乳腺癌辅助化疗进展介绍.ppt

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1、乳腺癌辅助化疗进展,全球乳腺癌发病概况,乳腺癌：是全世界最常见的女性肿瘤 2002年,全球约 1,151,298 新发乳腺癌病例被确诊；410,712 人死于乳腺癌（每小时因乳腺癌死亡48人）,中国乳腺癌发病概况,每年约有20多万新发乳腺癌病例 2002年全国乳腺癌年龄标化发病率:18.7/100,000；死亡率:5.5/100,000发病率：城市农村高发年龄段：4550岁,京津沪乳腺癌发病率增长趋势（每100,000人）,*李连弟，饶克勤，中国市、县恶性肿瘤的发病与死亡，北京：中国医药科技出版社，2001：26*乳腺癌居京津沪女性恶性肿瘤发病首位 首都医药 2005，7：36-8,近15年来

2、乳腺癌发病率上升死亡率下降,死亡率下降的原因,早期诊断 综合治疗,各期乳腺癌治疗原则,I期：手术治疗（改良根治或保乳手术），目前趋向保乳放疗。对高危病人可考虑术后化疗II期：先手术，术后化疗，选择性放疗。III期：一般先行化疗，然后手术，术后化、放疗。以上各期病人，如果受体阳性，则在化放疗结束后给予内分泌治疗IV期：采用化疗和内分泌治疗为主的综合治疗,淋巴结阴性乳腺癌患者的预后因素,患者年龄1cm核分级为III级脉管瘤栓ER阴性HER-2过度表达,淋巴结阳性乳腺癌,一般应考虑术后辅助化疗对70岁以上患者辅助化疗的疗效尚未确定,联合化疗降低年复发和死亡危险度的作用,Early Breast Ca

3、ncer Trialists Collaborative Group.Lancet.1998;352:930-942.,化疗药物与方案的选择,乳腺癌辅助化疗进展,1960s 1970s 1980s 1990s 2000 2002,手术,CMF1,蒽环类药物AC2,CAF3,FEC4,Dose5,6,CEF1207,15FEC1008EC9,Meta-analysis12,紫杉类药物10,11,13,DI14 Sequene 生物治疗,1 Bonadonna 1976 2 B-15,B-23 1990,2000 3 SECSG 1994 4 Coombes 1996,5 Bonadonna 19

4、95 6 Wood 1994 7 MA-05 1998 8 FASG 2001,9 Belgium 2001 10 CALGB 200011 B-28 200012 EBCTCG 1998,2000,13 TAC vs FAC14 CALGB 974115 MA.05 10 years!,CMF方案中位随访28.5年的结果。左图：单独手术（179例）与CMF方案（207例）的无复发生存曲线。多变量分析：风险比 0.71；95CI 0.56-0.91;P=0.005）；右图：总生存曲线。风险比 0.79（0.63-0.98;P=0.04）,淋巴结阴性与ER阴性病人的20年随访结果。左图：单纯手术

5、（45例）与CMF（IV）方案（45例）的无复发生存曲线。风险比 0.65（95CI 0.47-0.90;P=0.009）；右图：总生存率。风险比 0.65（0.47-0.92;P=0.01）,CMF方案奠定了辅助化疗在乳腺癌治疗中的作用和重要地位,确定是否选择含蒽环类药方案的临床试验,研究 方案 结果NSABP 15-B CMF6,CA4 CA=CMFNCI of Canada CEF6,CMF6 CEF优于CMFSWOG CAF 6,CMF6 CAF优于CMF,蒽环类药物是乳腺癌术后辅助化疗的基石,评估紫杉类与蒽环类方案辅助治疗乳腺癌的5个随机临床试验：5年DFS 和OS,*比较Arm I

6、 和Arm II,含紫杉醇的联合或序贯方案提高了乳腺癌，特别是受体阴性患者的疗效。含多西他赛的联合或序贯方案提高了乳腺癌，特别是13个淋巴结阳性患者的疗效,剂量密集方案动摇了“对淋巴结阳性的乳腺癌病人，术后辅助化疗应采用每3周为一个周期”的传统观点Dr.Piccart,Her-2,Her-2是一种原癌基因，该基因与乳腺癌细胞增殖有关。约2530%的乳腺癌Her-2过度表达。Her-2的过度表达的乳腺癌患者生存期短，预后差。成为乳腺癌治疗的理想靶点。,HER2 状态:预示肿瘤对治疗的反应,HER2HER2阳性状态与乳腺肿瘤的预后差相关HER2是肿瘤复发和总生存期长短的独立预后因子HER2是有别于

7、肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的重要预后因子,HER2 状态:预示肿瘤对治疗的反应,内分泌治疗 HER2阳性患者相对耐药 CMF方案 HER2阳性患者相对耐药 蒽环类 对蒽环类相对敏感 紫杉类药物相对敏感,累计生存率,Ross JS,Fletcher JA.Stem Cells 1998;16:413428,HER2阳性状态的患者无病生存期亦缩短,淋巴结阴性,Seshadri R et al.J Clin Oncol 1993;11:193642,0 12 24 36 48 60 72,淋巴结阳性,HER2成为早期乳腺癌预后判断的首要指标,HER2状态,HER2 阳性,高风险,HER2 阴性,淋

8、巴结阳性,淋巴结阴性,中风险,淋巴结阴性,低风险,赫赛汀(曲妥珠单抗):人源化抗HER2单克隆抗体,高度亲和性(Kd=0.1nM)和特异性95%人源化,5%鼠抗，显著降低免疫原性(HAMA),全球第一种治疗实体瘤的单克隆抗体，为HER2癌基因阳性的肿瘤患者带来了新的希望！Trastuzumab是包含了完整的muMAB 4D5抗原决定簇的人类IgG1的人体球蛋白,Killer cell,Macrophage,Fc receptor,Herceptin:作用机制,赫赛汀为HER2阳性的乳腺癌提供了新的靶向治疗手段,1992-1995赫赛汀单药应用治疗HER2阳性的转移性乳腺癌1995-1998FA

