时辰药理学与临床.ppt.ppt

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1、2023/3/7,1,时辰药理学与临床合理用药时间决策,CHRONOPHARMACOLOGY AND POLICY DECISION FOR TIME OF CLINICAL RATIONAL MEDICATION USE 北京大学第四临床医学院-北京积水潭医院卫生部国家处方集、全国合理用药监测办公室张石革2009年10月19日-石家庄,2023/3/7,2,时辰药理学与临床合理用药时间决策,汇报提纲:1时辰药理学概述2影响时辰药理因素3十类重点药物服用的适宜时间,2023/3/7,3,时辰药理学的概述,时辰药理学(chronopharmacology)又称时间药理学，其源于20世纪50年代，

2、为近年来在研究上取得迅速发展的一门边缘学科，属于药理学的范畴，也是时间生物学(chronobiology)的一个分支。研究目的主要包括：(1)研究生命活动伴时间变化的特征(季节和时间规律)，充分发挥药物的治疗作用和疗效，最大限度地减少药品不良反应，促进合理用药。(2)探讨常用药和新药影响生物节律的药动学作用。(3)探索合理的给药时间。,2023/3/7,4,时辰药理学的概述,现代医学研究证实，很多药物的作用和毒性、不良反应与人体的生物节律(生物钟)有着极其密切的关系。同一活性药物的同等剂量可因给药时间不同，作用和疗效也不一样。而药师运用时辰药理学知识来制定合理的给药方案，按时辰规律给药可减少盲

3、目性，准确及时地将药物送达病灶，使给药时间与人体生理节律同步，使用药更加科学、有效、安全、经济。并通过提供药学服务和监护，实施药物治疗方案的干预，对提高药物疗效，降低药品不良反应，确立药师形象和提高社会地位，具有极为重要的实际价值。,2023/3/7,5,时辰药理学的概述,我国医学遗产早有“子午流注”之说：人体气血盛衰一日有着变化规律，心功能于午时(1113时)最强，子时(231时)最弱；肾功能在酉(YOU)时(1719时)最强，卯时(57时)最弱。因此，肾病者晨起浮肿最甚，心病者夜间病死最多。素问-脏气法时论指出：肝病者，平旦慧，下哺甚；患肝病的人，在早晨的时候精神清爽，傍晚的时候病就加重，

4、到半夜时便安静下来！,2023/3/7,6,时辰药理学的概述,脾病者，哺慧，日出甚，下哺静；脾病的人，在午后的时间精神清爽，日出时病就加重，傍晚是便安静了 心病者，日中慧，夜半甚，平旦静；心脏有病的人，在中午的时候神情爽慧，半夜时病就加重，早晨时便安静了！肾病者，夜半慧，四季甚，下哺静 肾病的人，在半夜的时候精神爽慧，在一日当中辰、戌、丑、未四个时辰病情加重，在傍晚时便安静了。说明人体正气伴随天日阴阳的盛衰而变化。,2023/3/7,7,时辰药理学的概述,生物周期性(bioperiodicity)人体的功能状态随时间推移所呈现的规律性变化，包括近日节律(昼夜节律,circadian rhyth

5、m)和近年节律(circannual rhythm)。各种生物的生命活动均具时间的规律性，人体的体温、血糖、血压、血脂、基础代谢率等与昼夜、季节变化都有一定的关系。药物疗效和不良反应同样与给药时间密切相关。其实心情、活力也有周期性！,2023/3/7,8,时辰药理学的概述,生物周期性(bioperiodicity)正常人的体温为摄氏37(华氏98.6。F)左右，但各部位的温度不尽相同，其中内脏的温度最高，头部次之，而皮肤和四肢末端最低。如直肠温度平均为37.5，口腔温度比直肠低0.30.5，而腋下又比口腔低0.30.5。体温在一日内也会发生一定的波动，如在清晨26时体温最低，79时逐渐上升，下

6、午47时最高，继而下降，昼夜的温差不会超过1。,2023/3/7,9,时辰药理学的概述,一、时辰药理学的分类:1.时辰药动学(chronopharcokinetics)主要阐明药物的生物利用度、血药浓度、吸收、代谢与排泄等过程中的昼夜节律性变化。根据已阐明昼夜节律，设计更为合理的用药方法2.时辰药效学(chronopharmacodynamics)主要阐明人体对药物的效应，包括作用(副作用)、不良反应及其所呈现周期性的节律变化，具体表现为时间效应性或时间能(chronergy)的差别，而时间效应性与时间药动学和时间感受性有一定关系,2023/3/7,10,时辰药理学的概述,3.时间效应性(ti

7、me-effect relationship)时间效应性即时间能，指生物体对药物的效应，包括作用和副作用等，也呈现生物周期性改变。如健康人在实验标准化后，以双盲、随机测定对皮内注射组胺引起的红斑、皮疹为指标，证明抗组胺药在晨7时服较晚7时服用发生的效应较慢和较弱，但反应时间较长；晚间过早服药，其抗组胺作用在次晨是很低的。晚上注射赛庚啶，变态反应被抑制68 h；晨7时用药则抑制时间可达1517h，故早晨用药事半功倍。再如青霉素皮试夜间比白天的反应强烈，晚23：00为最高，上午711则最低，故夜晚作皮试或注射时要特别警惕。,2023/3/7,11,时辰药理学的概述,依据时辰药理学，选择最适宜的服药

