾炎”,予“青霉素”抗感染等治疗1周后,颜面浮肿、呕吐、腰痛等症状无明显改善,并出现尿量减少,每日约400ml,无头痛、关节痛、皮疹、视物模糊、意识障碍,不能胜任一般活动,转诊省立医院,查Cr1319umol/L,BUN 34.2mmol/L,CO2-CP 11mmol/L,诊断“急性肾小球肾炎 急性肾功能不全”,建议转诊我院。,入院时见患者颜面及双下肢浮肿,腰痛,恶心、呕吐,纳差
5、,神疲乏力,无畏寒、发热,寐尚安,尿量减少,约400ml/日,大便调。,入院查体:,BP 19/10Kpa,舌淡暗,苔白,脉细。双肾区轻叩痛,移动性浊音可疑阳性,腰骶部及双下肢轻度凹陷性浮肿,阴囊肿大,余查体未见明显异常。入院后治疗予参麦注射液、立其丁、多巴胺、ATP、CO-A、肌苷、速尿、刺五加、泰胃美等纠酸、利尿、抗感染、护胃、改善肾循环及血透(9次)等治疗,,中药,补脾益肾,通腑泄浊(证为脾肾气虚,邪毒内闭):小桂枝9 白术9 云茯苓20 淮山药20红花9 丹参20 莪术9 生大黄后入9王不留行15 枳壳9 炮山甲先煎9 柴胡9赤白芍各15 土茯苓30 半枝莲15,入院后检查:,3-15
6、 血透治疗。尿常规:比重1.015,潜血1+,蛋白 微量。3-17血透1次。血常规正常,生化全套:白蛋白、总蛋白降低,胆红素正常,BUN 7.4mmol/L,Cr 1472umol/L,UA 499umol/L,CO2-CP 17.7mmol/L。3-18 蛋白定量200mg/24h。,3-19 双肾B超:,左肾1196365mm3,右肾1035863mm3,包膜欠光滑,实质回声稍增粗,集合部回声增强,结构紊乱。结论为:双肾实质与集合部分界不清,实质回声增强,双肾无明显增大。双肾符合肾炎声像图改变。,血透1次。尿常规:比重1.015,蛋白1+,潜血1+;血BUN 28.1mmol/L,Cr 1
7、399umol/L,UA 495umol/L,K 2.95mmol/L。尿量渐增多。3-21 蛋白定量150mg/24h。,3-20,3-22 双肾B超:,双肾符合肾炎改变,未见缩小;尿常规:蛋白(),潜血1+;免疫监测:抗核抗体(+),滴度1:10,IgA 0.87g/L,IgM 1.73g/L,IgE 202 IU/ml,C3 0.98g/L,C4 0.35g/L。尿量1500ml-1900ml。血透1次。,尿量2000余ml,BUN 18.7mmol/L,Cr 864umol/L,电解质及CO2-CP正常;尿比重1.016,余阴性;常规正常。3-25血透1次。3-27 BUN 19.4m
8、mol/L,Cr 659umol/L,电解质及CO2-CP正常。3-28 血透1次。,3-24,尿常规:比重1.015,葡萄糖 微量,蛋白1+,潜血2+。3-31 BUN 15.9mmol/L,Cr 581umol/L,CO2-CP 20.3mmol/L。4-1 血透1次。(以上生化结果均为透前),3-29,血透1次。尿常规:比重1.010,葡萄糖 微量,蛋白 微量,潜血1+。4-7 BUN 9.8mmol/L,Cr 406umol/L,电解质及CO2-CP正常。4-9 血透1次。4-12 尿常规:蛋白、葡萄糖微量,潜血1+。,4-5,BUN 9.5mmol/L,Cr 381umol/L。尿量
9、1500-2500ml。4-17血透1次。4-22 BUN 10mmol/L,Cr 345umol/L。4-23 尿常规:比重1.020,葡萄糖 微量,蛋白1+,潜血1+。,4-14,尿蛋白定量 77mg/24h。4-29 BUN 9mmol/L,Cr 293umol/L。5-12 BUN 12mmol/L,Cr 290umol/L,电解质及CO2-CP正常。,4-28,住院近60天,停止血透,但出院时Cr 290umol/L,到门诊后完全以中药长期调理,肌酐在100umol/L波动,尿蛋白微量到阴性。但经常胃脘闷痛。追问病史,患者曾因腰痛(腰椎骨质增生)服用中药,服用后剧烈呕吐,经鉴定含木通
