磺脲类药物应用的回顾与展望.ppt

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1、磺脲类药物应用的回顾与展望,上海交通大学附属第一人民医院内分泌科,彭永德 MD,PhD,要点,口服降糖药物解析2型糖尿病的药物联合治疗要求和原则磺脲类药物应用的回顾与展望,降血糖药物按作用机制分类,胰岛素及类似物磺脲类、格列奈类二甲双胍,a-糖苷酶抑制剂格列酮类,比较成熟的新型降糖药GLP-1 类似物，DPP-IV抑制剂PPAR双靶点(g、a)制剂胰淀素类似物-普兰林肽（Pramlintide）吸入胰岛素,促胰岛素分泌/释放剂,磺脲类新品种、新剂型、新认识,格列齐特，缓释剂格列吡嗪，控释剂格列美脲磺脲类受体(SUR)结合位点的差别结合及解离速度的差别不同组织SUR结合的选择性对心血管潜在不良影

2、响的差别,节省胰岛素效果在相仿降血糖效果条件下，释放的胰岛素较少对体重的作用小重度低血糖的发生率较少降血糖的“胰外作用”，不依赖于促胰岛素释放的作用,磺脲类新品种、新剂型、新认识,格列奈类促胰岛素分泌剂：瑞格列奈、那格列奈,作用机制：关闭KATP通道与磺脲类差别作用更快，持续时间更短恢复餐后早期胰岛素分泌更符合生理性控制餐后高血糖的效果好 低血糖发生率较低细胞选择性较强对肝肾功能影响较少,促胰岛素分泌/释放剂的选择原则,皆作用于KATP钾通道应用时只选其中一个品种，必要时可换品种不合用2种磺脲 2种格列奈或磺脲格列奈类如合用并不能提高疗效，反失去每一品种的特点,主要改善胰岛素抵抗的药物,作用机

3、制及重点有别,二甲双胍：主要抑制肝糖异生及肝糖输出格列酮类：主要提高胰岛素对肌、脂肪组织的敏感性,此二类药联合应用明显强于单用其中一类,二甲双胍,以抑制肝糖输出为主降低空腹及餐后血糖作用均有作用对血脂谱也有改善不刺激胰岛素分泌单用甚少引起低血糖降低PAI-1等炎症指标有轻度降体重作用，肥胖患者效果显著,格列酮类：罗格列酮、匹格列酮,通过激活PPARg调控多种与糖、脂代谢等有关基因转录(增强或抑制)，而明显提高胰岛素敏感性(主要肌肉、脂肪组织，次要肝脏)降低空腹及餐后血糖，降低血清胰岛素降糖作用可维持23年不减弱，细胞功能23年内不下降，反有上升改善血脂谱，明显降血FFA作用，可改善脂毒性多项指

4、标提示有潜在器官保护作用,a-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖,抑制a-糖苷酶，延缓单糖吸收减轻餐后高血糖、高甘油三酯血症减少餐后胰岛素分泌；节省胰岛素/减轻细胞负担单独应用或联合用药可保持降糖作用单独应用不引起低血糖不增加体重,不同口服降糖药的总结,口服降糖药物的代谢效应,IDF2型糖尿病指南：胰岛素,当口服药物和生活方式干预不能使血糖达标时，应开始胰岛素治疗；一般当HbA1c 7.5%时，开始胰岛素治疗当采用基础胰岛素治疗时，可继续二甲双胍、磺脲类药物治疗,不同经济状态的人应该使用不同类型的胰岛素和注射方式,要点,口服降糖药物解析2型糖尿病的药物联合治疗要求和原则磺脲类药物应用的回顾与展望,2型糖尿

5、病自然病程,Adapted from International Diabetes Center(IDC)Minneapolis,Minnesota,肥胖 糖尿病诊断 未控制的高血糖,0,50,100,150,200,250,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,糖尿病病史（年）,血糖(mg/dL),相对功能(%),胰岛素抵抗,胰岛素水平,50,100,150,200,250,300,350,空腹血糖,餐后 血糖,微血管并发症,UKPDS 34,Lancet 1998;352:854-65,UKPDS:超重糖尿病患者HbA1c的变化,年,-0.25,0,2,4,6,8,10,常规