8、时间，可达到以下效果：顺应人体生物节律的变化，充分调动人体积极的免疫和抗病因素；增强药物疗效，或提高药物的生物利用度和峰浓度；减少和规避药品不良反应；降低给药剂量；促进合理用药，节约医药资源；提高用药的依从性。,2023/3/7,12,时间药理学的概述,(一)人体的生物钟 人体的生物钟规律即指体内调控某些生理、生化和行为有节奏地出现的生理学机制。(1)肝脏合成胆固醇时间多在夜间02时；(2)血小板的双相聚集性的增强多在上午69时；(3)胃酸分泌在晨511时最低，下午2次晨2时最高；(4)胰岛细胞每日分泌胰岛素约50IU，其分泌有节律，晨始升高，午后达峰，凌晨跌入低谷;同时与进餐有关，3餐后分别

9、出现3次血糖高峰，刺激胰岛素分泌，血中浓度由20IU/ml而升到50150IU/ml。(5)糖皮质激素分泌具有昼夜节律，上午710时为分泌高潮(约450nmol/L)，随后渐降(下午4时约110nmol/L)，午夜0时为低潮，此是由促皮质激素昼夜节律所引起的。,2023/3/7,13,时辰药理学的概述,重要活性物质时辰性:乙酰胆碱和组胺02时肝脏胆固醇合成02时心肌缺血主峰612时次峰1824时，尤以第1主峰儿茶酚胺、肾素67时血管紧张素、血管紧张素、醛固酮68时胃酸下午2时至次晨2时 血小板双相聚集性69时 癌细胞上午10时生长最快，第2生长高峰在2223时,2023/3/7,14,时辰药理

10、学的概述,(二)时辰病理学：心肌梗死和心源性猝死有昼夜节律。一项研究纳入703例患者，发现心肌梗死发作的频率一般在晨醒后明显增加，于910时达峰；心绞痛发作的昼夜节律（稳定或不稳定型心绞痛)，其发作均具有相似的昼夜节律。对1002例慢性稳定型心绞痛患者的总计33999次发作进行分析，发现从06时发作次数最少，6时后增多，1012时发作达峰，这一节律在劳力型心绞痛者尤其显著。抗心绞痛药的疗效也有节律性，钙通道阻滞剂、受体阻断剂、硝酸酯类药于上午服用，可明显扩张冠状动脉、改善心肌缺血，下午服用的作用强度不如前者。因此，长效的抗心绞痛药宜于晨服。,2023/3/7,15,时辰药理学的概述,(三)时辰

11、药理学硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响 对纠正612时的心肌缺血作用最强 对纠正2124时的心肌缺血作用最弱 硝苯地平对心绞痛发作的疗效存在一定的昼夜节律差别。日均剂量80mg对心电图心肌缺血有明显的改善作用，几乎可完全取消通常于上午612时发生的心肌缺血高峰。对下午2124时的心肌缺血虽也有一定作用，但强度明显不如前者，约为1/4。,2023/3/7,16,时间药理学的概述,阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响 隔日服用对69时的心梗发作有明显疗效；对其他时段的作用弱。小剂量阿司匹林可预防心梗、心源性猝死。研究报道:采用随机、双盲、安慰剂对照的方法，隔日口服阿司匹林325mg可明显抑制上午69时

12、心梗的发作高峰，使这一期间的发作降低59.3%，对其他时限发作的心梗降低34.1%。同时发现，它对二磷酸腺苷(ADP)10mol/L诱发的体外血小板凝聚集反应具有拮抗作用。阿司匹林晨起6时服用，药效高,体内排泄和消除慢；而1822时服药则效果差，排泄也快。,2023/3/7,17,时间药理学的概述,兼有、受体阻断作用的拉贝洛尔，对控制血压波动有较好的效果。拉贝洛尔100200mg，一日23次，可有效地控制单纯性收缩压增高的高血压者的24小时收缩压，而舒张压下降不明显。晨6时给药，可见血压、心率的昼夜节律曲线变得平坦。钙通道阻滞剂硝苯地平对血压的昼夜波动影响较强。口服2060mg，一日2次，可有

13、效降压，并可明显控制血压的节律性波动，但不影响心率的昼夜节律。维拉帕米抑制血压昼夜波动的作用与硝苯地平相似而较弱，但却能抑制心率的昼夜节律。,2023/3/7,18,时间药理学的概述,(四)时辰药动学：有些药物的给药时间不同会出现药动学和药效学上的差异。如早9时和晚9时给予患者受体阻滞剂普萘洛尔20mg，无论是血浆药物浓度还是对最大运动量时心动次数的抑制效果，早9时给药比晚9时给药都要大。且血药浓度和药效之间存在相关性。所以，不同时间给予普萘洛尔，可产生不同的药动学特征和治疗效果。,2023/3/7,19,时间药理学的概述,(1)药物吸收：早晨给予吲哚美辛比晚上给药时不良反应大，因为早晨给药血

