降钙素原(PCT)及临床应用.ppt

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1、降钙素原(PCT)及临床应用,细菌感染性疾病概况PCT及生物学特征PCT及临床应用,1,2,3,临床细菌感染/脓毒血症的挑战,急诊科 怀疑感染或不明原因发热患者的鉴别诊断重症监护室 脓毒血症的诊断、治疗效果监测等呼吸科 呼吸系统感染的鉴别诊断、治疗监测、抗生素使用的 管理外科病房 手术后是否发生细菌感染的监测儿科/新生儿科 不明原因发热的患儿、疑似感染的鉴别诊断.血液科 是否感染引起的发热、白细胞异常的鉴别诊断风湿免疫科 自身免疫性疾病与感染的鉴别诊断肿瘤科 放疗、化疗后是否感染引起的发热的鉴别诊断.,脓毒症的死亡率,脓毒症是一种死亡率较高的疾病,是非心脏内科ICU病人死亡的主要原因.死亡率:

2、40%-50%(十年来一直未变),Sands et al.JAMA 1997;278:234 Brun-Buisson et al.JAMA 1995;274:968,快速诊治临床急需,正确诊断和治疗每推迟1小时，死亡率增加7.6%,Textoris J et al.Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324,Kumar A.,et al.Crit Care Med.2006,危急感染的治疗需要建立在快速诊断之上,快速诊治临床急需,临床指征:不特异 SIRS标准：发热、WBC计数、心跳过速、呼吸频率等微生物学:血培养 检测阳性率不高，微生物培养时间长等,脓毒血症的诊断,

3、培 养,鉴定及药敏,报 告,微生物感染诊断流程,血培养遇到的问题,报告时间较长(48 72 h)当前遇到的临床灵敏度较低*国内大多数医院阳性检出率15%抽血时间点、部位、血量、瓶数等 抽血是否规范 感染部位是否容易导致血培养阳性 血培养污染,血培养仍是诊断脓毒症的金标准！但没有办法帮助临床对脓毒症做出快速诊断！,PCT与血培养阳性率关系,PCT：0.10.5ng/ml时，血培养阳性预测值为：8799血培养阳性患者的PCT水平较阴性患者高,Chan YL,et al.Crit Care,2004,8(1):R12-20,高PCT水平患者血培养更容易获得病原学结果,培 养,鉴定及药敏,报 告,高特

4、异性生物标记物对脓毒症的快速诊断,降钙素原 Procalcitonin(PCT),细菌感染性疾病概况PCT及生物学特征PCT及临床应用,3,1,2,降钙素原 PCT,血清降钙素(CT)的前肽物质分子量：14.5 kDa由116个氨基酸组成的糖蛋白质无激素活性,11号染色体上的单拷贝基因,转录,甲状腺滤泡细胞,降钙素原前体,内源多肽酶,降钙素原 PCT,分解,细胞内特殊蛋白酶,降钙素,正常情况下,PCT,Mller B.et al.,JCEM 2001,CT,在细菌感染/脓毒血症状态下，PCT在各个组织、器官大量形成，并释放进入血液循环系统,正常情况下,降钙素原生物学特性,细菌感染/脓毒血症,降

5、钙素原细菌感染的标志物,亚急性心内膜炎,脓胸,肾盂肾炎、急性腹痛,关节炎,脑膜炎,急性心内膜炎,胰腺炎,中毒性休克综合征,血液感染,中性粒细胞减少症,一健康受试者一次性注射内毒素后，观察其血浆PCT浓度。诱导期按动力学分二期描述：在第一阶段（6h），即潜伏期2-3小时（第一次测量的数值是=3h)PCT大约每小时增加0.5ng/ml,在后一阶段，连续测量，大约每一小时增加50ng/ml。,PCT动力学,Brunkhorst F.M et al,Intens Care Med 1998,24:888-892)。,细菌与病毒感染时PCT的合成,Adapted from Christ-Crain et

