手足口病临床救治与研究进展.ppt
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1、,手足口病临床救治与研究进展,概 述,手足口病(Hand foot mouth disease,HFMD)是由多种肠道病毒引起的传染病。多发生于5岁以下小儿,尤其婴幼儿。以发热和手、足、臀等部位的皮疹及口腔溃疡性疱疹为主要特征。少数患儿可发生肺水肿、肺出血、无菌性脑膜脑炎、脑炎(脑干脑炎)、迟缓性麻痹等并发症。,肠病毒属微小病毒科(picornaviridae)中 的肠病毒群(enterovirus)。其中包括 CoxA5,A10,A16,A19,EV71,以及部分埃可病毒和柯萨奇B组病毒,以CoxA16 和 EV71最为常见EV 71于1969年首次从加利福尼亚患有中枢神经系统疾病的婴儿粪便
2、标本中分离出来,1970年命名。,概 述,人肠道病毒简介和分类,小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)的成员,主要在肠道内复制,但可感染各个系统和器官。单正链的无包膜RNA病毒,RNA有感染性。衣壳有VP1-VP4四种蛋白,VP1-VP3分布在表面,VP4与内部RNA结合。VP表面具有重要的细胞受体结合位点,以及中和抗体表位。在胞浆增殖,有明显致细胞病变作用,破胞释放。引起多种疾病:麻痹性疾病、无菌性脑膜炎、心肌损伤、手足口病,结膜炎,皮疹等。,Courtesy of Linda M.Stannard,University of Cape Town,S.A.h,30nm二十面体对称无
3、包膜,人肠道病毒的毒粒结构,人肠道病毒传播方式,粪-口途径传播:唾液与粪便 呼吸道传播:空气飞沫接触传播:疱疹液中含大量病毒,疱疹破溃后病毒排出,中国HFMD的流行,1981年,我国在上海首次报道了HFMD病例1987年在中国分离到CVA161995年以来,我国陆续在武汉、深圳、上海、重庆、山东和安徽等地的HFMD患者中分离到EV71病毒。2007年,山东发生了手足口病爆发流行,累计报告HFMD病例39,606例,其中14例病例死亡。实验室检测发现EV71是引起山东临沂HFMD的主要病原,同时还检测到Echo3 和/或 CVA16。2008年全国出现HFMD爆发流行,以HEV71为优势,CVA
4、16还有其它EV共循环引起,8,EV71毒株各个基因型/亚型流行的地理和年代分布,手足口病的病原构成比例(实验室EMAIL统计),严重病例:EV71 占 实验室确诊的严重病例的81.59,死亡病例:EV71 占 实验室确诊的死亡病例的96.43,10,病毒感染动物模型研究,小鼠模型:日龄的小鼠通过静脉、髓内、腹腔等接种,可出现病毒血症,并且可以致死,然而在中枢神经系统病毒滴度极低非人灵长类模型:通过髓内或者静脉接种,食蟹猴表现病毒血症,震颤、共济失调和脑水肿,但仍缺乏心力衰竭和肺水肿的表现,而这些在 感染人类中正是重要的致死原因。,病毒感染动物模型研究,通过基因修饰建立EV71 病毒感染模型:
5、受体基因修饰小鼠。的两种受体,-选择素糖蛋白配体(-)和清道夫受体()。表达人类 受体基因清道夫受体的转基因()小鼠,可感染自然 病毒,表现与人类相似的手足口疱疹症状以及中枢神经系统的病变。,人肠道病毒感染的一般致病机制,隐性感染多见,很少引起腹泻,婴幼儿、免疫力低下的成人易感。病毒在机体肠道中增殖,很少引起肠道症状,是以消化道为原发灶的全身感染。不同人肠道病毒可引起相同症状,同一种人肠道病毒可引起不同临床表现。感染过程中形成病毒血症。,肠道病毒致病特点,14,人肠道病毒感染后的病程,近年我国手足口病流行特点,近年呈区域性流行态势,成为社会关注的公共卫生问题;发病率高;无明显地域界限;神经系统
6、受累比例较高,多表现为无菌性脑膜炎、脑炎;少部分发生脑干脑炎和脑脊髓炎,病情较危重,死亡率高;危重死亡者,均发病急,进展快,肺水肿、肺出血明显;,危重症发生的病原基础,EV71有明显的嗜神经性,易引起脑炎、脑干脑炎、脑脊髓炎等神经系统损害,出现显著的神经系统和心血管症状。,主要器官病理变化,脑:脑干广泛灰质炎,有噬神经细胞现象,簇状神经元变性、坏死,小胶质细胞增生。大脑淋巴细胞性软脑膜炎。小脑淋巴细胞性软脑膜炎,皮质、白纸局灶炎症。脊髓:广泛炎症,灰质变色,神经元变性、坏死和噬神经现象。肺脏:重量增加,明显充血、水肿、出血(局灶或多灶),或肺泡损伤,透明膜形成,炎症细胞浸润,灶性肺泡上皮脱落和