10、60g。,马兜铃酸肾病(AAN):,含有马兜铃酸类(AAs)化合物的常用中药有马兜铃、关木通、广防己、青木香、天仙藤、细辛等。这一类药具有抗炎、抗肿瘤活性和免疫机制作用,而被广泛使用。现在人们研究发现其具有致癌、致畸、和引起肾损害的严重副作用。,马兜铃酸类(AAs)及其代谢产物的毒理学和发病机制,1、直接毒性损伤作用,毒性与剂量有关,造成肾小管上皮细胞损伤、坏死和细胞凋亡;2、抑制细胞损伤修复作用。肾小管上皮通常具有强大的自身修复能力,当肾毒性损伤发生后,在清除坏死、脱落的上皮细胞的同时,损伤较轻或未损伤的肾小管上皮细胞可进入增殖活跃状态,使肾小管的完整性得以修复。而AAN可使细胞周期阻滞在G
11、2/M期,抑制了细胞损伤修复能力;,3、诱导肾小管上皮细胞转分化(向间充质细胞转分化),易纤维化;4、致组织缺血及微血管损伤;5、致肾间质纤维化;,AAN的肾脏病理具有一定的特征性:,服用过量药物的患者,光镜可看到类似急性肾小管坏死(ATN)的严重肾小管上皮细胞损伤表现,如严重的细胞变性、坏死或崩解脱落等。常伴有肾小管裸基底膜形成。慢性中毒者常见肾小管变性、肾小管萎缩、炎细胞浸润、间质纤维化等。,什么是慢性肾脏病(CKD)?,凡是存在肾损伤或肾功能下降,且持续时间超过3个月,就说明已经患有CKD。什么是肾损伤?肾损伤是指肾脏结构或功能异常;衡量指标有:血、尿成分异常或医学影像学(B超等)检查异
12、常肾功能下降又是指什么呢?就是指:GFR(肾小球滤过率)60ml/min/1.73m2,慢性肾脏病及透析的临床实践指南,王海燕等译,慢性肾脏病及透析的临床实践指南,王海燕等译,慢性肾脏病(CKD)的分期,2010 年中华肾脏病学会开展的1 万余例慢性肾脏病住院病人的流行病调查工作,初步明确了我国慢性肾脏病住院患者的病因构成和诊治现状。在我国,原发性肾小球疾病仍然是主要病因占半数以上,继发性肾病中前两位的是糖尿病肾脏病和狼疮性肾炎。CKD 常见的伴随疾病(45%)依次为矿物质和骨代谢异常、贫血、高血压、高脂血症、低白蛋白血症、高尿酸血症。慢性肾脏病患者合并心血管疾病和脑血管疾病明显高于普通人群。
13、高血压、糖尿病、贫血、高尿酸血症等是肾功能减退的相关因素。,慢性肾脏病变早期发展较慢,一但肾小球滤过率降到正常的25%左右,即使解除原发疾病的始动因素,仍不可避免地发生终末期肾功能衰竭,而其最终结局均为肾小球硬化,肾间质纤维化,肾小管萎缩,故此人们致力于研究慢性肾功能不全进展的机制及干预措施。,一、血液动力学改变,当肾实质减少后,剩余健存肾单位、肾小球血液动力学发生变化,肾小球毛细血管内压力和流量增加导致单个肾小球滤过率(SNGFR)增加,SNGFR的上升,即肾小球高灌注和过度滤过,这是所有剩余肾单位在病程进展中的共同途径之一,是机体为维持生命活动而代偿的结果.其结果造成肾小球微血管内高血压和
14、肾小球血浆流量增加,肾小球毛细血管扩张,这些病理变化的结局是肾小球硬化。剩余肾单位进一步SNGFG升高,又使一批肾小球走向硬化,形成恶性循环,因此,血液动力学改变是慢性肾衰病程不断恶化的重要机理.,CKD的进展-肾小球高滤过学说,肾小球 高压力+高灌注/高滤过,过度肥大增生,肾小球硬化,健存肾单位代偿性工作负荷加重肾小球“三高”状态:高灌注、高压力、高滤过,二、肾脏细胞的活化,肾脏细胞包括固有细胞(肾小球上皮细胞、内皮细胞、细膜系胞、肾小管上皮细胞,肾间质成纤维细胞),外界侵润的单核巨噬细胞、淋巴细胞等。这些细胞在不同的内外因素作用下活化,对进展性肾病的发生,发展有着重要的影响。,三、细胞外基