14、浆吲哚美辛浓度高；药物吸收实验证明，健康人晨7时服吲哚美辛比晚7时服药的血药浓度峰值高。治疗指数窄的药物有可能会由于给药时间的不同而致血浆药物浓度达到中毒浓度；对于长效制剂，尤其是每日1次给药的控释制剂，要根据血浆药物浓度的变化选择合适的给药时间。在患者尚未出现症状时给药，一定要选择药物疗效出现在症状最易出现的时间段。,2023/3/7,20,时间药理学的概述,(2)药物排泄：泼尼松、去炎松或地塞米松晨一次顿服，对血浆、尿中17-或17，21-羟类固醇的量影响不大，但如将每日同样剂量分34次服，则使皮质激素的排泄量降低1/2。故可的松、氢化可的松、泼尼松等，以晨8时给药疗效最佳，仅需1次；地塞

15、米松只需隔日晨服1次即可，这样可使药效增强，作用时间延长，药物易与血浆蛋白结合运送到全身各部位。另晨服可减少药物对内源性激素分泌的反馈性抑制。因此时药物对脑垂体分泌的促肾上腺皮质激素的负反馈作用最小。一旦停药，内源性激素仍可正常分泌。,2023/3/7,21,时间药理学的概述,(3)药物分布：于晨9时与晚9时分别口服地西泮的血药浓度比较，晨9时的血浆药物峰浓度高；血浆药物浓度达峰时间短。禁食状态下给药仍然存在这种差异在静注给药时，仍然表现出这种差异 提示：这种变化与血浆蛋白含量的节律变化有关(地西泮的血浆蛋白结合率为99),2023/3/7,22,时间药理学的概述,(4)药物代谢：肝脏酶CYP

16、的活性具有昼夜节律性肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维持时间短肾上腺皮质激素的昼夜节律性也会影响药物代谢(晨后高，午后低),2023/3/7,23,各类别治疗药的合理应用,一.抗高血压药-血压节律 正常人由于血管的舒缩规律，血压在昼夜之间有着显著的周期变化！晨起6时后开始升高，7时正常工作，9 10时达峰。在傍晚开始降低，3时睡眠期降至最低。血压昼夜节律变化主要与脑脊液中肾上腺素昼夜变化有关，血液、尿液、脑脊髓液中的肾上腺素在915时维持在较高水平，而在睡眠中处于低水平。血压首峰:910时 血压次峰:1416时 血压谷值:06时 1chen CH,Ti

17、ng CT,Lin SJ,et al.Am J Cardiol,1995,75:1239,2023/3/7,24,各类别治疗药的合理应用,一.抗高血压药-血压晨峰 交感神经活性 脑脊髓液肾上腺素915时 儿茶酚胺 肾素 血管紧张素 醛固酮 肾上腺素受体活性 一氧化氮,血压升高,2023/3/7,25,各类别治疗药的合理应用,一.抗高血压药-血压类型 人体血压由于基因、血管紧张素、一氧化氮、体液因素、交感和副交感神经活性的不同，血压类型分为杓型、非杓型、反杓型、深杓型等。约80%的患者具有晨峰现象，一般人从晨起收缩压迅速升高2050mmHg，舒张压升高1015mmHg，在910时达峰，而晚上则开

18、始降低，于睡眠时降至低谷，至次日凌晨23时最低，即“一峰一谷”，血压由日间峰值降低10%20%，称为杓型高血压。或有些患者血压在上、下午1416时各出现次高峰，即“双峰一谷”。2孙宁玲，暮 扬，荆珊，等.中国高血压杂志,2007,15(1):26,2023/3/7,26,各类别治疗药的合理应用,2023/3/7,27,各类别治疗药的合理应用,高血压有晨峰 类似于晨僵、晨嘶、抑郁晨重等，高血压 一般有晨峰现象！,类似于晨僵、晨嘶、抑郁晨重等，高血压者有“晨峰”现象！降低血压晨峰、安全度过心血管事件的高发时段、恢复血压的正常和勺型血压外，选择适宜的服药时间尤其重要！,2023/3/7,28,各类别

19、治疗药的合理应用,而少部分人由于昼夜节律异常、动脉硬化，(约10%)血压于夜间降低小于10%或大于日间血压20%，血压曲线呈非杓型曲线，称为非杓型高血压。非杓型血压节律者血管紧张素明显增加，而一氧化氮明显降低，夜间血压下降程度与血管紧张素呈负相关，而与一氧化氮呈正相关。对非杓型者于血浆峰值前给药效果最明显，同时可提高血浆中一氧化氮的含量，有利于将非勺型血压转变为杓型状态；HOPE研究的一个亚组分析显示：晚上服用雷米普利对夜间血压的作用更强，并有利于将非杓型血压转变为杓型状态。3邵光方，童建中国血压流变学杂志，2002，12(1)：67 4SvenssonP,de Faire U，Sleight

