胶囊剂车间生产工艺设计开题报告.doc

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1、 中 北 大 学毕业设计开题报告学 生 姓 名：姜颖学 号：0904044113学 院、系：化工与环境学院化学工程系专 业：制药工程论文题目：年产一亿粒阿莫西林胶囊车间工艺设计指导教师:刘清浩 2013年 3月 23 日毕 业 设 计 开 题 报 告1结合毕业设计情况，根据所查阅的文献资料，撰写2000字左右的文献综述：文献综述1.1 本课题的研究背景及意义随着社会的迅速发展，人们的生活水平的提高，对药品的要求也越来越高，因此对药品的研究、开发及生产是制药人义不容辞的责任。20世纪40年代以前，人类一直未能掌握一种能高效治疗细菌性感染且副作用小的药物。当时若某人患了肺结核，那么就意味着此人不久

2、就会离开人世。青霉素是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。阿莫西林（羟氨苄青霉素）为半合成青霉素，用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、胆道及伤寒等感染1。阿莫西林是由世界著名制药公司葛兰素史克研究开发的，于1984年8月6日获FDA批准上市，其剂型有片剂、针剂、胶囊、咀嚼片、冲剂、糖浆、混悬剂等。阿莫西林原料药从1994年到2005年将以平均6%的速度增长，2005年世界范围内的产量应在11000吨以上。由此可见，阿莫西林的市场仍处在产品的成长期，并且已超过氨苄西林，成为半合成青霉素的主流品种。我国自1982年首次批准生

3、产阿莫西林单方制剂以来，目前上市的剂型有片剂、胶囊剂、颗粒剂和粉针剂等，其中以胶囊剂为主，而胶囊剂中又以规格为0.25g的产销量最大2。口服制剂阿莫西林胶囊，作为半合成青霉素中疗效确切、又能口服，使用方便的抗感染药品，因生产要求低于注射剂，病人使用方便，发展很快。从1997年至2000年，阿莫西林胶囊的产量呈逐年上升趋势，而且上升幅度很大，四年间年均增长43%，2001年阿莫西林胶囊产量将达75亿粒，为上年的141%。据中国化学制药工业协会的统计：阿莫西林胶囊共有41个企业生产（另有资料报道为60多家）2。通过对不同厂家生产的阿莫西林胶囊剂从含量溶出度等项目进行比较，发现各厂家产品的各项指标基

4、本都符合中国药典的要求。但由于各厂家处方、生产工艺不同，导致质量、疗效存在差异3。 目前市场竞争激烈，生产企业要想取得市场份额，必须改进工艺，提高质量、疗效，降低毒副作用和生产成本。毋庸置疑，阿莫西林市场未来的竞争将是新产品、新剂型、新用途的竞争，即新技术、新工艺的竞争。故在新版中国药典及GMP标准下，进行阿莫西林胶囊车间工艺设计对于阿莫西林行业的健康发展具有积极意义。1.2 本课题国内外研究现状1.2.1 阿莫西林胶囊生产工艺国内研究现状阿莫西林胶囊的主要原料药为阿莫西林，其为-内酞胺类药物，系白色或类白色粉末，露置空气中，遇湿热等均易分解，渐变成淡黄色，同时生产过程中全粉流动性较差，直接填

5、装比较困难，以前一直采用传统的湿制颗粒法，但近年来发现，采用湿制颗粒法其含量平均下降2-4个百分点，贮存过程中较易发生不同程度的分解，使其失去药效。因此，海南三叶制药厂的吴淑娥4等人根据其特殊性质，试用了全粉直接干挤制粒工艺，利用阿莫西林本身的结晶水直接干挤成颗粒，以克服湿法制粒过程中遇湿热引起的分解现象。全粉直接干挤制粒法的处方及工艺条件：阿莫西林原粉25g(折纯)，过80目筛，硬脂酸镁(60目)2.5g，阿莫西林原粉直接干挤制粒，然后加入硬脂酸镁充分混匀.按常法制成胶囊。全粉因吸湿性较强，贮存、包装要及时，严密。研究者们经对阿莫西林全粉直接干挤制粒和湿制颗粒法作各项指标对比，结果表明。干挤