6、 al.2005,影响PCT合成的因子,病毒感染时，释放INF-和IL-1，前者阻断了PCT的释放；而细菌感染时只有IL-1，造成了PCT的大量释放。Adapted from inscheid et al.2003,革兰氏阳性菌与阴性菌PCT浓度比较,革兰氏阴性菌,革兰氏阳性菌,厌氧菌,革兰氏阴性菌感染时PCT值升高是最高的，平均25；其次是革兰氏阳性菌，平均15.9；然后是厌氧菌，平均10。因为革兰氏阴性菌无论是存活阶段、还是菌体死亡都会释放内毒素，可能存在一个二次刺激导致PCT浓度较高。,目前国外普遍认为：PCT升高的幅度没有太大的区分不同类型细菌的能力，但是可供临床参考！比如PCT30或

7、40，或者更高，临床在经验性选用抗生素时应偏重考虑阴性菌感染。,PCT与真菌感染,念珠菌 念珠菌相关的脓毒症在大多数情况下，PCT始终在0.05-2之间起伏曲霉菌 PCT 会延迟上升大多数情况下,PCT浓度前期在0.05-2间起伏，然后会有非常明显的升高，浓度甚至可达几十,菌血症,念珠菌血症,单单一次PCT检测不容易鉴别细菌感染与真菌感染 连续监测PCT浓度变化，更容易看出真菌感染时的变化规律,念珠菌引起的脓毒症PCT水平显著低于菌血症逆向思维：对免疫功能低下的患者，如果PCT长期在灰色浓度间起伏、血培养阴性、但又存在炎性症状，可考虑真菌感染可能性较大,Martini A,etc.2010 J

8、un;60(6):425-30.Epub 2010 Mar 10,外科念珠菌感染脓毒症 vs 细菌感染脓毒症,PCT的ROC曲线面积（0.97）显著大于CRP（0.80）PCT临界值2ng/ml区别念珠菌性脓毒症和菌血症的敏感性92%，特异性93%CRP最佳临界值为100mg/L,敏感性82%，特异性53%结合PCT和CRP在诊断念珠菌性脓毒症时并没有增加敏感性和特异性,Martini A,etc.2010 Jun;60(6):425-30.Epub 2010 Mar 10,诊断念珠菌时PCT和CRP反映敏感性和特异性的ROC曲线,非典型病原体感染中的PCT水平,Reinhart K,et a

9、l.Crit Care Clin 2006;22;503-519,诱导期比细胞因子类长，比CRP短，快速衰减,半衰期约20-24 小时，在疾病监测方面,可以快速反映治疗效果.PCT有着自然的优势!,在一次内毒素刺激的人体试验中不同的标志物的动力学变化,各生物学指标的评估性能,PCT,WBC,CRP,各生物学指标的评估性能,Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable,Toronto,Ontario,Canada,October 25,26,2000.,各生物学指标的评估性能,诊断,监测,预后,无论是对脓毒症的诊断、治疗监测及预后评估PCT都体现出最优异

10、的性能,Crit Care Med.2008 Jan;36(1):296-327 F.M.Brunkhorst,16th Critical Care Symposium Istanbul,28th Aptil 2007,2008,PCT的临床效用也被写进瑞典关于脓毒血症的 诊断指南,Surviving SepsisCampaign guideline Update 2008:“PCT.often useful”,Reimbursements in several markets,德国关于脓毒症的诊断指南(2007更新),PCT可提高细菌感染/脓毒症的诊断质量,PCT急诊临床应用的专家共识（20

11、12）,细菌感染性疾病概况PCT及生物学特征PCT及临床应用,1,2,3,PCT急诊临床应用的专家共识（2012）,脓毒症早期的病理生理改变是功能性的、可逆的。早期准确地诊断脓毒症并监测是改善预后的决定性因素之一。降钙素原(procalcitonin，PCT)与感染和脓毒症的相关性很好，经过近20年的研究和实践，已经被推荐用于细菌感染性脓毒症的诊断、分层、治疗监测和预后评估。,1 PCT简介,11 PCT主要的生物学效应：目前尚无明确的结论；主要的生物学效应有：次级炎症因子的作用、趋化因子的作用、抗炎和保护作用。12 PCT的检测方法和稳定性：半定量和定量；在血样中非常稳定。冰冻、抗凝剂、血清