20、 P，et alHypertesion，2001，38：28 32,2023/3/7,29,各类别治疗药的合理应用,一.抗高血压药-血压过高过低的两种倾向：清晨血压过高(晨峰)、纤溶酶活性降低、血小板激活和聚集率增加，易致心梗、心肌缺血、心脏猝死、出血性脑卒中、左室肥大等心血管事件的发生;而夜间血压不高(在日间的峰值基线上降低大于20%)和血液对组织灌注不足，则会出现由脑供血不全而诱发缺血性脑卒中；而夜间血压下降不足(在日间的峰值基线上降低小于10%)或血压升高者，将增加左心肥厚和心血管事件的发生，实际上非杓型血压者对靶器官的损伤高于勺型高血压者。老年高血压者，“两峰一谷”的波动节律更为显著，

21、有明显的低谷与高峰。所以，出血性脑卒中多发生于白日，而缺血性卒中多发生于夜间。5 Journal of Hypertension,2005，23(Suppl1):3539 6 Clin Exp Hypertense,2004，26(2):177189 7 Tex Hert Inst J,2005，32(1):2834,2023/3/7,30,各类别治疗药的合理应用,为有效、平稳控制血压，峰前给药降压效果最好!一日仅服1次的长效抗高血压药如氨氯地平、左氨氯地平、依那普利、拉西地平、缬沙坦、索他洛尔、复方降压平、复方利血平氨苯蝶啶片等，以晨7时左右为最佳服用时间；对“双峰一谷”者如每日服用2次，则

22、以晨7时和下午36时为好；一般勺型高血压者应用抗高血压药不宜在睡前或夜间服用，以避免血压(舒张压)于夜间的睡眠中过低导致组织灌注不全而诱发缺血性脑卒中，尤其是老年人。,2023/3/7,31,各类别治疗药的合理应用,对非杓型血压者，却应于晚间睡前服药，研究结果显示：可选用的药品大多为具有长效的抗高血压药，如培哚普利、美托洛尔缓释剂、卡维地洛、氨氯地平、左氨氯地平、地尔硫卓缓释剂、洛沙坦、缬沙坦等，这样可使药物的血浆峰浓度与血压的高峰基本同步或相遇，达到理想的降压效果。研究显示：晚间服用培哚普利与清晨服用比较，晚间服用则能更好降压;同时可纠正非勺型血压状态。,2023/3/7,32,各类别治疗药

23、的合理应用,一项研究，对90例高血压者服用缬沙坦80mg.d-1，观察不同时间服用对的降压作用及对血压昼夜节律的影响。结果显示：晚间和晨起服用的对昼夜平均血压的作用相似，但睡前服用组的昼夜血压比值显著增高，较晨起服用组增高6%，并使73%的非勺型高血压者转变为勺型血压，因此对非杓型高血压者来说，晚间服用血管紧张素受体拮抗剂，将获得更好的结果。8.Hypertension,2003，42(3):283290,2023/3/7,33,各类别治疗药的合理应用,2023/3/7,34,各类别治疗药的合理应用,胍乙啶在上午服用疗效最好，但引起直立性低血压的不良反应也最为明显。而在下午应用，却又不足以降低

24、血压，故上午应减少用量，下午则需增加剂量。肾上腺素能-受体阻断剂早7：30 给药的血浆半衰期比晚7：30给药的时间长。9汪宗俊.家庭用药，2001，5：52,2023/3/7,35,各类别治疗药的合理应用,二、平喘药 哮喘患者呼吸道阻力增加，通气功能下降，呈昼夜节律性变化：一般于夜晚或清晨气道阻力增加，呼吸道开放能力下降，可诱发哮喘；凌晨02时哮喘患者对乙酰胆碱和组胺反应最为敏感；黎明前肾上腺素和环磷腺苷(cAMP)浓度、肾皮质激素低下,是哮喘的好发时间，故多数平喘药以临睡前服用为佳。睡时，体内皮质激素水平最低，哮喘也多发生在此时，故夜间睡前应用糖皮质激素、茶碱缓释剂，可明显减轻哮喘的夜间发作

25、。,2023/3/7,36,各类别治疗药的合理应用,磷酸二脂酶抑制剂茶碱类药于白日吸收快，而晚间吸收较慢。根据这一特点，也可采取日低夜高的给药剂量。例如对慢阻肺者，可于上午8时服茶碱缓释片250mg，晚8时服500mg，可使茶碱的白日、夜间血浓度分别在10.4g/ml和12.7g/ml，有效血药浓度维持时间较长，临床疗效较好而不良反应较轻。另外,氨茶碱的治疗量与中毒量很接近，早晨7点服用效果最好，毒性最低，效果最好，所以宜于晨服。,2023/3/7,37,各类别治疗药的合理应用,2受体激动剂可采取晨低夜高的给药方法，有利于治疗药在清晨呼吸道阻力增加时达到较高血浆浓度。例如口服特布他林晨8时为5

26、mg，晚8时服10mg，可使该药的血药浓度昼夜保持相对稳定，有效地控制哮喘的发作。又如临睡前口服沙丁胺醇缓释片16mg，测得次日晨6时的血药浓度为17.35.3ng/ml，而其有效浓度为20ng/ml，因此可获较好疗效。,2023/3/7,38,各类别治疗药的合理应用,三、血脂调节药 体内的脂肪约66在体内合成，仅33源于食物。虽然几乎所有器官均可合成胆固醇，但主要场所是在肝脏和小肠。7080胆固醇由肝脏合成，因此，肝合成的胆固醇是形成高脂血症的主要原因。肝合成胆固醇主要在夜间进行,合成高峰在凌晨23时;(1)胆固醇合成酶系统在夜间合成增加；(2)雄、雌激素于夜间分泌增加,促进三酰甘油酯升高，