6、法所制的样品各项指标均比较稳定、水分、含量基本变化不大，亦较易溶出；湿制法所制的样品含量下降幅度较大，达2-4个百分点，平均累积出百分率亦显示其比干挤法较难溶出。经再进一步做高温、加速试验，其内容物外观性状、含量测定及分解产物检查表明，干挤法所制的样品内容物颜色略有变黄，而湿法制得的样品明显变黄。含量测定表明两种工艺都有下降，干挤法含量虽有下降，但仍能符合其质量标准，而湿法制得的样品在其考察时间内未能完全达到质量标准的范围；色谱检查分解产物显示两种样品都有分解，干挤法只有少量分解，湿制法有较明显的分解。通过以上实验表明.由于阿莫西林为半合成日一内酞胺类抗生素，对湿热不十分稳定，容易分解，使其药

7、效降低。现采用全粉直接干挤制粒法，直接利用本身的结晶水干挤成粒，避免了水分和温度对它的影响，从而保持了药品的稳定性，保证其药效。此外，除传统湿制颗粒法和全粉直接干挤制粒法外，尤孝庆5发明了一种长效（缓释）阿莫西林胶囊及制备方法。本发明是一种长效(缓释)阿莫西林胶囊及制备方法与医疗用途。它具有服用方便，疗效可靠的特点。制备工艺易行，即应用高速制粒机或包衣机或流化床等常规设备以及传统手工操作制备方法将阿莫西林制成颗粒或微丸，再将所制得的颗粒或微丸全部或部分进行包衣，制成胃溶或肠溶的阿莫西林颗粒或微丸。也可以将阿莫西林制备颗粒或微丸的过程反复操作，所制成颗粒或微丸其中既含有成胃溶又含有肠溶的阿莫西林

8、。本发明的技术优点是所制成的长效(缓释) 阿莫西林胶囊内容物为胃溶与肠溶的阿莫西林颗粒或微丸，其中所含的药用赋形剂少，阿莫西林含量高，胃溶与肠溶的阿莫西林颗粒或微丸的体积小，因此能装入胶囊中，制成为长效(缓释)阿莫西林胶囊。哈药集团三精制药有限公司的贾慧颖6等人对影响阿莫西林胶囊分装的因素进行了研究。阿莫西林胶囊是口服半合成抗生素，疗效确切，服用方便，由于全自动分装机在分装过程中易出现粘冲滞车，引起装量差异超限，影响产品质量。通过记录、统计、分析、归纳及总结生产中的数据及试验结果，影响装量差异的因素中，原、辅料配比、药粉在空气中的存放方法、分装室的环境条件、辅料的水分含量可以通过对生产工艺的控

9、制加以解决，原料的水分含量和原料的颗粒度比例是影响分装质量的重要因素，建议购进的原料水分含量应小于12%，颗粒度要求大于24目的和小于80目的不能有，24目至60目的颗粒不小于总量的80%，60目至80目的颗粒应小于颗粒总量的20%。通过以上措施的实施，该公司生产的阿莫西林胶囊装量差异均在内控标准士7%以内，确保了产品质量，有效解决了分装过程中存在的装量差异问题。1.2.2 阿莫西林胶囊的制备与质量的研究现状 阿莫西林在水中微溶，影响了其胶囊的溶出度。为了提高阿莫西林胶囊的溶出度，达到中国药典2000版的规定，宋海燕7等人选用羧甲淀粉钠等作为阿莫西林胶囊的辅料，对胶囊的制备工艺和溶出度进行研究