12、或者血浆、动脉血或者静脉血对检测结果的影响均微乎其微。,1 PCT简介,13 PCT的正常值及参考范围：健康人 0.05 ngml。老年人、慢性疾病患者、不足10的健康人 0.05 ngml，最高可达 0.1 ngml，一般不超过 0.3 ngm1。脓毒症诊断界值：0.5 ngml；严重脓毒症和脓毒性休克：5500 ngml之间；极少数严重感染 1000 ngml。,14 导致PCT 升高的常见疾病：,2 PCT水平监测在急诊常见感染性疾病的临床应用建议,2.1 细菌感染211 呼吸系统感染PCT水平呈多样性，主要与病原体的类型、肺炎的严重程度以及全身炎症反应的严重程度有关。约50 的细菌性肺

13、炎PCT 0.5 ngml，28的细菌性肺炎患者PCT 0.1 ngml，因此PCT正常或轻度增高不能排除细菌性肺炎。,PCT水平与肺炎的严重程度呈正相关。低水平PCT(0.1 ngml)提示可能是肺炎较轻、预后较好，或是病毒性肺炎、非典型病原体导致的肺炎，是不使用或停用抗生素的参考指标。疗效评估：持续升高或不降是治疗无效的表现。严重社区获得性肺炎(SCAP)、院内获得性肺炎(HAP)以及呼吸机相关性肺炎(VAP)中，PCT水平与痰细菌培养阳性率、病情的严重程度呈正相关。初始PCT水平高并且在治疗过程中持续升高或不降是预后不良的标志。,呼吸系统感染,注:对于入院时已经服用抗生素的患者，pct0

14、.25ng/ml，建议停用已经使用的抗生素。如果与基线值比较，pct浓度下降80以上，建议停用抗生素。下降90，强烈建议停用抗生素。,212 细菌性心内膜炎：初期症状没有特异性，但PCT水平可能增高。对存在相关危险因素(如心脏瓣膜病、瓣膜置换术后、免疫力低下、静脉吸毒等)并出现非特异性感染症状的患者，如果PCT水平增高，需要考虑细菌性心内膜炎的可能。诊断最适界值：23 ngml，排除界值：0.1 0.25 ngml。,细菌性心内膜炎,PCT升高,存在相关危险因素（如心脏瓣膜病、瓣膜置换术后、免疫力低下、静脉吸毒等）,超声心动图正常,感染可能,短期内复查PCT,Mueller C,et al.C

15、lin Lab,2005,51(1/2):1-4.,诊断最适界值：23ng/ml排除界值：0.10.25ng/ml,213 急性细菌性脑膜炎：0.5 ngml。诊断界值：5 ngml，敏感度为94，特异性为100。病毒性脑膜炎和局灶性感染PCT一般不升高。如果连续监测PCT持续阴性，并且其他支持细菌性脑膜炎的证据不足，可考虑停用抗生素。,细菌性脑膜炎,PCT5ng/ml作为诊断界值：敏感度：94 特异性：100,Gendrel et al-Clinical Infectious Diseases 1997,24(6):1240-1242,214 细菌性腹膜炎：细菌性腹膜炎的PCT水平显著增高，

16、局限性腹膜炎(阑尾炎、胆囊炎等)的PCT水平仅中度增高或不增高。肝硬化腹水不合并感染的患者PCT水平正常，合并感染后血浆和腹水PCT水平都明显增高。,细菌性腹膜炎,BalcI C,et al.Crit Care,2003,7(1):85-90Reith HB,et al.IntersiveCareMed,2000,26Suppl2:S165-169,22 病毒感染：病毒性疾病时PCT不增高或仅轻度增高，一般不会超过12 ngml。PCT鉴别病毒性疾病的敏感度和特异性均高于传统标记物(如C反应蛋白、白细胞，红细胞沉降率等)。建议对患者检测PCT来协助判断病原体是细菌性抑或病毒感染，从而使初始的经

