解读慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导 2.ppt

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1、解读慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导,青岛大学附属医院肾内科,CKD-MBD指南发展史,KDOQI/美国,CSN/加拿大,CARI/澳大利亚,JSDT/日本,KDIGO/全球,作为CKD-MBD指南的里程碑，KDOQI和KDIGO至今仍被最广泛使用;然而，各国制定临床指导意见时，仍应充分考虑到当地特殊的情况1。,1.Manns BJ,Hodsman A,Zimmerman DL,et al.Am J Kidney Dis.2010 May;55(5):800-12.,中华肾脏病学会2013年CKD-MBD诊治指导,449篇参考文献国内近40名专家意见,1：CKD-MBD与中国情况2：CKD-M

2、BD的诊断 3：CKD-MBD的治疗,内容概要,CKD-MBD的定义,慢性肾脏病病矿物质和骨异常（CKD-MBD）的定义：由慢性肾脏病导致的矿物质及骨代谢异常综合征，临床上出现以下一项或多项表现：1.钙、磷、PTH或维生素D代谢异常；2.骨转化、矿化、骨量、骨线性生长或骨强度的异常；3.血管或其他软组织钙化。,CKD-MBD是慢性肾脏病进展不可避免的结果,矿物质代谢异常发生在CKD早期2；起初通过PTH、FGF23大量分泌维持钙磷稳定2,4；然而随着GFR下降，该平衡被打破，CKD3期开始，血磷升高1,3；高磷血症是发展至终末期和接受透析治疗的患者不可避免的结果，并且通常伴随继发性甲旁亢和肾性

3、骨病2,1.Martinez I,et al.Am J Kidney Dis.1997;29:496-502.2.Coladonato JA.J Am Soc Nephrol.2005 Nov;16 Suppl 2:S107-14.3.Craver L,et al.Nephrol Dial Transplant.2007;22(4):1171-1176 4.John GB,Cheng CY,Kuro-o M.Am J Kidney Dis.2011 Jul;58(1):127-34.,我国目前CKD-MBD管理存在诸多问题,疾病知晓率低CKD-MBD相关指标缺乏早期和动态监测检测手段不够健全，

4、方法不统一治疗方法、药物剂量、疗程不规范；治疗达标率低,疾病知晓率低提示临床评估的不完善,颜佳毅等。中华肾脏病杂志2012年1期。慢性肾脏病中、晚期患者矿物质和骨代谢紊乱的知晓率、治疗率和控制率。,与ND组比较，aP0.01；与PD组比较，bP0.01,上海仁济医院，503例CKD3期以上患者,我国对相关指标的检测率仍不理想,陈晓农等。上海医学2012年9期。改善全球肾脏病预后组织慢性肾脏病矿物质和骨异常指南上海市调查问卷分析。,例如：上海54所综合性医院，除钙磷检测外一些指南推荐的常规检测执行率仅约18-54%,我国透析患者血磷控制情况亟待改善 DOPPS IN CHINA,刘志红（2013

5、年）。中华医学会肾脏病分会2013年学术年会幻灯，福州。,针对我国现状，提供专家指导意见,1：CKD-MBD与中国情况2：CKD-MBD的诊断 3：CKD-MBD的治疗,对生化指标积极定期进行监测,需要注意的问题和原则对于CKD3-5D期患者，需根据生化指标的变化趋势以及对CKD-MBD相关评估结果综合考虑而非单个实验室检测结果来制定治疗决策对于CKD3-5D期患者，建议分别对血清钙和磷的水平进行评估，指导临床治疗，而不以钙磷乘积的结果指导临床在CKD3-5D期患者的实验室检查报告中，临床实验室应该向临床医师提供关于实际使用的检测方法的信息，并报告在操作规范、样本来源以及样本处理细节等方面的任