10、与评价。制备处方：阿莫西林原粉250g、羧甲淀粉钠10g、硬脂酸镁7.5g、淀粉。制得胶囊1000粒，将阿莫西林原粉直接装入胶囊与上述配方制成的阿莫西林胶囊进行溶出度的比较。阿莫西林原粉溶出80%所需时间为65.37min，而阿莫西林胶囊为20.56min，因此说明梭甲淀粉钠能够有效提高主药的溶出速率。这是因为羧甲淀粉钠等辅料具有亲水性，与溶解度小的药物混合后，能够提高制剂的溶出度，润湿性得到明显改善，此配方值得推广使用。阿莫西林胶囊剂有引湿性，对高温不稳定,潘英、桑红8参照美国药典第版第二部，对阿莫西林胶囊剂进行原料、操作方法，水分和含量考察实验。对原料的测试：原料受潮后，原料粘结成团,无法

11、灌装胶囊，而干燥器、恒温干燥箱均难以使已受潮的阿莫西林粉干燥，阿莫西林粉对高温不稳定，在冷藏条件下尚较稳定。对胶囊进行测试：将胶囊置于表面器上，分别置相对湿度95%、86%、75%的环境中室温放置。结果表明，本品在此温、湿度条件下放置3个月后胶囊较零时软化，内容物阿莫西林粉随放置时间的加长，HPLC图谱与零月相比有明显的变化，反映出本品在高温及较高湿度条件下不稳定。故在购买阿莫西林粉时，应先要测阿莫西林粉水分含量，潮解的阿莫西林粉不仅难以干燥，难以灌装影响胶囊剂产品的含量测定。且阿莫西林粉潮湿后，分子中的-内酰胺环受水分子攻击自动催化开环降解，系统中的水量越大，稳定性明显降低；温度对阿莫西林胶

12、囊影响也很大，一般室温贮存较稳定。因此，本品应在温度低于3，相对湿度75%以下环境中灌装，贮存以保证质量。陈国强、冯群英9于1997年对12个药厂生产，总计35批次样品的阿莫西林胶囊（规格为0.25g/粒）进行了质量考察，按中国药典全项检验。检验结果：35批样品中有12批不符合规定，合格率为65.7%。从抽验的结果来看，目前市场上的阿莫西林胶囊是一质量不稳定品种。部分厂家在激烈的市场竞争面前，受利益驱动，为了降低生产成本，选购的阿莫西林原料质量较差，生产工艺把关不严，甚至放宽药品质量标准，从而导致出现质量问题。而生产中的偷工减料、低限操作也会影响阿莫西林胶囊的质量。1.2.3 固体制剂车间工艺

13、设计的研究现状武汉医药设计院的张长银10从环境控制参数、污染物控制措施、辅助设施和工艺设计等方面论述了固体制剂车间工艺设计需要考虑的各种问题，提出了固体制剂车间工艺设计的具体要求和采取的措施。环境控制参数：根据药品生产质量管理规范(1998年修订)：洁净室(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。对药品生产洁净室(区)而言，其温度和湿度该达到什么程度，取决于三个因素：药品生产工艺要求、人体舒适感和室外环境条件。故在进行设计时北方地区洁净室的湿度可以稍低些，南方地区则可以稍高些。温度的控制也与此相似。污染物控制措施：对人员、物料以及空气净化来说，要设计符合规定的流程与系统，对于空气净化系

14、统，特别是产尘量大的洁净室，如固体制剂物料的粉筛、称量、混合、制粒、整粒、胶囊充填等如经捕尘处理仍不能避免交叉污染时，其空气净化系统不得利用回风。故提出两种解决方案，方案(一)将不锈钢带高效或亚高效袋式除尘器放在室内，室内气体经带高效或亚高效袋式除尘器后，直接排入室内；方案(二)将不锈钢带中效袋式除尘器放在辅机房内，操作间室内气体经带中效除尘器除尘，再经末端静压箱的高效送风口送回原操作间，进行室内循环。辅助设施：固体制剂车间应按生产和空气洁净度级别的要求在适当的位置设置设备、容器、工具清洗间和洁具清洁间以及相应的存放间。工艺设备应尽量采用带有在位清洗功能的设备，人工清洗时废水以桶或其容器盛装，