17、验性抗感染治疗具有一定的针对性。,23 真菌感染：真菌感染类型：侵袭性真菌感染时PCT可以增高，局灶性真菌感染PCT很少增高，尤其免疫抑制及中性粒细胞减少合并真菌感染时患者的PCT不升高。因此PCT对真菌感染的诊断价值有限。已经确诊的真菌感染患者，PCT的变化趋势可以作为治疗监测的指标。长时间抗生素治疗后PCT不能回复到正常范围的感染患者需要考虑合并真菌感染的可能。,真菌感染,侵袭性真菌感染：PCT可以增高局灶性真菌感染：PCT很少增高真菌感染确诊患者，PCT变化趋势可作为治疗监测的指标长期抗生素治疗后PCT未恢复正常，考虑真菌感染可能,3 PCT水平监测在脓毒症中的应用,31 用于脓毒症的诊

18、断和鉴别诊断：PCT水平：脓毒症 非脓毒症，细菌性 非细菌性。脓毒症和鉴别严重细菌感染的生物标记物。如果怀疑脓毒症，建议立刻检查PCT。目前PCT诊断脓毒症的界值水平为0.5 ngml。PCT 0.05 ngml的患者患高风险细菌性感染的可能性非常小，也几乎不会发生血流感染。PCT检测时间窗(一般为起病36 h)。急性症状而PCT水平不高的患者，建议612 h后复查。,3 PCT水平监测在脓毒症中的应用,32 PCT与血培养阳性率的关系：血培养阳性PCT水平较阴性患者高。PCT0.1 ngml对于入院第1天血培养阳性的预测敏感度100，特异性80。PCT在0.10.5ngml时排除血流感染的阴

19、性预测值在87 99。,3 PCT水平监测在脓毒症中的应用,33 评估脓毒症严重程度和病情进展情况：PCT在SIRS、脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克患者的质量浓度依次增高，与病情的严重程度呈正相关。,3 PCT水平监测在脓毒症中的应用,从05 ngml上升超过2 ngml时，严重细菌感染或脓毒症的发生率增高。超过2 ngml甚至大于10 ngml时，脓毒症、严重脓毒症或脓毒性休克的可能性非常大(超过90)。高水平的PCT表明全身炎症反应非常严重，死亡风险很高，应立即开始抗生素及其他针对性治疗。PCT持续升高：提示感染加重或治疗失败，PCT降低：可以视为感染好转和治疗成功。,建议对下列患者监测P

20、CT趋势：,(1)监测和评估抗生素治疗效果：所有接受抗生素治疗的患者；需要暂停或者终止抗生素治疗的患者(建议每天检测)；需要治疗或监测感染灶的患者(监控治疗成败和是否合并感染，例如软组织伤、腹膜炎、肺炎等)。,建议对下列患者监测PCT趋势：,(2)监测并发细菌感染的情况：脓毒症或严重感染风险较高的患者(例如，制动、免疫功能缺陷、外伤、手术等)(建议每天检测)；长期机械通气患者(具有肺炎和其他院内感染风险)；置入任何类型的静脉或动脉导管(有导管相关性感染的风险)；免疫抑制的患者(肿瘤、器官移植、化疗、中性粒细胞减少)；,建议对下列患者监测PCT趋势：,手术或创伤后的患者，如果有任何增加感染风险或

21、怀疑脓毒症的情况；有二重感染风险的患者(烧伤、病毒感染)；有非特异性诊断或诊断不明的患者。,3 PCT水平监测在脓毒症中的应用,34 脓毒症预后判断：治疗后PCT水平迅速下降：通常提示预后良好，PET维持原水平或升高：提示预后不良。,3 PCT水平监测在脓毒症中的应用,35 指导抗生素的使用和监测治疗效果：通过每日监测PCT作为使用抗生素的指征可使抗生素治疗的疗程缩短，从而减少了不必要的抗生素使用，使耐药率和不良反应发生率降。,（1）抗生素开始治疗的指征,（2）抗生素疗效判断的标准,（3）抗生素疗程确定的依据,一周左右,PCT下降90以上,抗生素治疗,停止抗生素治疗,对某些疾病(如肺炎、尿路感

