14液体灭菌制剂生产专用设备.ppt

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1、制药专用设备,第七章,液体灭菌制剂生产专用设备,第十九章（P229）,一、注射剂设备,注射剂是采用针头注射方法将药物直接注入人体的一种制剂，又称针剂。,注射剂类型,溶液型注射剂,灭菌粉末,混悬剂,乳剂等,水溶液注射剂,非水溶液注射剂,应用最广、最具代表性的,玻璃容器,水注射剂使用的容器,塑料容器,又称安瓿,安瓿的规格：1mL，2mL，5mL，10mL和20mL五种。,水注射剂灭菌工艺的生产流程包括安瓿的洗涤、干燥灭菌、灌封、灭菌检漏、灯检、印字包装等工序组成。,水注射剂生产工艺,灭菌工艺,无菌工艺,由原料及辅料生产成品的过程带菌的，生产出的产品经高温灭菌后达到无菌要求。工艺设备简单，生产成本较

2、低，但药品必须能够承受灭菌时的高温，且药效不受影响。,由原料及辅料生产成品的每个工序都要实行无菌处理。该工艺生产成本较高，常用于热敏性药物注射剂的生产。,（一）安瓿的洗涤设备,喷淋式安瓿洗瓶机组,气水喷射式安瓿洗瓶机组,超声波安瓿洗瓶机,常用的安瓿洗涤设备,1、喷淋式安瓿洗瓶机组,它由喷淋机、甩水机、蒸煮箱、水过滤器及水泵等机件组成。,喷淋机主要由传送带、淋水喷嘴及水循环系统三部分组成。,冲淋,蒸煮消毒,甩水,工作过程：,注满水,30min,反复进行23次,喷淋机,工作原理：,甩水机,它由外壳、支承机架、离心框架、固定杆、不锈钢丝网罩盘、电动机与传动机几、刹车装置等构成。工作原理：离心框架被电

3、动机带动下旋转，旋转产生的离心力将安瓿瓶中的水甩出。,在进行安瓿瓶甩水操作时，先将安瓿盘装满安瓿瓶且瓶口朝外，在瓶口上加尼龙网罩防止安瓿被甩出，用固定杆将安瓿盘压紧。开动电机，调节转速在400r/min，约30秒钟后关闭电机，完成甩水操作。,2、气水喷射式安瓿洗瓶机组,本机组适用于曲颈安瓿和大规格安瓿的洗涤。该机主要由供水系统、压缩空气及其过滤系统、洗瓶机组成。,气水喷射式安瓿洗瓶机组的关键设备是洗瓶机。洗瓶机由进瓶斗、移瓶机件、气水阀、出瓶斗、电动机及变速箱组成。,3、超声波安瓿洗瓶机,超声波安瓿洗瓶机是工业上广泛应用的安瓿瓶清洗设备，该机由18等分转盘、针盘、上下瞄准器、装瓶斗、推瓶器、出

4、瓶器、水箱等机件构成。,其工作原理是建立在空化效应基础之上的。在超声波作用下，微气泡不断长大湮灭，使得空化作用不断进行，产生了非常彻底的清洗效果，它不仅保证了外壁的清洗，也可保证安瓿内部无尘、无菌而达到洁净指标。,所谓空化效应是在超声波作用下，液体内部产生微气泡，微气泡逐渐长大到一定直径时产生共振而闭合，在湮灭时自气泡中心向外产生能量极大的微驻波，随之产生高温、高压。微气泡长大时会摩擦生电，湮灭时又中和，伴随有放电、发光现象，气泡附近的微冲流增强了流体搅拌及冲刷作用，这种现象叫空化效应。,整个清洗过程可概括为：,1,2,3-7,10-12,13,14,15-16,18,（二）安瓿干燥灭菌设备,

5、洗净后的安瓿还需要进行干燥灭菌处理，以除去生物粒子的活性。,常规工艺是将洗净的安瓿置于350450 的高温下，保温610min，即可杀灭细菌。,灭菌设备,无菌：是指物体或一定介质中没有任何活的微生物存在。即无论用任何方法（或通过任何途经）都鉴定不出活的微生物体来。灭菌：应用物理或化学等方法将物体上或介质中所有的微生物及其芽胞（包括致病的和非致病的微生物）全部杀死，即获得无菌状态的总过程。所使用的方法称为灭菌法。消毒：以物理或化学等方法杀灭物体上或介质中的病原微生物。防腐：用物理或化学方法防止和抑制微生物生长繁殖。,第十七章 灭菌设备,17.1 概述,热原：是微生物的代谢产物，是一种致热性物质，