15、经器具清洗间清洗池排放。器具清洗间应与生产区域保持适当距离,以减少对生产区域湿度控制的影响。固体制剂(包括片剂、胶囊剂、颗粒剂)的生产在制剂总产量中占主导地位，是药物常规剂型，具有产量高、成本低、剂量准确、携带和使用方便、药物理化性质比较稳定、贮存期较长等特点。韩大军、孙秀敏11主要讨论新建固体制剂车间工艺设计思路，同时也对改造现有的固体制剂车间如何满足GMP认证提出看法。其中针对胶囊的的储存设计时需注意，胶囊壳易吸潮，吸潮后易粘连，无法使用，应贮存在温度18-24，相对温度 65%，可使用恒温恒湿机调控。硬胶囊充填相对温度应控制在45-50%的范围内，应设置除湿机，避免因温度而影响充填，胶囊

16、剂特别易受温度和湿度的影响，高湿度易使包装不良的胶囊剂变软、变粘、膨胀并有利于微生物的滋长，因此成品胶囊剂的贮存也要设置专库进行除湿贮存。固体制剂的生产过程中存在大量粉状和颗粒状物料的转运、装卸、加工等步骤，每一个步骤操作过程中都可能产生或多或少的粉尘，对生产环境和系统造成污染。如何避免和减少粉尘的发生、扩散，是该类生产车间设计和建造中最值得关注的问题。刘海华、张圣新12针对固体制剂车间无尘化的工艺进行研究，提出了此类车间的工艺流程设计。该流程将加料和出料过程均实施密闭连接操作，以机械方式代替人工，以小尺寸的高速整粒机替代传统的摇摆式颗粒机或其它开口式整粒机。在连接辅助件上加装过滤排气口，从而

17、将粉尘的飞逸降至最低直至无粉尘飞扬，若以大料斗直接为胶囊充填机加料，则可实现自整粒开始，总混和加料均在一个容器中，从而减少中间转料过程，也就减少了粉尘逸出的机会。 薛丹枫，陈建国13通过对固体制剂厂房多个车间布置的讨论和固体制剂生产流程中工艺布置和设备选型的讨论，对固体制剂车间的工艺布置设计提出了一些可行的建议。如为了缩短运输路线，可将固体制剂车间与仓库组合成一幢厂房设计，按不同防火分区考虑；并应根据全厂区人物流的方向，将车间与仓库南北向或东西向布置，车间通过货运走廊与仓库加以联系。考虑到固体制剂车间的物料运输量较大，车间内的物流宜按工艺流程顺序进行布置，以缩短运输路线，避免前后工序物料的交叉

18、污染。对于青霉素类、头孢类、激素类，以及低摄入量高效药物等特殊药品的生产车间，应根据GMP要求，在工艺布局上将厂房或生产区域予以单独设立，洁净区人员进入与退出的通道宜分别设置。1.3 本课题相关理论综述1.3.1 车间工艺设计概述1、 制药工艺过程 所谓工艺就是选择切实可靠的生产技术路线，由原料半成品成品的加工过程。一个典型的原料药制药工艺过程一般由六个阶段所组成，如图1.1所示。产品包装产品精制产品分离进料准备反应过程原料储存 原料 产品图 1.1 制药工艺过程 一个工艺过程除了上述的各个阶段外，还需要公用工程（水、电、气）及其他附属设施的配合14。2、 制药工艺流程设计工艺过程表示由原料到

19、成品过程中物料和能量发生变化及其流向。工艺流程设计是车间工艺设计的核心，也是工程涉及所有设计项目中最先设计的一项设计，但随着车间布置设计及其他专业设计的进展，还要不断的做一些修改和完善14。3、 车间布置设计 车间布置设计的任务，就是合理安排全车间的设备及一切辅助设施和配置车间厂房等。医药工业制剂洁净车间设计除需遵循一般车间常用的设计规范（如建筑设计防火规范）和规定外，还需遵照医药工业洁净厂房设计规范和药品生产质量管理规范（GMP）进行车间设计14。 1.3.2 胶囊剂概述 胶囊剂是一种常见的口服固体制剂，分硬胶囊剂、软胶囊剂、肠溶胶囊剂15。硬胶囊剂是指食用明胶为主要原料的胶液，制成空心的干