6、饮食治疗 格列苯脲 二甲双胍 胰岛素 氯磺丙脲,UKPDS：2型糖尿病单一药物疗效,单用格列本脲、氯磺丙脲(A组)、胰岛素(B组)、二甲双胍(肥胖)(C组)HbA1c控制在7%以下病例 A(%)B(%)C(%)3年5047446年3437349年242813,UKPDS：2型糖尿病治疗的经验,UKPDS单一药物长程治疗的效果磺脲类、胰岛素、二甲双胍第1年效果最佳，空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)下降显著以后FPG、HbA1c逐年回升至第6年回复到开始治疗前水平,Control To Goal Consensus Recommendations on Management Stra

7、tegy治疗达标，全球专家共识,强化控制血糖达标 十点建议,将理想的血糖控制目标定义为A1c6.5%2.每3个月监测一次A1c 3.积极控制高血糖，血脂紊乱及高血压，以取得最好的病情控制4.将所有新诊断的病人尽可能地推荐到糖尿病专科,S.Del Prato,et al.Int J Clin Pract,2005;59(11):1345-1355,强化控制血糖达标 十点建议,5.治疗潜在的病理生理缺陷-胰岛素抵抗与细胞功能缺陷6.积极治疗病人，以期在6个月内达到将A1c控制到6.5%的目标7.治疗3个月后如病人达不到A1c 6.5%的目标，则应考虑联合治疗,.Del Prato,S et al.

8、Int J Clin Pract,2005;59(11):1345-1355,强化控制血糖达标 十点建议,8.如新诊断的病人A1c9%，则应立即给予联合治疗或注射胰岛素9.用不同作用机制的口服抗糖尿病药物来进行联合治疗10.联合多学科在相同的理念下分工协作，努力让病人得到良好的血糖控制，实现糖尿病的管理目标*注：在无法监测A1c 时，可用空腹血糖 6.0 mmol/L来替代,Del Prato S,et al.Int J Clin Pract,2005;59(11):1345-1355,联合用药中按血糖状况选药,按不同血糖控制要求选药的参考同时改善空腹及餐后高血糖磺脲类、双胍类、格列酮类、每日

9、2次预混胰岛素主要改善餐后高血糖a-糖苷酶抑制剂，格列奈类快速胰岛素：Lispro，Aspart，Glulisine GLP-1类似物 艾塞那肽、DPP-IV抑制物 胰淀粉样多肽类似物 普兰林肽主要改善空腹血糖睡前NPH、Glargine、Detemir,不同联合降糖疗法的评价标准，效果及安全性,代谢指标血糖控制良好程度基础及餐后血糖全面控制能否长期维持血糖稳定(HbA1c)对血胰岛素水平的影响明显增加，中度增加，影响不明显使胰岛素下降对血脂谱的影响TC，LDL-C，HDL-C，TG对血游离脂肪酸的影响轻度降低，显著降低,联合降糖疗法的评价标准,对体重的影响明显增加，轻度增加不变，稍减低血糖发

10、生率严重程度对器官损害的危险因子的影响尿白蛋白排量，血PAI-1水平等反映炎症因子的指标C-反应性蛋白(CRP)血基质金属蛋白-9(MMP-9)等,a-糖苷酶抑制剂,促胰岛素分泌药物磺脲类 格列奈类,噻唑烷二酮类,胰岛素,双胍类,2型糖尿病联合药物治疗的现状和趋势,OAD combination therapyGlucovanceAvandametAvandarylOAD plus insulinOne shot，one pill糖尿病前期的联合用药NAVIGATOR、DREAM,要点,口服降糖药物解析2型糖尿病的药物联合治疗要求和原则磺脲类药物应用的回顾与展望,磺脲类药物的发展历史及特性,磺