27、使肝脏分泌低密度脂蛋白速度加快;(3)-唾液淀粉酶活性最高；,2023/3/7,39,各类别治疗药的合理应用,因此,服用胆固醇合成酶抑制剂在晚餐或睡前服用疗效更好。血浆药物峰浓度与达峰时间(23h)与脂肪合成的峰时同步；羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可抑制胆固醇的合成，药物效应也体现出相应的昼夜节律；夜间服用效果好。药品不良反应较小。但如与贝丁酸类(主要是吉非贝齐)联合治疗混合型高脂血症，为避免肝酶CYP3A4、CYP2C8、CYP2C19的竞争性相互作用产生肝酶代谢、横纹肌溶解和肌痛等不良反应。应早、晚或间日交替服用!,2023/3/7,40,各类别治疗药的合理应用,四.抗消化性溃疡药 人体

28、对胃酸分泌的调节是通过神经和体液调节来完成，胃壁细胞有3个与酸分泌相关的受体组胺H2、胃泌素、胆碱能受体,经过一系列过程，在H+-K+-ATP酶(胃酸泵)的作用下，胃壁细胞分泌的H+形成胃酸。其中受胃泌素支配的是胃壁的壁细胞，刺激壁细胞后可分泌大量的盐酸，刺激胆碱受体和组胺H2受体也会分泌大量的胃酸。胃酸分泌有2个高峰，一是在餐后，二是在凌晨2左右，经动态测定胃酸分泌在上午511时最少，下午14时到次日凌晨2时最高。复方氢氧化铝等抗酸药应于餐后1h服用，利于中和胃酸。晚上临睡前加服1次，效果更好。,2023/3/7,41,各类别治疗药的合理应用,西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑等抗消化道溃疡药，应

29、在每日下午或临睡前1次服药疗效最佳。西咪替丁空腹服用吸收快，抑制胃酸分泌作用出现早，与食物中和胃酸相重合；改用全天量睡前顿服(胃酸分泌昼少夜多)；奥美拉唑有“夜间酸突破”现象，睡前顿服可克服。此外，胃黏膜保护剂需在酸性条件下，与胃黏膜表面的黏蛋白络合形成保护膜，与抑酸药联合应用时宜间隔1h。,2023/3/7,42,各类别治疗药的合理应用,五.肾上腺素皮质激素 肾上腺皮质激素在体内的昼夜节律相当明显而恒定，皮质激素的昼夜节律的紊乱，可致其他功能昼夜节律的紊乱。此种紊乱主要是由于药物用法违反了时间药理学的原理，扰乱了或消除了体内皮质激素的自然昼夜节律所致。如在血浆中皮质激素的自然峰值高（晨78时

30、）一次给药，则对脑下垂体促皮质激素释放的抑制程度，要比通常的平均分为34次的给药方法轻得多。,2023/3/7,43,各类别治疗药的合理应用,如在远离峰值的夜间给药，则严重抑制促皮质激素的释放，而使其在第2天内仍处于很低的水平。如皮质激素用量过大，对促皮质激素释放的抑制可持续2天，至第3个周期方能恢复正常节律。以上系一次给药的结果，如长期一日34次给予皮质激素，则垂体肾上腺轴可处于持久的抑制状态。,2023/3/7,44,各类别治疗药的合理应用,肾上腺素皮质激素如泼尼松(强的松)、泼尼松龙(强的松龙)、倍他米松、地塞米松(氟美松)等，因为人体内激素的分泌高峰出现在晨78时，此时服用可避免药对激

31、素分泌的反射性抑制作用，对下丘脑-垂体-肾上腺皮质的抑制较轻，可减少不良反应。提倡晨起服用肾上腺皮质激素！,2023/3/7,45,各类别治疗药的合理应用,六.抗肿瘤药 不同类型的肿瘤对化疗药有特定的时间敏感性，即在一日中的某一时刻相同剂量的药物可以杀灭的肿瘤细胞要比其他时刻更多。另外正常人体组织对化疗药毒性的耐受程度也存在着时间差异性。因此，掌握和利用肿瘤与机体对药物反映的时间规律，可获得最优化的治疗方案，使抗癌药发挥最大的治疗作用，又使其对正常组织的损伤程度减至最小。9张强,贾正平,姜宁西，等.中国医院药学杂志,2004，24(3):147,2023/3/7,46,各类别治疗药的合理应用,

32、肿瘤细胞对化疗药物的敏感性具有周期节律性。研究发现，癌细胞在上午生长繁衍速度最快，而正常细胞则在凌晨4点繁衍最快。这一发现为最佳抗癌药应用时间提供依据，一般以上午10时左右服药为宜，能更有效地控制癌细胞生长。人正常骨髓细胞增值高峰在816时 恶性淋巴瘤的增值高峰在04时,2023/3/7,47,各类别治疗药的合理应用,两种化疗时间患者发生恶心呕吐程度比较用药时间 0度 度 度 度 度 日间 1 2 7 6 4 晚间 5 4 9 2 0,2023/3/7,48,各类别治疗药的合理应用,目前癌症病人普遍使用免疫增强剂干扰素，若上午用药则易出现发热、寒颤和头痛等严重的不良反应；如改在晚间用药，则不良