15、质(ECM)增生,ECM位于细胞的周围,主要由胶原纤连蛋白(FN),层粘蛋白(LN)、弹性蛋白、蛋白多糖,氨基聚糖等组成。ECM对细胞的生理功能起着非常重要的作用,它不仅是细胞的粘附及支持所必需的物质,而且是直接影响细胞的营养、代谢、增殖、分化和迁移,许多细胞因子通过ECM对细胞的生长、增殖和分化起调控作用。在病理情况下许多器官如肺间质纤维化、肝硬化等病理改变都与ECM有密切关系.近年的研究发现,肾小球内ECM的大量积聚是肾小球硬化的重要病理基础。,肾小球ECM的各种成分均来自肾小球固有细胞。体外细胞培养证实,系膜细胞能产生型、型胶原、FN、LN、硫酸类肝素等蛋白多糖;上皮细胞能合成多种蛋白多
16、糖。肾小球既能合成ECM的各种成分,同时也能合成降解ECM的多种酶。在生理情况下,肾小球内ECM的合成和降解保持动态平衡,以维持正常的生理功能。由于遗传因素、生长因子的作用,炎症介质、血液动力学变化、代谢紊乱和饮食因素等引起的肾小球系膜细胞的形态或性质改变而破坏了这种平衡,造成了肾小球系膜基质的过度积聚引起肾小球硬化。,四:脂代谢紊乱,高脂血症与肾脏病关系密切,它既是许多原发或继发性肾脏病的常见临床表现,本身又参与了肾脏病的发生发展。许多学者认为肾小球硬化与动脉硬化发病机理、及其和高脂血症间的关系有许多相似之处。,动物试验:给正常大鼠喂养高胆固醇食物,数周内即可发现肾小球细胞增多,系膜基质区增
17、宽,其后出现蛋白尿并逐渐发展为局灶性肾小球硬化。给肾炎模型的动物应用降血脂和多聚不饱和脂肪酸等治疗措施,能明显减轻尿蛋白,减少局灶性肾小球硬化的产生和减轻肾功能恶化等有益的效益。这些研究都说明高脂血症是诱发和或加重肾小球损伤的重要因素之一。,五:肾小管间质损害,慢性肾病进展,除了肾小球本身外,和小管间质病变有很大关系。近年来无论人类原发性或继发性肾小球肾炎,还是实验性肾炎模型的研究结果均表明,肾小管间质病变较肾小球病变,对肾功能损伤和预后有更密切的相关性,越来越为人们重视。,机理,1、间质纤维化使小管间毛细血管狭窄,血管阻力增加,引起肾小球血流量下降。2、肾小管,犹其是近端肾小管萎缩必然损伤肾
18、小管功能,通过球管反馈机制影响肾小球的某些功能,如肾小球滤过率。目前已证实除微小病变外,其他类型的肾炎小管间质损害与GFR间有高度的相关性。3、肾小管病变直接引起肾小球硬化或纤维性新月体病变。,六:高蛋白饮食,高蛋白饮食可以明显影响肾脏血流动力学,进而改变肾小球滤过,其主要是通过兴奋RAS提高肾小球跨膜压以及改变肾小管、肾小球反馈情况等而完成。蛋白中一些氨基酸,特别是精氨酸,对扩张入球小动脉也有作用。此外,高蛋白饮食又随着胰岛素分泌增加,胰高血糖素也分泌增加,后者可以提高GFR,高蛋白饮食经胃肠道吸收时在肝脏可以分泌肾小球加压肽,它可以促进肾小球跨膜滤过压使GFR上升,正常人摄入蛋白为1.8g
19、/KG/天后,GFR上升明显增加,可以达2025,部分糖尿病者甚至可以达到30。1986年Andrews做动物试验:以不同蛋白质入量喂养大鼠24周后,人工造成肾缺血,结果:高蛋白入量(60)鼠于肾缺血后3天,死亡93;正常蛋白入量(20)鼠69死亡;大部分死于缺血4天内;低蛋白入量(5)鼠88存活;无蛋白饮食100存活。这一结果说明缺血前饮食中蛋白的量,对缺血后肾功能的变化,有非常显著的影响。,高蛋白饮食对病人的影响:,1、含氮物质潴留,导致症状加剧。2、蛋白合成减少,分解代谢增加,支链氨基酸分解增加。3、导致肾小球三高状态,促进肾小管高代谢。4、水钠潴留加重高血压。5、加剧继发甲旁亢。6、加
20、重蛋白尿,7、减少ACEI的敏感性。,七:高血压,人的肾动脉分支于腹主动脉,血流压力高,故肾脏比其它器官更容易受高血压的影响。正常时小叶间动脉和入球小动脉有自我调节能力,能缓冲机体高血压时对小球的影响。,当病变(节段性玻璃样变和坏死)使小叶间动脉和入球小动脉的自我调节能力降低,致肾小球毛细血管直接受到体循环高血压的影响,而使肾小球毛细血管内压亦明显增高,使残存肾单位高血流、高灌注状态进一步加剧。肾内小动脉也可对血压长期升高产生结构和功能的反应,如平滑肌细胞增生,肌层肥厚,管壁管腔比例增加,当管壁肥厚管腔狭窄到一定程度,将造成残存肾单位的缺血性病变,引起肾素血管紧张素系统(RAS)激活,使肾内R