11、脲类药物的降糖机制,磺脲类药物的疗效及安全性,糖尿病指南中磺脲类药物的地位,磺脲类药物与缺血预适应,磺脲类药物应用的回顾与展望,磺脲类药物的几个疑问：,磺脲类药物会使胰岛b细胞功能进一步恶化吗？,磺脲类药物会使心血管并发症明显增加吗？,历史上磺胺药物的降糖潜能曾两次被发现,发现伤寒患者在接受磺胺药时发生严重的低血糖反应,在试验一新型改良磺胺时发现该磺胺药能导致震颤、出汗等低血糖反应,1955年Franke和Fuchs,1942年 Janbon,1955-1966年 第一代磺脲降糖药 氨磺丁脲、甲磺丁脲、氯磺丙脲,1966年以后 第二代磺脲降糖药 格列本脲(1966)格列吡嗪(1972,GTIS

12、,1997)格列齐特(1972,MR 2000)格列喹酮(1975),1988年 新一代磺脲药物 格列美脲,国内常用的各种磺脲药物的药理特点,100-500,氯磺丙脲,甲磺丁脲,格列本脲,格列吡嗪,格列喹酮,格列齐特,药名,每日剂量(mg),服药(次/日),达峰(hr),半衰期(hr),作用时间,代谢/排泄,100-500,500-3000,1.25-15,2.5-30,15-180,40-320,1-8,1,2-3,1-3,1-3,1-3,1-2,1,格列美脲,2-7,3-4,2-6,1-3,2-3,36,3-28,10,7,1-2,10-12,5-9,60,6-12,16-24,12-24

13、,8,10-24,16-24,肾,肝,肝/肾(50%),肝/肾(89%),肝/肾(80%),肝/肾(60%),肝/肾(5%),(hr),1-2,磺脲类药物的发展历史及特性,磺脲类药物的降糖机制,磺脲类药物的疗效及安全性,磺脲类药物与缺血预适应,糖尿病指南中磺脲类药物的地位,磺脲类药物应用的回顾与展望,磺脲类药物受体的发现,1984：膜片钳技术确定磺脲类药物阻断细胞膜的ATP敏感性钾离子通道(KATP)1996：发现人心肌/心血管平滑肌细胞上有 SUR-2A、SUR-2B,(Cook DL,et al.Nature 1984;311:271-273),(Isomoto S,et al.J Bio

14、l Chem 1996;271:24321-24324),KATP的结构,KATP由SURx和Kir6.x按1:1构成四聚体的功能单位，即(SURx/Kir6.x)4,(Dorschner H,et al.Mol Pharmacol.1999;55:1060-1066),SUR,KiR6.2,SUR,KiR6.2,SUR,KiR6.2,SUR,KiR6.2,SU,格列苯脲,瑞格列奈,格列美脲,O,O,HN,HN,O,S,O,O,O,OH,O,O,HN,HN,HN,O,CI,N,D-860,O,S,O,O,HN,HN,O,S,O,O,HN,HN,格列吡嗪,O,HN,O,S,O,O,HN,HN,胰

15、岛素促分泌剂-化学结构与功能的关系,SU的作用机制,依赖ATP敏感的钾离子通道(KATP)的途径,不依赖ATP敏感的钾离子通道(KATP)的途径,胰腺内作用机制,胰外作用机制,Kir1,Kir1,Kir2,Kir2,SUR1,SU依赖KATP的作用原理示意图,VDCC,Glut2,磺脲药物直接加强Ca2+依赖的促胰岛素分泌作用模式,Ref.Diabetes 2002,51:S33 S36,不依赖ATP敏感的钾离子通道(KATP)的途径,近年研究发现，在人体内磺脲药物可使外周葡萄糖利用 10%-52%(平均29%)不同磺脲药物可能具有程度不同的外周作用，格列美脲具有较强的此类作用,胰外作用机制,

16、格列美脲在体内具有胰外作用的最早证据：可使(胰腺切除)狗的血糖降低 大量研究报道：格列美脲在离体培养的(脂肪细胞)和(肌肉)中具有直接的胰岛素增敏作用,胰外作用机制,格列美脲对脂肪细胞GLUT4膜转位的影响,正常细胞 胰岛素抵抗细胞,GLUT4较基值的变化（）,格列美脲可增加胰岛素抵抗性的脂肪细胞和大鼠横膈的GLUT4数目及活性,格列美脲通过模拟胰岛素作用，改善胰岛素抵抗,对GLUT4转位/去磷酸化的作用,Mueller,Mol Med 2000:6(11):907-933,格列美脲通过拟胰岛素作用，改善胰岛素抵抗,Caveolin,格列美脲,格列美脲的胰外作用与其他SU的比较,Diabete