22、染)或成功去除感染灶后(感染导管拔除)的患者，经35 d的抗生素治疗后应用PCT进行评估。,4 影响PGT水平的非感染性疾病,41 外科手术和创伤：术后第1、2天达峰值，峰值可达2 ngml。术后PCT5 ngml是出现并发症的预测因素。42 器官移植：急性排异反应时CRP和白细胞计数增高，而PCT水平正常。使用免疫抑制剂不会明显抑制PCT的产生。,肝移植：几乎总是有PCT增高，建议术后第1天开始监测。心脏移植和心肺联合移植：术后第1天或第2天升高到2 ngml然后迅速降低属于术后反应。超过10 ngml均应认为是合并严重感染或脓毒症。诊断界值为2 ngml。肾移植：不推荐常规监测PCT。,4

23、 影响PGT水平的非感染性疾病,43 肾功能不全：不是影响决定因素。严重肾功能不全(肌酐清除率25 mlmin)的患者，建议使用0.51.5ngml作为脓毒症的诊断界值。PCT增高的肾功能不全患者应首先考虑合并脓毒症。,4 影响PGT水平的非感染性疾病,44 肿瘤：一般不会诱导PCT生成，05 ngml。甲状腺髓样细胞癌或甲状腺滤泡癌除外，在此种情况下PCT可作为肿瘤标记物之一。肿瘤广泛转移轻度增高：肝转移在0.5 ngml左右；全身转移高达1 ngml。,4 影响PGT水平的非感染性疾病,45 血液系统疾病：一般不会引起PCT增高。例外：急性淋巴细胞性白血病、急性髓样细胞样白血病、B细胞淋巴

24、瘤、何杰金淋巴瘤以及正在进行化疗的儿童患者。诊断脓毒症界值：0.51 ngm1)。中性粒细胞减少症合并感染PCT生成减少，仅为正常的1213。诊断脓毒症界值：0.10.25 ngm1。骨髓移植和造血干细胞移植后PCT也有轻度增高，很少超过0.11 ngml。,4 影响PGT水平的非感染性疾病,46 自身免疫性疾病：一般不会导致PCT增高。例外：抗中性粒细胞抗体阳性血管炎、肺出血一肾炎综合征、川崎病、少年型类风湿性关节炎、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎。可超过0.5 ngml，有时达到3 ngml。95的自身免疫病PCT 0.5 ngml，中位数是0.2ngml。,4 影响PGT水平的非感染

25、性疾病,47 胰腺炎：急性胰腺炎是引起SIRS的重要非感染性疾病。胰腺炎患者PCT质量浓度的分布范围很宽，与是否合并细菌感染没有必然的联系。高水平PCT是病情严重、出现器官功能障碍和预后不良的指征。PCT1 ngml，则胰腺感染性坏死的可能性增加且预后不良。对胰腺炎患者不能仅凭PCT的水平做出治疗决策，需要结合其他的评价手段。,对于细菌感染/脓毒血症，目前PCT是最好的生物学指标,细菌感染后快速升高,细菌感染时高的灵敏度和特异性,感染的严重程度,快速反映抗生素的治疗效果,小结,早期诊断,改善细菌感染/脓毒症的诊断准确性,疾病严重程度及预后评估,评估治疗决策,5 结论,感染性疾病的诊断、分层、治

26、疗和预后评估，以及合理使用抗生素、防止耐药率增高、控制耐药菌过快增长、合理使用医疗资源，PCT都是一个有力的辅助工具。,急诊科病人常出现的病状咳嗽,呼吸困难/呼吸短促,发热,胸痛,呼吸相关,心脏相关,感染性,非感染性,Bacterial,Viral,PE,Other Acute asthma/bronchitis Acute exarcerbation of COPD,CHF,ACS,VIDAS-cTnI-D-dimer-NT-proBNP-PCT,PCT,D-dimer,NT-proBNP,cTnI,VIDAS 指标,SOB:shortness of breathCHF:congestive heart failureACS:acute coronary syndromesPE:pulmonary embolismCOPD:chronic obstructive pulmonary disease,