7、增生。,19,重症神经损伤的机理,有证据证明:EV71可通过直接感染和免疫损伤机制导致脑干、脊髓灰质的神经细胞损伤,出现炎症细胞浸润和神经元变性、坏死。,重症心肌损伤的机理,神经源性损伤:脑干脑炎损伤迷走神经背侧核和孤束核,激活邻近的中枢交感神经通路,引起儿茶酚胺短时间内大量释放,即所谓的“儿茶酚胺风暴”,造成心肌损伤。,重症心肌损伤的机理,依据的证据:1.病理未发现有病毒性心肌炎的证据。2.患儿有交感神经过度兴奋的心血管表现。3.心肌病理检查为凝固性肌溶解、肌原纤维变性、心肌细胞凋亡等儿茶酚胺所致心脏毒性的特征性改变。,EV71致内分泌变化的机制,儿茶酚胺释放促进肝糖原分解;儿茶酚胺作用于胰
8、岛细胞膜上的2受体,抑制胰岛素分泌;CNS严重损伤后应激反应;综合因素导致血糖明显升高,是重症手足口病独立的预测因子,与CNS严重并发症密切相关。,EV71致血液系统变化的机制,一般病例外周白细胞减少,尤其中性粒细胞显著减少,与病毒直接感染及干扰粒细胞成熟和释放有关。重症病例外周白细胞可明显升高,与EV71感染致广泛组织损伤、应激有关;继发细菌感染、脓毒症、细胞凋亡、激素应用也可能有关。白细胞明显升高是EV71感染高危状态的独立预测因子,发生致死性并发症机会增加。,EV71感染致肺水肿的机制,致病机理仍然不清楚目前认为,下丘脑、脑干、颈段脊髓的相关部位是NPE的“触发区”,这些部位的损伤触发了
9、交感神经兴奋,进而产生“儿茶酚胺风暴”,是NPE的始动和中心机制。心功能不全、全身性炎症反应以及肺血管通透性的改变对肺水肿的进展起了很大作用。,认为EV71感染所致肺水肿为神经源性的依据,(1)EV71感染死亡者病理检查显示病毒感染以及炎症损伤主要在脊髓和脑部;(2)死亡病例的肺脏病理改变轻微,未见肺泡上皮的破坏和脱落等;(3)死亡病例的心脏仅见少量单核细胞浸润,未见心肌损害;(4)死亡病例的肺脏和心脏未能找到病毒侵犯的证据(不能检测到病毒颗粒、病毒抗原或核酸等)。,肺水肿发生机制,一般认为:病毒侵犯位于脑干下部的血管收缩中枢和呼吸中枢,累及脑干网状结构和脊髓灰质,导致交感神经过度兴奋,释放大
10、量儿茶酚胺类物质,大量体循环的血液涌向肺循环,导致肺循环淤血,肺毛细血管床有效滤过压急剧增高,大量体液潴留在肺组织间隙,导致肺水肿。但有创血流动力学观察发现体循环和肺循环血管阻力并无明显增高。似不支持上述机理。,肺水肿发生机制,EV71感染导致的肺水肿可能是因肺血管通透性增高和(或)全身炎症反应引起。细胞因子释放与免疫反应异常:EV71感染肺水肿患儿血浆中IL-10、IL-13、INF-水平均升高,而CD4+T细胞、CD8+T细胞及NK细胞含量均降低。,EV71相关的急性肺水肿可能的发病机制,临床诊断分类与临床分期,卫生部2013年版手足口病诊疗指南2011年版肠道病毒71型感染重症病例临床救
11、治专家共识。临床分类:分普通病例、重症病例,重症病例又分为重型、危重型。,重症病例临床表现,1.神经系统表现:精神差、嗜睡、易惊、头痛、呕吐、谵妄甚至昏迷;肢体抖动,肌阵挛、眼球震颤、共济失调、眼球运动障碍;无力或急性弛缓性麻痹;惊厥。查体可见脑膜刺激征,腱反射减弱或消失,巴氏征等病理征阳性。2.呼吸系统表现:呼吸浅促、呼吸困难或节律改变,口唇紫绀,咳嗽,咳白色、粉红色或血性泡沫样痰液;肺部可闻及湿啰音或痰鸣音。3.循环系统表现:面色苍灰、皮肤花纹、四肢发凉,指(趾)发绀;出冷汗;毛细血管再充盈时间延长。心率增快或减慢,脉搏浅速或减弱甚至消失;血压升高或下降。,重症病例临床分类,(1)重型:出
12、现神经系统受累表现。如:精神差、嗜睡、易惊、谵妄;头痛、呕吐;肢体抖动,肌阵挛、眼球震颤、共济失调、眼球运动障碍;无力或急性弛缓性麻痹;惊厥。体征可见脑膜刺激征,腱反射减弱或消失。,重症病例临床分类,(2)危重型:出现下列情况之一者频繁抽搐、昏迷、脑疝。呼吸困难、紫绀、血性泡沫痰、肺部罗音等。休克等循环功能不全表现。,确诊病例诊断标准,临床诊断病例具有下列之一者即可确诊。1.肠道病毒(CoxA16、EV71等)特异性核酸检测阳性。2.分离出肠道病毒,并鉴定为CoxA16、EV71或其他可引起手足口病的肠道病毒。3.急性期与恢复期血清CoxA16、EV716或其他可引起手足口病的肠道病毒中和抗体
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