17、s Res.Clin Pract,28(1995):S115-S137,给予非糖尿病狗：90 g/kg 格列本脲 1800 g/kg 格列齐特 180 g/kg 格列吡嗪 90 g/kg 格列美脲 36小时内监测血糖和胰岛素水平,各种SU刺激胰岛素分泌和降血糖作用的比较,药物,血浆INS的增加,(U/ml),平均BG下降,(),PI/BG,比值,格列美脲,0.55,1.39,20.38,1.46,0.03,格列齐特,1.10,0.98,16.78,1.16,0.07,格列吡嗪,1.39,0.74,12.98,2.21,0.11,格列本脲,3.02,0.56,19.03,0.96,0.16,n=

18、16,n=16,n=13,n=14,例数,PI/BG来确定其胰外作用强度,*Statistically significant versus metformin and diet(P0.001),UKPDS49:超重病人取得HbA1c 7%的,Turner et al.JAMA.1999;281:2005-2012,饮食、磺脲类、二甲双胍和胰岛素控制血糖作用的比较,磺脲类药物降糖作用的特点,空腹血糖越高，降糖幅度越大,在一定剂量范围内，磺脲药物降糖作用呈剂量依赖性,FPG250mg/dl、有较好的胰岛功能、新诊糖尿病、ICA或GADA阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好,UKPDS Study

19、16.Diabetes.1995;44:1249-1258.P0.0001,significant decrease in-cell function.,UKPDS 16:6年随访,Sulfonylurea,Diet,Metformin,肥胖病人,Years,n=110,Years,n=511,非肥胖病人,-Cell Function(%),0,25,50,75,100,n=159,n=376,磺脲类降糖药并未加速 B-细胞的功能衰竭,UKPDS:对于糖尿病患者，无论使用单纯饮食治疗、还是优降糖等磺脲类药物、二甲以胍，b细胞衰竭的速度都是相同的。这项发现提示，b细胞功能的衰减与治疗药物无关。b

20、细胞功能的衰竭可能作为一种程序成为2型糖 尿病演变过程的一部分，并可能由基因来决定。,1%to 2%,+,+,HbA1c降低,胰岛素抵抗,胰岛素分泌,1%to 2%,传统磺脲类药物,0/+,+,1%to 2%,双胍类,+,0,0.9 to 1.7%,格列奈类,0,+,0.5%to 1.3%,格列酮类,+,0,0.5%to 1%,-糖苷酶抑制剂,0,0,格列美脲,Henry.Endocrinol Metab Clin.1997;26:553-573-Gitlin,et al.Ann Intern Med.1998;129:36-38-Neuschwander-Tetri,et al.Ann In

21、tern Med.1998;129:38-41Medical Management of Type 2 Diabetes.4th ed.Alexandria,Va:American Diabetes Association;1998:1-139-Fonseca,et al.J Clin Endocrinol Metab.1998;83:3169-3176 Bell 1998:1-139-Goldberg,et al.Diabetes Care 21:1897-1903,各类口服降糖药作用特点,低 血 糖 反 应,诱因：高龄，饮酒，肝/肾疾病，多种药物相互作用,磺脲类制剂,低血糖反应,格列本脲,

22、氯磺丙脲,格列吡嗪,格列美脲,较严重,轻,较严重,轻,格列喹酮,轻,格列齐特,严重,随机化后的年数,氯 磺 丙 脲,常 规 治 疗,优 降 糖,胰岛素,二 甲 双 胍,10,-5,0,5,2,4,6,8,10,0,体重变化(kg),UKPDS 34 Lancet 1998;352:854-65,超重病人,磺脲类药物诱导体重增加,磺脲类药物的发展历史及特性,磺脲类药物的降糖机制,磺脲类药物的疗效及安全性,糖尿病指南中磺脲类药物的地位,磺脲类药物与缺血预适应,磺脲类药物应用的回顾与展望,D860较安慰剂心血管病死亡率增加3倍 临床证据：糖尿病血管成形术后，SU明显增 加死亡率40%，住院死亡率明显