6、何变更，以协助临床医师对生化检查结果做出合理的解读,随着CKD进展矿物质代谢紊乱患病率上升来自SEEK,Levin A,et al.Kidney Int.2007;71:31-38.,血磷作为始动因素多途径促进血管钙化,高磷血症通过以下途径促进血管钙化进展：1.使具有收缩性的VSMC转化成软骨原性细胞，并通过Na-P协调转运蛋白使VSMA细胞基质矿物质化；2.介导VSMC细胞凋亡3.抑制单核/巨噬细胞分化为破骨样细胞4.升高FGF235.减少Klotho蛋白的表达,Kendrick J,Chonchol M.Am J Kidney Dis.2011 Nov;58(5):826-34.Tonel

7、li M,Pannu N,Manns B.N Engl J Med.2010 Apr 8;362(14):1312-24.Sharon M.Moe,Neal X.Chen.Circulation Research.2004;95:560-567,几乎所有透析患者均伴随高磷血症2,83%的透析患者存在冠状动脉钙化3,血磷水平升高增加心血管钙化风险,Adeney KL,Siscovick DS,Ix JH,et al.J Am Soc Nephrol.2009;20(2):381-387.,我国透析患者首要死因是心血管疾病,心血管事件是透析患者死亡的首要原因,张冬。全国血液透析病例信息登记系统的建

8、立及血液透析患者贫血治疗情况分析D。北京：军医进修学院解放军总医院，2012。,血磷是透析患者心血管事件最重要的可纠正因素,Schneider A,Jardine AG,Schneider MP,et al.Am J Nephrol.2013;37(2):144-51.,AURORA研究利用随机生存森林模型分析主要心血管不良事件（MACE）影响因子的重要性,血磷每升高1单位，心血管死亡风险上升50%,Eddington H,Hoefield R,Sinha S,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2010 Dec;5(12):2251-7.,血磷升高1mg/dL,全因死亡风

9、险,26%,50%,心血管死亡风险,HR=1.3；P=0.01,HR=1.5；P=0.002,前瞻性纵向研究，纳入1203例非透析CKD患者，评估血磷水平与死亡风险的关联,无论钙与PTH水平，血磷升高均会增加死亡风险,Tentori F,Blayney MJ,Albert JM,et al.Am J Kidney Dis.2008 Sep;52(3):519-30.,CKD-MBD诊断：骨,骨活检是诊断CKD-MBD的金标准，但由于临床操作困难，对于出现CKD-MBD证据的CKD 3-5期患者，不要求进行常规骨活检。对于出现骨活检指征的患者，有条件的情况下建议行骨活检，以明确诊断对于有CKD-

10、MBD证据的CKD3-5期患者，骨密度不能预测CKD3-5期患者发生骨折的风险，也不能预测肾性骨营养不良的类型对于CKD3-5期患者，建议使用血清iPTH和碱性磷酸酶来评价骨病严重程度，上述指标的显著上高或降低可以预测骨转化类型；有条件的情况下可检测骨源性胶原代谢转换标记物，来评估骨病的严重程度,当CKD3-5D期患者合并存在血管/瓣膜钙化时，建议将其心血管疾病风险列为最高级别，并可据此指导CKD-MBD患者的管理,CKD-MBD诊断：血管钙化,首次明确对钙化检测频率进行规范,严重钙化患者长期死亡率是无钙化患者的4倍,Block GA,Raggi P,Bellasi A,et al.Kidne

11、y Int.2007;71(5):438-441.,心血管钙化检测势在必行,一项研究对129例新入透析患者进行电子束CT扫描确定动脉钙化情况，结果发现，64%新入透析患者无论是否伴随高血钙均出现了血管钙化1；这一比例在维持透析患者中更是高达83%2。,Spiegel DM,Raggi P,Mehta R,et al.Hemodialysis Int.2004;8:265-272.Raggi P,Boulay A,Chasan-Taber S,et al.J Am Coll Cardiol.2002;39:695-701.,钙化的持续进展性要求我们尽早开展检测,Goodman WG et al.