33、反应几不发生；疗效不减 晚期疼痛严重的癌症病者，使用镇痛药的时间也又规律；人的痛觉以上午最为迟钝，而午夜至凌晨最为敏感，故镇痛药以夜晚临睡前服用效果更佳,2023/3/7,49,各类别治疗药的合理应用,七.氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷抗生素均有不同程度的耳、肾毒性和神经-肌肉阻滞作用。研究显示氨基苷类耳、肾毒性的机制是内耳毛细胞和肾皮质细胞主动摄取药物，内耳中药物与毛细胞核糖体RNA结合，引起mRNA错译，生成有毒的超氧自由基，导致毛细胞坏死；肾脏中药物与肾皮质细胞内溶酶体结合，引起溶酶体磷脂质病，导致肾小管上皮坏死、凋亡 12 Tod M,Padoin C,Petitjean O.Clin P

34、harmacokinet,2000,38(3):205.,2023/3/7,50,各类别治疗药的合理应用,七、抗菌药物浓度和时间类型与给药时间 抗菌药物的评价,药效学指标(PD)常用的是最低抑菌浓度(MIC)和抗生素后效应(PAE)；而药动学指标(PK)常用有药-时曲线下面积(AUC)、达峰浓度(Cmax)、半衰期(t1/2)、作用时间(T)。PK/PD旨在研究抗菌药物的给药剂量相关的时间效应过程，即阐明抗菌活性与血浆浓度或作用时间的相关性。.浓度依赖型：抗菌活性与浓度密切相关，浓度越高抗菌活性越强，而与时间关系不密切。且具首剂接触作用(FEE)和较长的PAE。提高峰浓度可提高疗效，因此，采用

35、减少给药次数，集中剂量来提高疗效和减轻不良反应，药物有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、泰利霉素、两性霉素、甲硝唑等。,2023/3/7,51,各类别治疗药的合理应用,.时间依赖型：有时间依赖性且半衰期较短抗菌药物：抗菌活性与细菌接触药物时间密切相关，而与峰浓度关系较小。对此类药需维持一定的血浆浓度，才可保证疗效。包括青霉素类、短效的头孢菌素、氨曲南、短效大环内酯类、林可霉素、氟胞嘧啶。.时间依赖型且用持续较长的抗菌药物：具有基本性质，但有较长的PAE或半衰期，要求延长药物接触时间，但允许血浆药物浓度有一定波动。包括有链阳霉素、四环素类、糖肽类、碳青霉烯类、氟康唑、利奈唑胺、阿奇霉素。,2023/3/7

36、,52,各类别治疗药的合理应用,青霉素-时间依赖型抗生素(1)血浆浓度低于最小抑菌浓度时，细菌很快生长，当达到MIC时增加药物浓度并不能增加疗效，首要地是延长高于MIC的持续维持时间(2)研究证明，当高于MIC的40时的疗效最佳。青霉素疗效与给药方法直接相关，最有效的给药方法为每隔6h给药次，以保持有效的血浆浓度。青霉素只在细胞分裂后期胞壁形成的短时间有效，杀菌效果的强弱取决于血浆浓度的高低，在短时间以较高的血浆浓度对治疗有利。若采用静滴给药，宜将一次剂量溶于50100ml溶媒中，于0.51h滴毕，既可在短时间内形成较高的血浆浓度，又可减少因药物分解而致敏。,2023/3/7,53,各类别治疗

37、药的合理应用,氨基糖苷类-浓度依赖型抗生素(1)有利于Cmax/MIC812，疗效高。(2)1次给药耳、肾毒性多次给药，一次给药消除加快 dC/dt=kC，多次给药在体内积累多。异帕米星一日1次给药可减少耳、肾毒性发生率，与一日2次，或阿米卡星一日2次相比，异帕米星的耳、肾毒性较低，血肌酐增高和肾损伤的百分比均较低。(3)通道关闭：首剂给药后阴性菌可产生适应性耐药，在给药后h耐药性最高，24h敏感性又开始恢复，如一日次给药，则在第次给药时不仅杀菌作用弱，且会增加耐药性。基于上述结论：氨基糖苷类的给药时间应每日次，且下午2时注射毒性最低。不应一日多次！Craig WA.J Antimicrob

38、Chemother,1993,31(Suppl D):149.,2023/3/7,54,各类别治疗药的合理应用,一项对肾皮质细胞损伤和凋亡的研究显示，异帕米星的毒性较其他氨基糖苷类药低。最新研究表明，氨基糖苷类抗生素的肾毒性与每日给药时间与次数密切相关，当每日1次、于下午1:30给药时，肾毒性的发生率最低。主要机制是肾脏肾小管细胞摄取氨基糖苷类的药动学呈非线性和饱和性以及昼夜节律性。应尽量避免午夜凌晨期间给药 10 El Mouedden M,Laurent G,Mingeot-Leclercq MP,et al.Antimicrob Agents Chemother,2000,44(3):6