6、是发生在注射给药后病人高热反应的根源。这种致热物质被认为是微生物的一种内毒素，存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物。由于此物质具有热稳定性，甚至用高压灭菌器或细菌过滤后仍存在于水中。无菌操作法：是指在整个操作过程中利用和控制一定条件，尽量使产品避免微生物污染的一种操作方法。无菌操作所用的一切用具、辅助材料、药物、溶媒、赋形剂以及环境等均必须事先灭菌，操作必须在无菌操作室内进行。,17.2 干热灭菌设备,17.2.1 干热灭菌法原理热力灭菌的原理是：加热可破坏蛋白质和核酸中的氢键，故导致核酸破坏，蛋白质变性或凝固酶失去活性，微生物因而死亡。（1）火焰灭菌法

7、 灼烧是最彻底、最简便、最迅速、最可靠的灭菌方法，适宜于不易被火焰损伤的物品、金属、玻璃及瓷器等进行灭菌。灭菌时，只需将物品在火焰中加热20秒钟，或将灭菌的物品迅速通过火焰34次即可。,17.2.1干热灭菌法原理,（2）干热空气灭菌法 在干热灭菌器中用高温干热空气进行灭菌的方法，称为干热空气灭菌法。如繁殖性细菌用100以上的干热空气干热1h可被杀灭。对耐热性细菌芽胞，在140以上，灭菌效率急剧增加。（3）高速热风灭菌法对某些药物的水溶液，采用较高的温度和较短的时间，其灭菌效果较好。因此用风速3080 ms，风温190，可使细菌被杀灭的速度超出一般化学反应的速度，呈现出较显著的灭菌效果。,17.

8、2.2 干热灭菌设备,干热灭菌的主要设备有烘箱、干热灭菌柜、隧道灭菌系统等。干热灭菌柜、隧道灭菌系统是制药行业用于对玻璃容器进行灭菌干燥工艺的配套设备，适用于药厂经清洗后的安瓿瓶或其他的玻璃容器用盘装的方式进行灭菌干燥。,17.2.2 干热灭菌设备,（1）柜式电热烘箱 目前，电热烘箱种类很多，但其主体结构基本相同，主要由不锈钢板制成的保温箱体、加热器、托架(隔板)、风机、高效空气过滤器、冷却器、温度传感器等组成(图17-1)。,17.2.2 干热灭菌设备,（2）连续隧道式远红外煤气烘箱 远红外线是指波长大于5.6m的红外线，它是以电磁波的形式直接辐射到被加热物体上的，不需要其他介质的传递，所以

9、加热快、热损小，能迅速实现干燥灭菌。,安瓿干热灭菌设备,常规工艺是将洗净的安瓿置于350450 的高温下，保温610min，即可杀灭细菌。,隧道式远红外灭菌烘箱,主要由远红外发生器、安瓿传送装置和保温排气罩组成。,隧道,预热区：100,高温灭菌区：300450,降温区：100,远红外发生器,煤气燃烧系统,辐射源,铁铬铝丝网,该设备结构简单、造价低、维修方便、生产能力大等优点，在药品生产中有着广泛的应用。,17.2.2 干热灭菌设备,（3）热层流式干热灭菌机 如图17-3所示，这种灭菌机的基本形式与煤气烘箱类似，也为隧道式。主要用在针剂联动生产线上，与超声波安瓿清洗机和多针拉丝安瓿灌封机配套使用

10、，可连续对经过清洗的安瓿瓶或各种玻璃药瓶进行干燥灭菌除热原,17.2.2 干热灭菌设备,（4）辐射式干热灭菌机辐射式干热灭菌机也是由预热区、高温灭菌区及冷却区三部分组成(图17-4)。,电热隧道式灭菌烘箱,主要由传送带、加热器、层流箱、隔热机架等部件组成。,加热器是一组（12根）由电热丝和石英管构成的电加热管。,电热隧道式灭菌烘箱是目前最先进的连续式干热灭菌设备，其优点是自动化程度高，符合GMP生产要求，并能有效地提高产品质量和改善生产环境，缺点是造价昂贵，能耗大，维修复杂。,传送带由三条不锈钢丝编织网带构成。,17.2.2 干热灭菌设备,（5）微波灭菌器微波灭菌由于其具有灭菌效率高、速度快、