9、D批准赫赛汀与化疗药物一线联合应用治疗HER2阳性的转移性乳腺癌2001-2002完成中国注册临床：赫赛汀二/三线单药治疗HER2阳性的转移性乳腺癌并在中国上市2004年欧盟批准赫赛汀一线联合多西紫杉醇治疗HER2阳性的转移性乳腺癌的新适应症2006年欧盟批准赫赛汀用于早期乳腺癌辅助治疗,欧洲上市,美国上市,Phase III,Phase II,Phase I,muMAb4D5,HER2cloned,2000,1998,1995,1993,1992,1990,1985,2002,中国上市,2004,MBC 新适应症,2006,辅助治疗,适合中国国情的HER2检测推荐,CISH/FISH,3+,

10、0/1+,2+,IHC,CISH/FISH重新检测,-,+,赫赛汀 治疗,赫赛汀 治疗,-,+,赫赛汀 治疗,IHC:免疫组织化学法CISH:显色原位杂交法FISH:荧光原位杂交法,肿瘤标本（石蜡包埋）,H0648gSlamon,AC赫赛汀+AC紫杉醇赫赛汀+紫杉醇,M77001Marty,证实赫赛汀提供最佳的生存优势两个关键性临床,多西紫杉醇赫赛汀+多西紫杉醇,(n=469),(n=188),AC:环磷酰胺,表阿霉素,1.00.80.60.40.20,时间(月),05101520253035404550,18月,25月,生存概率,40%,赫赛汀+紫杉醇紫杉醇,赫赛汀一线联合紫杉醇生存优势显著

11、(H0648g),7个月,生存期,Slamon D et al.N Engl J Med 2001;344;78392,Extra et al.Eur J Cancer.2004;2:125.,1.0,生存概率,36,P=0.0325,8.5 个月,22.7月,31.2月,赫赛汀+多西紫杉醇多西紫杉醇,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,33,30,27,24,21,18,15,12,9,6,3,0,赫赛汀一线联合多西紫杉醇延长患者总生存期,时间(月),化疗方案,有效率(%),TTP(月),生存期(月),紫杉醇,17,3.0,18,赫赛汀+紫杉醇1,2,49,7.1,25,赫赛汀 二线/三

12、线治疗,18,3.3,16.4,35,3.5,24.4,赫赛汀 一线单药治疗4,HER2阳性转移性乳腺癌，越早使用赫赛汀获益越多,多西紫杉醇,34,5.7,22.7,赫赛汀+多西紫杉醇3,61,10.6,31.2,1 Slamon et al.N Engl J Med.2001;344:783792.2 Baselga J.Oncology.2001;61(Suppl.2):1421.3 Extra et al.Eur J Cancer.2004;2:125.Abstract 2394Vogel C,et al.J Clin Oncol 2002;20:71926.,赫赛汀辅助治疗突破性的临床

13、数据,相关复发风险降低(%),0,10,20,30,40,22%,42%,46%,31%,CEF vs CMFLevine 2005,AC T vs ACHenderson 2003,化疗赫赛汀 vs 化疗Piccart 2005,三苯氧胺 vs 对照组Fisher 2004,DAC vs FACMartin 2005,28%,HER2+&HER2-,化疗+赫赛汀 vs 化疗Romond 2005,50,52%,HER2+,2005 ASCO,1703,1591,1434,1127,742,383,140,1698,1535,1330,984,639,334,127,100,80,60,40,

14、20,0,Patients(%),Months from randomisation,1 year trastuzumab,Observation,0,No.at risk,赫赛汀辅助治疗HERA研究无进展生存时间(ITT),Events,HR,95%CI,p value,0.64,0.54,0.76,0.0001,3-yearDFS,80.6,74.3,218,321,6.3%,HERA研究DFS风险(ITT)观察组和赫赛汀一年治疗组,Months since randomisation,1703,1627,1498,1190,794,407,146,100,80,60,40,20,0,Pa

15、tients(%),Months from randomisation,Observation,No.at risk,1698,1608,1453,1097,711,366,139,赫赛汀辅助治疗HERA研究总生存时间(ITT),1 year trastuzumab,Events,HR,95%CI,p value,0.66,0.47,0.91,0.0115,3-yearOS,92.4,89.7,0,59,90,Median FU 2 yrs,2.7%,赫赛汀辅助治疗北美临床N9831/B31无进展生存时间,随机分组后年,Romond et al N Engl J Med 2005;353:16

16、73-1684,87%,85%,67%,75%,HR=0.48;p0.0001,100,90,80,70,60,50,0,1,2,3,4,5,2-year median follow-up,AC PH,n,Events,ACPH1672133,ACP1679261,Patients(%),赫赛汀辅助治疗北美临床N9831/B31总生存时间,乳腺癌辅助化疗（结论）,化疗改善无病生存和总生存率联合化疗优于单药化疗多周期优于单周期化疗化疗时间6个月以上不能增加疗效蒽环类联合方案优于CMF方案紫杉类联合方案对一些病人疗效更好。对HER-2阳性乳腺癌，应考虑化疗联合曲妥珠单抗,乳腺癌辅助化疗的未来方向,基于循证医学证据的规范化治疗基于病人基因型或表型的个体化治疗生物靶向治疗联合化疗,谢谢！,