39、65.11Ougier F,Claude D,Maurin M,et al.Antimicrob Agents Chemother,2003;47(3):1 010.,2023/3/7,55,各类别治疗药的合理应用,硝基咪唑类抗菌药物以一日多次给药所致中枢神经和消化系统的不良反应一次给药。临床用于厌氧菌感染或滴虫性阴道炎，多项指南中均指出：“采用甲硝唑、替硝唑单剂量2g顿服”。但对于中枢神经和消化系统反应不耐受者，可分次给药。,2023/3/7,56,各类别治疗药的合理应用,八.抗糖尿病药 胰腺的胰岛细胞每日分泌胰岛素约50IU，分泌有节律，清晨始升高，午后达高峰，凌晨跌低谷;同时与进餐有关，

40、3餐后分别出现3次血糖高峰，刺激胰岛素分泌，血中浓度由20IU/ml而升到50150IU/ml。糖尿病人通常在晨59时血糖、尿糖水平升高，11时达峰，所需胰岛素剂量要大一些;同时此时人体对胰岛素最为敏感,故患者应在晨6：00注射低剂量的胰岛素或于8时左右应用其他降糖药，可与血糖浓度的变化规律相互适应,则疗效最佳。胰岛素降糖作用也有其昼夜作用节律(糖尿病者与健康人均有)，即上午10时作用最强，而下午较弱。,2023/3/7,57,各类别治疗药的合理应用,磺酰脲类促进胰岛素分泌药通过刺激胰岛细胞释放胰岛素并抑制胰岛细胞分泌高血糖素，经口服吸收后需要一定时间才能发挥降血糖作用，所以在餐前30min服

41、用为宜。另有研究报道：甲苯磺丁脲在上午8时(达峰时间23h)服用最好。,2023/3/7,58,各类别治疗药的合理应用,(1)餐前0.5h：适于服用药品有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮、瑞格列奈、那格列奈、伏格列波糖。国内报道，格列本脲在早餐前服用疗效好，血浆浓度达峰时间比餐中服用提早近1h；早餐前服2.5mg比早餐时服用7.5mg更有效，疗效提高近80。那格列奈起效快、在空腹或进食时服用吸收良好，餐后尤其是脂肪餐可影响其吸收，使血浆达峰时间和血浆半衰期延迟。瑞格列奈餐前服用20min出现促进胰岛素分泌反应，与餐后血糖高峰同步。(2)餐中：二甲双胍、阿卡波糖在就餐时随第1口

42、饭吞服，可减少对胃肠道的刺激和不良反应。格列美脲在早餐或第一次就餐时服用。曲格列酮与食物同服吸收较好，在消化后约3h血浆浓度达峰值。,2023/3/7,59,各类别治疗药的合理应用,葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖、伏格利波糖、米格列醇在小肠内竞争性抑制糖苷水解酶，减少碳水化合物分解为葡萄糖，并能延迟小肠中葡萄糖的吸收，使餐后血糖升高的幅度减小，因此，只有进食同时服用才能产生治疗效果，同时减少腹胀的不良反应。,2023/3/7,60,各类别治疗药的合理应用,九.抗心绞痛药心肌缺血、室性心律失常、急性心绞痛和心脏猝死的发病呈现近日节律变化，发作高峰时间均在上午612时。其中不稳定型心绞痛发作峰时间为61

43、2时，慢性稳定型心绞痛的发作峰时间为1011时611时冠状动脉血流明显减少，心肌缺血、血小板聚集增加，为心肌供血不足的高峰，此时也最易发生心绞痛。故上午用药比下午用药更有效。急性心功能不全其表现为呼吸困难，多发生于夜间熟睡时，因此治疗用药最佳时间为凌晨34时。.,2023/3/7,61,各类别治疗药的合理应用,研究证明，硝酸酯药在午前使用可明显扩张冠状动脉，减轻心脏负荷，治疗心绞痛，而在午后使用同剂量的硝酸酯药则无法扩张冠状动脉。所以心血管病患者最好在晨起时或起床后马上服用。硝酸甘油扩张血管作用和抑制心电图异常效果在早上强大，下午弱小(15时左右给药效果极差)，间歇给药(夜间不用药)可对抗心绞

44、痛发作，而持续用药则无效！间歇给药可避免耐药性，夜间不用药并未产生反跳现象。,2023/3/7,62,各类别治疗药的合理应用,普萘洛尔在午夜2时使用对患者的心搏影响较小，不能有效抑制导致心脏病的心律过速，而在晨8时和中午12时给予患者，可大大减少患者的心搏次数，抑制心脏病发作。钙通道阻滞剂尼卡地平可降低早晨的心肌缺血的发病率，但不改变心率的昼夜节律。余兴国.大众健康报，1994，6，9,2023/3/7,63,各类别治疗药的合理应用,十.抗血小板药与溶栓药1.血栓的概述 血栓(Thrombus)即血液在血管中所形成的血块，是血液流动中发生凝聚所成，类似栓子阻塞血管，包括心梗、脑、肺、外周、深静