12、N Engl J Med.2000;343:1478.,透析龄（年）,CT仍然是钙化检测金标准,MV=二尖瓣RCA=右冠状动脉LAD=左前降支左侧=单层右侧=多层,腰椎侧位X光平片钙化积分具有较高参考价值,Bellasi A,Ferramosca E,Muntner P,et al.Kidney Int.2006 Nov;70(9):1623-8.,X光平片通过Kauppila法获得(Atherosclerosis 1997;132:235-240),超声评价瓣膜钙化的地位得到提升,主动脉瓣或者二尖瓣钙化可以简单的通过超声心动图检测，无需行量化。,P Raggi,A Bellasi,E Fer

13、ramosca,et al.Kidney Int.2007;71(8):802-807,“积极预防和治疗CKD-MBD”,1：CKD-MBD与中国情况2：CKD-MBD的诊断 3：CKD-MBD的治疗,钙磷异常纠正是CKD-MBD治疗的中心环节,Shanahan CM,Crouthamel MH,Kapustin A,et al.Circ Res.2011 Sep 2;109(6):697-711.,钙磷代谢异常贯穿整个CKD-MBD病程,*，血磷实验室指标正常范围：2.5-4.5mg/dL；血磷浓度单位转换：mmol/L=mg/dL 0.32*，血钙实验室指标正常范围：8.5-10mg/dL

14、；血钙浓度单位转换：mmol/L=mg/dL 0.25,诊治指导钙磷水平目标值融合了KDOQI和KDIGO的意见,National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis 2003;42(4)(suppl 3):S1-S201.Kidney Int Suppl.2009(113):S1-130.,1.CKD 3-5期非透析患者的最佳PTH水平尚不清楚。需要对这些患者iPTH水平进行早期监测和动态评估 CKD3-5期非透析患者，如果iPTH水平超过正常上限，建议首先评估是否存在高磷血症、低钙血症和维生素D缺乏，在积极控制可调节因素的基础上，如果iPTH进行性升高并持续

15、高于正常值上限，建议使用活性维生素D及其类似物治疗 建议CKD5期患者的iPTH水平控制于正常值高限的大约二到九倍 CKD 3-5D期合并药物治疗无效的伴严重甲状旁腺功能亢进患者，建议行甲状旁腺切除术,对PTH的纠正指导亦与KDIGO/JSDT指南一致1,2降磷优先于降PTH,Kidney Int Suppl.2009(113):S1-130.Fukagawa M,Yokoyama K,Koiwa F,et al.Therapeutic Apheresis and Dialysis.2013;17(3):247-288.,高磷血症直接介导CKD-MBD病程的各个环节,Tonelli M,Pan

16、nu N,Manns B.N Engl J Med.2010 Apr 8;362(14):1312-24.,将血磷水平控制在目标范围对患者预后至关重要,Floege J,Kim J,Ireland E,et al.Nephrol Dial Transplant.2011 Jun;26(6):1948-55.,欧洲队列研究：7970例MHD患者，随访21个月,血磷与死亡风险均呈“U”型关系,限制蛋白摄入可能抵消降磷带来的获益,蛋白摄入受限，即使血磷水平降低，患者死亡率仍然较高,Shinaberger CS,Greenland S,Kopple JD,et al.Am J Clin Nutr.20

17、08 Dec;88(6):1511-8.,传统透析无法保障充分除磷,除夜间透析，其他透析方式均无法保持磷平衡2而采用夜间透析势必增加患者经济负担和医疗投入3,1.Pennick M,Poole L,Dennis K,et al.Ren Fail.2012;34(3):263-70.2.Kuhlmann MK.Blood Purif.2010;29(2):137-44.3.李玲玲,李书昌,陈 静 等。解放军护理杂志2011年15期,根据KDOQI推荐的透析患者蛋白摄入量(1.2g/kg)计算：正常蛋白质摄入体重70kg的透析患者每周可经肠道吸收4200mg的磷酸盐1,90天内磷结合剂干预可降低死