20、硬胶囊（分为囊体和囊帽），然后将一定量的药材提取物、药材提取物加药材细粉或辅料制成的均匀粉末或颗粒，充填于空心胶囊中制成的制剂。硬胶囊剂的制备方法主要为湿法制粒工艺和干法制粒工艺16。1、 湿法制粒工艺 湿法制粒工艺，像一步制粒或高切制粒一样，可以处理可压性差的产品或溶解性低/稳定性差的处方，并通过在活性颗粒中直接添加结合剂、表面活性剂、湿润剂或防腐剂改变颗粒性质。正确选择组分，能得到稳定性水平和可压性均改善的颗粒，有助于处方通过压片机或胶囊充填机。湿法制粒工艺的特点是颗粒研究的程度通常在压缩性、均匀性、药效、稳定性和溶出性质中起着重要作用17。2、 干法制粒工艺干法制粒技术可通过滚筒平压制粒

21、机完成。具一定相对密度的中药提取液，经喷雾干燥得到干浸膏粉，添加一定辅料后，以干挤制粒机压成薄片，再粉碎成颗粒。该法所需辅料少，有利于提高颗粒的稳定性、崩解性和溶散性。1.3.3 阿莫西林胶囊概述1、该品主要成份为阿莫西林，其化学名为（2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环32O庚烷-2-甲酸三水合物18。2、功能主治：适用于敏感菌所致的肺炎、中耳炎、鼻窦炎、急性支气管炎、下呼吸道感染、急性单纯性淋巴病。 1.4 作者的观点和主要思路 在GMP标准下，结合阿莫西林胶囊制备工艺以及固体制剂车间工艺的相关研究

22、，设计能满足药典及市场要求的产品。结合某地区的实际情况，进行生产车间的工艺设计并优化工作条件。1、确定阿莫西林胶囊工艺流程：原料粉碎过筛湿法制粒干燥整粒总混灌装抛光内包装外包装入库2、处方组成：阿莫西林原料，淀粉适量，滑石粉0.1%，羧甲淀粉钠1%。3、规格：0.25g/粒，含阿莫西林应为标示量为98.0%-110.0%12。包装材料采用铝塑包装，10粒/板2板/盒200盒/箱。4、阿莫西林胶囊生产背景：地点：太原（华北地区，气候适宜）根据所查材料，进行物料、能量衡算，进行主设备的计算选型，最后确定带控制点的生产工艺流程图、主设备图、车间布置图。参考文献:1 陈国强，冯群英. 阿莫西林胶囊的质

23、量分析J. 首都医药，1998, 5(12): 9 2 张骁，束梅英，张韬纳. 阿莫西林的市场现状及前景J. 中国药房， 2002, 13(9): 519-5213 杨应霓，郑若纯，罗丽娟. 几种市售阿莫西林胶囊剂的质量考察J. 中国现代应用药学杂志，2004, 21(1): 61-634 吴淑械，赵丽药，王昌锐. 阿莫西林胶囊全粉直接干挤制粒工艺的研究J. 海南医学，1998, 1(4): 290-2915 尤孝庆. 长效(缓释)阿莫西林胶囊及制备方法P. 中国专利: CN1765360， 20066 贾慧颖，韩娟，朱广东. 影响阿莫西林胶囊分装的因素J. 黑龙江医药，2004, 17(2)

24、: 124-1257 宋海燕，曲振山，于波. 阿莫西林胶囊的制备及溶出度研究J. 黑龙江医药，2005, 18(4): 271-2728 潘英，桑红. 阿莫西林胶囊剂制备的质量控制J. 广西医学，2000, 22(4): 8799 陈国强，冯群英. 阿莫西林胶囊的质量分析J. 首都医药，1998, 5(12): 9-1010 张长银. 固体制剂车间工艺设计的要求和措施J. 医药工程设计杂志，2003, 24(3): 23-3011 韩大军，孙秀敏. 固体制剂车间工艺设计探讨J. 医药工程设计杂志，2001, 22(1): 27-3012 刘海华，张圣新. 固体制剂车问的无尘化工艺设计探讨J.