21、AS激活的相邻肾单位进一步出现高灌注,同时导致某些激酶活性增加,及某些癌基因表达异常。,另外,AT升高后又刺激系膜细胞产生转化生长因子(TGF),诱导系膜细胞增生及肥大,促进细胞基质蛋白的合成,同时抑制其降解。因此,高血压也可通过分子调控机制,影响肾脏细胞的生长和功能,使细胞外基质(ECM)增加,最终发展为肾硬化。由于肾小管的血液供应来源于肾小球,对缺血更敏感,故肾小管病变先于肾小球,早期混浊肿胀,以后肾小管萎缩,基底膜增厚,肾间质纤维化,由于缺血性肾小管病变,尿浓缩功能减退,病人夜尿增多,这是高血压肾损害最早出现的症状。,八:蛋白尿,蛋白尿不仅是肾脏疾病的结果,而且在肾脏慢性病变的进行性发展
22、中独立地起重要作用。,1、尿蛋白对肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞的直接毒性;2、尿蛋白本身或通过其诱导巨噬细胞和肾小管上皮细胞,产生趋化物质,使炎症细胞侵润间质,继发肾组织损伤;3、尿蛋白刺激系膜细胞及肾小管上皮细胞产生多种细胞因子,促使肾小管上皮细胞合成和分泌细胞外基质蛋白,导致基质蛋白的大量沉积和肾间质纤维化;4、氨的生成增加,肾小球肾炎患者尿中氨的水平与尿蛋白水平、密切相关,尿蛋白再吸收增多经代谢后促使氨生成增加,氨可经旁路途径激活补体,可产生炎症反应。5、蛋白尿引起小管间质缺氧加重。,美国有一组研究:用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)降低蛋白尿后,慢性肾衰恶化速率明显减慢,而且只有A
23、CEI降低了蛋白尿的病人中才观察到ACEI有延缓肾病恶化的作用,用其他降压药尿蛋白无减少。给动物低蛋白饮食可明显降低尿蛋白量并避免肾衰的发生,九:瘦素(Leptin),瘦素是1994年发现的一种具有重要生物活性的多肽类激素,它是肥胖基因的蛋白产物。主要功能:调节脂肪代谢、维持机体能量平衡、促进组织创伤修复、血细胞生成及血管形成、影响胰岛细胞分泌功能、使交感神经兴奋及排钠利尿。,人们最早对瘦素产生兴趣是由于它与肥胖有关。肥胖者脂肪分泌瘦素影响摄食行为,使食欲下降,摄入减少,同时使交感神经系统兴奋,活动力增加,机体耗能增加。脂肪量增加时血瘦素水平高,其作用增强,使机体动员脂肪耗能,以维持体重稳定。
24、肾衰患者同肥胖的人一样,血浆水平常常明显高于正常人。,升高的原因:,1、排出障碍(肾脏是清除瘦素的重要器官之一,血中81%Leptin经过肾小球滤过,在肾小管重吸收并被降解,它在血中未能检测到)2、炎症。3、高胰岛素血症。4、性别,男女。5、年龄,年龄大的瘦素水平降低。,肾衰时血瘦素升高的意义:,1、导致厌食:厌食是CRF早期及突出的症状之一。2、使能量消耗增加。3、导致尿毒症糖耐量异常因素之一。4、促进血细胞形成(RBC)。5、影响应激能力:瘦素可抑制应激状态下,下丘脑垂体肾上腺的分泌功能,影响糖皮质激素水平,使其应激能力下降。6、促增殖及硬化作用:裸鼠注入Leptin72小时,肾小球内皮细
25、胞增殖TGFmRNA表达增加,若持续应用3周,则TGFmRNA持续上升,型胶原mRNA及其蛋白水平也增加,尿蛋白增加,肾小球硬化,在体内证实Lpetin是一种促肾生长及促增殖因子。,CKD进展机制-矫枉失衡学说,例:GFR PTH PTH毒性 尿P排泄 尿P排泄 肾性骨病 血P 血钙 血P 血钙 皮肤神经病变,失衡,矫枉,新的失衡,肾素-血管紧张素-醛固酮系统,肾素-血管紧张素-醛固酮系统,循环肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)通过内分泌途径发挥作用,在高血压发病中具有重要意义 器官局部肾素-血管紧张素系统(RAS)通过旁分泌途径发挥作用,在器官局部损伤上具有重要意义,肾素-血管紧张素-
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