45、脉栓塞等。组成血栓的成分有血小板、纤维蛋白、红细胞等，通过血小板的黏附作用把大量的纤维蛋白、红细胞网络在一起而形成聚合体。其中血小板起关键凝集作用，而起填充物支撑骨架作用的则是红细胞和纤维蛋白。与普通血块相比，血栓在排列和密集程度上有着不同：血小板、红细胞、纤维蛋白体呈非均匀分布；网状体十分密集；由血栓密集的非同一结构组成；血栓在体内形成。,2023/3/7,64,各类别治疗药的合理应用,2023/3/7,65,各类别治疗药的合理应用,2023/3/7,66,各类别治疗药的合理应用,2023/3/7,67,各类别治疗药的合理应用,2023/3/7,68,各类别治疗药的合理应用,在动脉粥样硬化斑

46、块破裂基础上血小板黏附、聚集，是动脉粥样硬化血栓形成而致心肌梗死、脑卒中等缺血事件的始动因素。缺血性脑卒中（脑栓塞、脑梗）发生与脂质代谢障碍、血管内膜损伤、血小板黏附和聚集、血栓形成、血管管腔狭窄、闭塞、痉挛、缺血、脑血流减少有关。治疗原则:(1)对抗血小板凝集;降低血栓形成的骨架；(2)降低血纤维蛋白原浓度;降低血栓形成基质；(3)降低红、白细胞数量，血液黏度；减少填充物；(4)抗凝、溶栓，抑制血栓形成，使已形成血栓溶解；(5)保护脑组织，降低颅内压等。减少组织破坏。,2023/3/7,69,各类别治疗药的合理应用,2.监护溶栓药和抗凝药的治疗时间窗 目前，基因重组组织型纤溶酶原激活剂-阿替

47、普酶，其开通率提高，但血浆半衰期短，须连续静脉给药；第三代溶栓药瑞替普酶，与二代溶栓酶相比其血浆半衰期长，栓塞开通率高，给药方便。时间窗为发病后3小时内，一般剂量为0.9mg/kg静滴，动脉溶栓剂量小于静脉溶栓，时间窗及适应证要求严格，否则易引起颅内出血。,2023/3/7,70,各类别治疗药的合理应用,溶栓酶给药时间窗要求严格缘于两个方面：(1)急性脑卒中发作后，闭塞动脉供血区中心部分缺血严重，梗死将在60分钟内形成。(2)梗死周边部分缺血组织可通过侧支循环得到部分血流，使之维持在泵衰竭水平之上、电活动需要量以下，即“缺血半暗带”。实验表明，如这种不稳定的血流34h后仍不改善，则可能出现代谢

48、衰竭。超早期治疗关键是抢救缺血半暗带，减轻再灌注损伤。尿激酶用于急性肺栓塞、胸痛发作在612h内的冠状动脉栓塞和心肌梗死，用于急性期脑栓塞应短于36h；链激酶在心梗发病6h内溶栓效果最好，于给药26h后新鲜血栓即可发生溶解；阿替普酶和瑞替普酶均是在脑卒中急性发病的3h内。,2023/3/7,71,各类别治疗药的合理应用,3.监护溶栓药和抗凝药的治疗时间窗 华法林的抗凝作用出现的较慢，主要缘于：(1)华法林的作用为抑制羧基化酶，但对已活化的凝血因子、无影响，须等上述因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应。(2)华法林在体内开始起效须依赖于体内已合成的凝血酶原因子明显下降，而凝血酶原因子的半衰期为

49、72h，所以，口服华法林真正起抗凝作用至少需3天，抗凝最大效应时间为7296h，抗血栓形成的最大效应时间为6天。对急需抗凝者应优先联合选用肝素或低分子肝素，一般在全量肝素已出现抗凝作用后，再以华法林进行长期抗凝治疗。同时其疗效于给药57日后才稳定，华法林+肝素同时延续肝素最少57日直至INR控制在目标范围内2日以上，才可停用肝素，继以华法林维持,2023/3/7,72,各类别治疗药的合理应用,4.监护可缩短华法林的作用时间的药品(1)抗菌药：双氯与萘夫西林、灰黄霉素、利福平、甲硝唑、磺胺。(2)抗癫痫与镇静药：扑米酮、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、戊巴比妥、异戊巴比妥。(3)抗肿瘤药：环磷酰胺

50、、硫唑嘌呤、安鲁米特、巯嘌呤。(4)催眠药：水合氯醛、氯氮卓、地西泮。(5)糖皮质激素：可的松、泼尼松。(6)利尿剂：氯噻酮、螺内酯。(7)非甾体抗炎药：阿司匹林、吲哚美辛、保泰松。(8)抗甲状腺药：丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑。(9)抑酸与胃黏膜保护药：西咪替丁、雷尼替丁、硫糖铝。(10)其他：别嘌醇、莫雷西嗪、奎尼丁、氯贝丁酯、维生素K、雌激素、口服避孕药、氟哌利多、维生素C、曲唑酮等。,2023/3/7,73,各类别治疗药的合理应用,5.监护抗血小板和抗凝药的作用持续时间 抗血小板药的药效与血浆药物浓度无关，其作用时间与血小板存活半衰期(大约7d)有关，因此，对择期手术者，且无需抗血小板持续治疗