血小板减少性紫癜发病机制.ppt

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1、2023/3/6,特发性血小板减少性紫癜（Idiopathic Thrombocytopenic Purpura,ITP）发病机制,2023/3/6,发病机制体液免疫,1体液免疫因素 自身抗体识别的靶抗原几乎涉及血小板膜表面所有分子(抗血小板糖蛋白IIb/IIIa、Ib/IX、Ia/IIa、IV、VI和P-Sel等)。结合自身抗体的血小板易被网状内皮系统破坏 自身抗体引起获得性血小板功能异常 自身抗体结合巨核细胞，干扰巨核细胞分化成熟 McMillan等发现，2/3 ITP患者血浆能明显抑制巨核细胞生成（2595%）,巨核细胞数量和成熟度均受到抑制。Chang等也证实自身抗体明显抑制脐血来源巨

2、核细胞生长 Blood 2004;103:1364-1369 Blood 2003;102:887-895,2023/3/6,发病机制体液免疫,1、血小板相关抗体（platelet-associated immuoglobulin PAIgG）Harrington 等1951年证实：27例ITP患者的血浆输给正常志愿者，16例PC减少 PC50109/L时，90%的患者PAIgG升高 70%患者为IgG，亦可为IgA、IgM、PAC3、PAC4,2023/3/6,发病机制体液免疫,1975年，Dixon等定量检测ITP患者PAIgGPAIgG的性质有3 种可能性：PAIgG是血小板自身抗体，通

3、过F(ab)片段与血小板自身抗原结合PAIgG是循环中的免疫复合物，由免疫复合物中的IgG Fc片段与血小板膜上的Fc 受体结合PAIgG是非特异性吸附的血浆球蛋白，血小板上的IgG亚型与血清中IgG亚型的比例是一致的,2023/3/6,发病机制体液免疫,血小板相关抗体（PAIgG）PAIgG含量与血小板计数、血小板寿命负相关治疗有效者PAIgG含量随血小板升高而下降PAIgG对诊断ITP敏感性较高但缺乏特异性可见于其他免疫性PC减少（SLE、RA、淋巴系统增殖性疾病）及非免疫性PC减少(白血病、TTP、脾亢）,2023/3/6,发病机制体液免疫,抗心磷脂抗体（Anticardiolipin

4、antibody,ACA)Stasi报道47%的ITP患者ACA阳性与ITP的关系尚未确定,2023/3/6,发病机制体液免疫,2、血小板膜糖蛋白（glycoprotein,GP）特异性自身抗体 抗GPb 20.7%抗GPa 12.8%抗GPb/a 32.2%抗GPb5.4%,2023/3/6,血小板膜糖蛋白（glycoprotein,GP）特异性自身抗体,血小板自身抗体的产生部位：主要在脾脏，骨髓候明等：ITP 患者脾脏中CD5+、CD5-B细胞均可产生抗血小板抗体血小板破坏的场所：目前认为主要器官有脾脏、肝脏和骨髓，脾脏是主要场所。脾脏切除后，肝脏和骨髓即成为主要场所有研究认为ITP患者的

5、血小板不仅在单核巨噬系统破坏，而且存在血循环内血小板破坏,2023/3/6,发病机制细胞免疫,ITP患者在T细胞亚群及功能、HLA系统、细胞因子、NK细胞等方面均发现异常ITP患者血中存在针对GPIIb/IIIa的自身反应性CD4+T细胞Th1活化有关的细胞因子水平增加（IL-2、IFN-、IL-10等）ITP患者血浆可溶性CD40L水平明显升高抗CD40L单克隆抗体治疗难治性ITP有效 Nat Med 2003;9:1123-1124 Blood 2004;103:1229-1236,2023/3/6,T cell,APC,CD40,MHC,B7,CD40L,TcR,CD4 or 8,CD2

6、8,Immunotherapy Goals:,阻断共刺激信号的传递可以抑制自身反应性T细胞的活化，减少自身抗体的产生，这已成为当前研究治疗ITP，尤其是难治性ITP的新途径,2023/3/6,Although the immuopathogenesis of chronic autoimmune thrombocytopenic pupura is autoantibody mediated,it is a primarily a T cell-initiated disorder.,2023/3/6,T Cell Characteristics:,CD4+T cells CD8+T cell

7、s.Trend toward Th1 activation.primarily react with GPIIb/IIIa.Adherent cell(APC)dependent.,2023/3/6,Approximately 40%of patients with chronic AITP have no detectible antibodies on their platelets or in their plasma.,Why?,How are their platelets being destroyed?,2023/3/6,Tumorcell,CTL,2023/3/6,Anders

8、on et al.Nature Medicine 2003,Suggests that a novel therapeutic targeting cell mediated immunity may benefit some ITP patients.,2023/3/6,Disturbed apoptosis of T-cells in patients with active idiopathic thrombocytopenic purpura apoptotic resistance of activated T-lymphocytes in patients with active ITP may lead to defective clearance of autoreactive T-lymphocytes through AICD（activation induced cell death),which might cause a continued immune destruction of platelets,Olsson B,et al.Thromb Haemost.2005,2023/3/6,发病机制,3、雌激素4、遗传因素 HLA DRW9 和HLA DQW3,