25、医药工程设计杂志，2004, 25(5): 9-1113 薛丹枫，陈建国. 浅谈固体制剂车间的工艺布置设计J. 医药工程设计杂志，2010, 31(2): 18-2214 朱宏吉，张明贤. 制药设备与工程设计M北京：化学工业出版社，2011. 282-29515 Peckerwood. F, Braine. E. J. Pharmaceutical capsulesM, London: Pharmaceutical press， 2007,1-1916 李磊. 年产2.5亿粒胶囊车间工艺设计D. 学士学位论文. 长沙：中南大学，201117 （美）海因斯药品注册批准前检查M北京：北京大学医学出

26、版社，2011. 6318 国家药典委员会. 中华人民共和国. 第二部S. 中国医药科技出版社，2010：419 毕 业 设 计 开 题 报 告本课题要研究或解决的问题和拟采用的研究手段（途径）：2.1 本课题要解决的问题 本课题依据任务书所给定的数据及出水要求，并结合技术可行性和社会经济性，对阿莫西林胶囊的生产工艺、车间布置、管路布置等进行研究与设计，并对相关物质进行计算，得出符合实际的工艺设计流程，主要包括如下内容： 1、调研阿莫西林胶囊生产的有关国内外资料及发展状况；2、 确定生产工艺流程；3、 进行物料衡算和热量衡算；4、 进行主体设备的设计与计算、辅助设备的计算与选型（绘制主体设备图

27、1-2张）；5、进行车间布置设计（绘制车间平、立面布置图、带控制点的生产工艺流程图）； 6、进行技术经济分析与评价2.2 拟采用的研究手段根据查阅的资料，确定阿莫西林胶囊的规格为0.25g/粒，包装材料采用铝塑包装，10粒/板2板/盒200盒/箱，根据阿莫西林的特点拟定生产工艺，确定生产工艺流程，并进行物料和能量衡算，根据计算结果进行主要生产设备的计算和选型。根据相关规范和工艺流程进行车间布置设计。2.3 研究方法首先，对胶囊剂的特点、性质进行分析；其次，掌握制药工艺过程设计的基本原理和设计工艺；再次，根据所给资料计算出相关的设计参数，并设计出阿莫西林胶囊生产工艺流程如下图：待包装品中转缓 冲

28、清洁的内包装物内包装空心胶囊外包装物清洁缓冲缓 冲外包装内包装物清洁处理产 品称量，配料制粒，干燥，整粒，混合颗粒中转灌 装，抛光净空心胶囊原辅料外包装人员缓冲 原辅料贮存原辅料预处理（粉碎，过筛）缓冲更衣室 洗手 消毒 待检产品贮存 30万级洁净区 图2.1 阿莫西林胶囊的生产工艺流程图毕 业 设 计 开 题 报 告指导教师意见：该生开题报告查阅了系统的中英文文献，从学术理论上充分地论证了论文的可行性。文献调研表明，该论文对年产一亿粒阿莫西林胶囊的车间进行的工艺设计，有很好的开题意义。该生在开题报告的撰写期间，学习态度端正。通过查阅相关文献资料，对年产一亿粒阿莫西林胶囊的车间有了深入了解。结合文献资料，提出年产一亿粒阿莫西林胶囊的车间工艺设计方案合理。首先对胶囊剂的特点、性质进行分析；其次掌握制药工艺过程设计的基本原理和设计工艺；最后根据所给资料计算出相关的设计参数，并设计出较好的阿莫西林胶囊生产工艺流程图。开题报告撰写认真，格式规范，条理清晰，专业术语使用恰当，思路明确，逻辑严谨。同意开题。 指导教师： 2013年03 月 日所在系审查意见： 系主任： 2013年03月 日