23、增加 更多的证据证实对心血管无副作用 DCCT和UKPDS 皆证实严格控制血糖对微血 管并发症防治的益处，但在大血管并发症防 治皆未达统计学意义，如UKPDS降低16%（p0.052）,选择SU必须慎重考虑长期治疗益处和潜在危险,UGDP经验：磺脲类降糖药与心血管系统,SUR1/Kir 6.2胰岛b细胞,SUR2A/Kir 6.2心脏,SUR2B/Kir 6.2血管平滑肌,磺脲类药物受体存在的部位,Lebovitz HE.Diabetes Rev.1999;7:139-153.Ashcroft FM,Gribble FM.Diabetologia.1999;42:903-919.,KATP 通

24、道的生理作用,存在部位,细胞,心肌细胞,血管平滑肌细胞,刺激状态,血糖浓度增加时关闭,缺血和缺氧状态下开放,作用,胰岛素分泌,1.减少心肌耗能2.潜在心律失常缺血预适应,血管扩张,Gross GJ,Fryer RM.Circ Res.1999;84:973-979.Murry CE,et al.Circulation.1986;74:1124-1136.ORourke B.Circ Res.2000;87:845-855.,KATP通道的基础状态,开放,关闭,关闭,缺血和缺氧状态下开放,缺 血 预 适 应 现 象,冠脉长时间堵塞造成心肌梗塞,同一血管反复短暂的堵塞后，在长时间堵塞心肌形成较小的

25、梗死灶(缺血预适应),IP是一种强力的内源性机制，心脏保 护自身免于致死性的缺血。当发生轻度心肌缺血，心脏KATP 通道 自动开放时，出现IP 抑制心脏 KATP 通道开放的药物对缺血的 心肌可能有害，因为 KATP 通道开放是产 生IP反应的基础,Brady et al.J Am Coll Cardiol 1998;31(5):950.,缺血预适应现象(IP),Mocanu MM,et al.Circulation,2001;103(25):3111-6,第组对照,第组缺血预适应,第3组二氮嗪molml,第、组格列本脲/格列美脲10mol/ml,第、组缺血预适应格列本脲/格列美脲,第、组二氮

26、嗪格列本脲/格列美脲,格列美脲不阻断有利于心脏保护的缺血预适应(IP),Mocanu MM,et al.Circulation,2001;103(25):3111-6,格列美脲不阻断有利于心脏保护的缺血预适应(IP),Mocanu MM,et al.Circulation,2001;103(25):3111-6,格列美脲不阻断有利于心脏保护的缺血预适应(IP),Klepzig H,et al.Eur Heart J 1999;20:439-46,目的:在人体比较和格列本脲对IP的影响研究设计 双盲、安慰剂对照研究 45例有稳定性冠状动脉疾病的患者入选 随机分为3组，接受治疗：格列美脲(n=15

27、)(相当于 4 mg 口服)格列本脲(n=15)(相当于10 mg 口服)安慰剂(n=15)(盐水)接受3次冠状动脉PTA，以冠状动脉内ECG记录的ST段变化来反映心肌缺血的程度：扩张 1：决定患者是否适合研究 扩张 2：确定基线值 扩张 3：在给药10分钟后进行，以确定格列美脲、格列本脲和安慰剂对IP影响,格列美脲不阻断有利于心脏保护的(IP),平均 ST 段压低的改变,平均ST段变化%,50,100,150,安慰剂,格列美脲,格列本脲,基线,药物治疗后,p=0.01,p=NS,p=0.049,格列美脲不阻断有利于心脏保护的缺血预适应(IP),在球囊阻塞过程中，格列美脲减少平均ST段压低达3

28、4%(安慰剂 35%)，对于缺血预适应现象没有不利的影响，但格列本脲的作用却是负面的,Klepzig H,et al.Eur Heart J 1999;20:439-46,Lee TM,et al.J Clin Endocrinol Metab 2003;88:531-6,非糖尿病-对照组,非糖尿病-格列美脲组,糖尿病-格列本脲组,120S,格列本脲,120S,120S,糖尿病-格列美脲组,120S,格列美脲,非糖尿病组-格列本脲组,120S,120S,120S,120S,120S,120S,120S,120S,120S,120S,120S,(人类血管成型术研究2),目的：比较格列美脲与格列本