18、亡风险达25%,10044例新透析患者，倾向性校正分组后进行多因素校正，90天内使用磷结合剂的患者死亡风险显著降低25%,HR=0.75;95%CI 0.66-0.87;P0.0001,Isakova T,Gutirrez OM,Chang Y,t al.J Am Soc Nephrol.2009 Feb;20(2):388-96.,磷结合剂应根据患者实际情况行个体化选择,目前常用含钙磷结合剂的优缺点,Kidney Int Suppl.2009(113):S1-130.,含钙磷结合剂的使用应遵循指征和相关禁忌,研究数据提示含钙磷结合剂并不适合多数透析患者,1.Tentori F.Semin D

19、ial.2010;23(1):10-14.2.Sharon M.Moe,Neal X.Chen.Circulation Research.2004;95:560-5673.Jeloka T,Mali M,Jhamnani A,et al.J Assoc Physicians India.2012;60:102-105.4.Kidney Int Suppl.2009(113):S1-130.,含钙磷结合剂会恶化高钙血症和钙化进展,Chertow GM,Burke SK,Raggi P.Kidney Int.2002 Jul;62(1):245-52.,52周内高钙血症发病率,26周和52周时冠脉

20、钙化进展,2013年荟萃分析提示非含钙磷结合剂相比钙剂降低死亡率22%,11项与钙剂对比的RCT研究被纳入分析（司维拉姆 N=10，碳酸镧 N=1),Sophie A Jamal,Ben Vandermeer,Paolo Raggi,et al.The Lancet 19 July 2013(Article in Press DOI:10.1016/S0140-6736(13)60897-1),降低22%全因死亡风险,常见非含钙磷结合剂的优缺点,*碳酸司维拉姆,中国三期研究显示：司维拉姆能有效大幅度降磷达0.69mmol/L,处方碳酸司维拉姆的患者，血磷水平显著下降0.69mmol/L（P0.

21、0001）安慰剂组无显著变化,Chen N,Wu X,Ding X,et al.Nephrol Dial Transplant.2013 Oct 22.Epub ahead of print,NICE指南指出：司维拉姆被发现是疗效最佳的磷结合剂,碳酸司维拉姆90天内降磷程度最大的治疗手段,NICE clinical guideline 157 hyperphosphataemia in chronic kidney disease.Mar 2013.,NICE指南对现有磷结合剂进行网络荟萃分析，发现90天内中位降磷程度高出碳酸钙达0.648mmol/L，优于其他包括碳酸镧在内的常用磷结合剂,研

22、究显示：司维拉姆8周可实现71%的血磷达标率,Delmez J,Block G,Robertson J,et al.Clin Nephrol.2007 Dec;68(6):386-91.,Treat to Goal研究显示司维拉姆显著延缓维持性透析患者钙化进展,Chertow GM,Burke SK,Raggi P.Treat to Goal Working Group.Kidney Int.2002;62:245-252.,RIND二次分析显示司维拉姆显著降低死亡风险达68%,Block GA,Raggi P,Bellasi A,et al.Kidney Int.2007 Mar;71(5):438-41.,对RIND研究中127例受试者进行中位44个月的随访,治疗CKD-MBD是通过控制生化指标达到改善预后的目的；高磷血症是血管钙化的始动因素。降低过高血磷维持血钙稳定，延缓钙化是治疗的核心；磷结合剂应根据患者实际情况行个体化选择：目前证据并不支持含钙磷结合剂的广泛应用；非含钙磷结合剂相比钙剂降低死亡率达22%；司维拉姆是全新非钙非金属的磷结合剂，有效降低血磷的同时显著延缓钙化进展；司维拉姆有效降低透析患者死亡风险，显著提高透析患者生存率,总结,