29、脲对心脏缺血预适应的影响研究设计：共入选了20例非糖尿病患者和23例糖尿病患者插管前随机给予非糖尿病患者口服：格列美脲 2 mg、格列本脲 10 mg或者安慰剂 糖尿病患者则长期予以格列美脲或者格列本脲治疗监测心绞痛的发生和段压低的情况,格列美脲不阻断有利于心脏保护的IP,胸痛评分,1,3,5,7,对照,格列本脲,格列美脲,扩张1扩张2,非糖尿病患者,ST段压低,0,1.5mV,对照,格列本脲,格列美脲,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,格列美脲不阻断有利于心脏保护的IP,Lee TM,et al.J Clin Endocrinol Metab 2003;88:531-6,1,扩

30、张1,扩张2,糖尿病患者,ST段压低,P0.05,Lee TM,et al.J Clin Endocrinol Metab 2003;88:531-6,亚莫利不阻断有利于心脏保护的缺血预适应(IP),格列本脲 格列美脲,磺脲类与心血管事件及死亡的关系,总的说来，SU对新诊断的2型糖尿病患者 并不增加心血管事件，血糖得到良好控制 可降低心血管事件发生率 在某些特殊情况下，如急性心肌梗死后急 性期，以及作血管成形术者宜用胰岛素治 疗，而不用磺脲类，尤其是格列本脲,IR和胰岛素分泌缺陷均在T2DM发生和发展中的发挥重要作用,磺脲类药物的几个共识,SU不会加重b细胞功能进一步恶化,SU并不会使心血管并

31、发症明显增加,合理使用磺脲类药物安全性良好,磺脲类药物的发展历史及特性,磺脲类药物的降糖机制,磺脲类药物的疗效及安全性,磺脲类药物与缺血预适应,糖尿病指南中磺脲类药物的地位,磺脲类药物应用的回顾与展望,口服降糖药-标准保健,OA4 加用格列酮类药物：可在二甲双胍基础上，磺脲类药物基础上，或在二甲双胍联合磺脲类药物治疗的基础上加用。(注意：格列酮类药物在心衰方面的禁忌，及患者可能发生的水肿情况)OA5 加用葡萄糖苷酶抑制剂。OA6 要逐步增加药物剂量及逐步增加其它的口服降糖药，直到血糖达到控制目标。,当饮食运动等方式干预失败,OA1,HbA1c 6.5%,正常体重的2型糖尿病患者,肥胖的2型糖尿

32、病患者无肾功能损伤危险,当有肾损伤危险或二甲双胍不能耐受时,仍控制不佳HbA1c 6.5%,开始二甲双胍治疗,加用磺脲类药物治疗,开始磺脲类药物及/或二甲双胍治疗,采用一天一次磺脲类药物以改善依从性或采用格列奈类以适应生活方式的灵活性,OA3,OA2,2006ADA 和EASD高血糖处理的专家共识,加磺脲类,加格列酮类,加用基础胰岛素或胰岛素强化,诊断,否,是*,否,A1C7%,是*,加磺脲类-最便宜,A1C7%,否,是*,加格列酮类-没有低血糖,是*,A1C7%,否,*每3个月，至少每6个月1次检测HbA1c，直到7%,生活方式干预+二甲双胍,胰岛素强化+二甲双胍+/-格列酮类,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,加基础胰岛素最有效,加基础胰岛素或胰岛素强化,所有2型糖尿病如果单药治疗未能达标或失效可与双胍/TZD/胰岛素联合使用,磺脲类药物作为一线用药,磺脲类药物可与多种降糖药联合用药,磺脲类药物可作为非超重/肥胖2型糖尿病患者的一线用药,小结(1),对于新诊断的2型糖尿病或不伴明确大血管疾病的2型糖尿病，所有磺脲药物均可使用,对急性冠脉综合征的DM患者暂停使用SU，应换用胰岛素治疗,小结(2),谢谢,