11、处理后无污染等优点而日益受到重视。但目前微波灭菌还存在灭菌不彻底、对不同的菌种灭菌效果不同等问题。微波灭菌器大多采用家用微波炉，或隧道式微波灭菌器。隧道式微波灭菌器可与注射剂生产组成联动线，可在30s内使安瓿中药物溶液的温度被加热到140，再经过保温器保温12s，可使注射安瓿达到灭菌效果，之后用空气或水冷却安瓿。实验证明这种微波灭菌器具有足够的灭菌效果，并且化学降解的成分比高压灭菌器低。,17.3 湿热灭菌设备,17.3.1湿热灭菌法原理 湿热灭菌法是利用饱和水蒸汽或沸水来杀灭细菌的方法。由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，所以灭菌效率比干热灭菌法高。其特点是灭菌可靠，操作简便、

12、易于控制、价格低廉。湿热灭菌是制药生产中应用最广泛的一种灭菌方法。缺点是不适用于对湿热敏感的药物。（1）热压灭菌法凡能耐高压蒸汽的药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、膜过滤器等均能采用此法。,17.3.1 湿热灭菌法原理,（2）流通蒸汽灭菌法本法不能保证杀灭所有的芽胞，系非可靠的灭菌法，可适用于消毒及不耐高热的制剂的灭菌。（3）煮沸灭菌法本法灭菌效果差，常用于注射器、注射针等器皿的消毒。必要时加入适当的抑菌剂，如甲酚、氯甲酚、苯酚、三氯叔丁醇等，可杀死芽胞菌。（4）低温间歇灭菌法本法适用于不耐高温的制剂的灭菌。缺点是：费时、工效低，芽胞的灭菌效果往往不理想，必要时加适量的抑菌剂，以提高

13、灭菌效率。,17.3.1 湿热灭菌法原理,（5）影响湿热灭菌的因素细菌的种类与数量：药物性质与灭菌时间：蒸汽的性质：介质的性质：,17.3.2热压灭菌设备,（1）手提式热压灭菌器手提式热压灭菌器结构如图17-5所示。,17.3.2 热压灭菌设备,（2）热压灭菌柜在药品生产上，湿热灭菌法的主要设备是灭菌柜。现在国内很多企业使用的方型高压灭菌柜，能密闭耐压，有排气口、安全阀、压力和温度指示装置。如图17-6、图17-7所示。,17.3.2 热压灭菌设备,17.4 其他物理灭菌设备,17.4.1放射灭菌法1、紫外线灭菌法2、其他辐射灭菌法17.4.2过滤除菌法,（三）安瓿灌封设备,将规定剂量的药液灌

14、入经清洗、干燥及灭菌后的安瓿，并加以封口的过程称为灌封。,安瓿灌封工艺过程：,安瓿排整、灌注、充氮、封口等工序。,主要部件是固定齿板和移动齿板。,1、传动部分,工作过程：梅花盘由链条带动，每旋转1/3周即可将2支安瓿推至固定齿板上，固定齿板由上下两条组成，每条齿板的上端均设有三角形槽，安瓿与水平线成45夹角以上，下端放置在三角形槽中。移瓶齿板由上下两条齿形板构成，其齿间距与固定齿板相同，其齿形为椭圆形。,移瓶齿板通过连杆与偏心轴相连，在偏心轴带动移瓶齿板向上运动的过程中，将安瓿从固定齿板上托起，然后超过固定齿板三角形槽的齿顶，接着偏心轴带动移瓶齿板前移2格，将安瓿重新放入固定齿板中并空程返回。

15、因此，偏心轴转动一周，固定齿板上的安瓿将向前移动2格，随着偏心轴的转动，安瓿将不断前移，并依次通过灌注区和封口区，完成灌封过程。,2、灌注部分,主要由凸轮杠杆装置、吸液灌液装置和缺瓶止瓶装置组成。,待灌装药液储存于贮液瓶中，当压杆顺时针摆动时，压簧使针筒芯向上运动，针筒的下部产生了真空，药液被吸入针筒。当压杆逆时针摆动而使针筒向下运动时，药液经管路及伸入安瓿内的针头注入安瓿，完成药液灌装操作。,为提高制剂稳定性，常在给安瓿灌装药液后再充入氮气或其他惰性气体。充气针头与灌装药液针头并列安装于同一针头托架上，灌装完药液后立即充入氮气。,当灌装液体的工位缺安瓿瓶时，拉簧将摆杆下拉，并使摆杆触头与行程

16、开关触头接触，行程开关闭合，电磁阀开始动作，把伸入顶杆座的部分拉出，导致顶杆顶不了压杆，从而不能使压杆动作，达到停止灌装的目的。,3、封口部分,由压瓶装置、加热装置和拉丝装置组成。,压瓶装置主要由压瓶滚轮、拉簧、摆杆、压瓶凸轮和蜗轮蜗杆箱等部件构成。压瓶滚轮的作用是防止拉丝钳拉安瓿颈时发生移动。,加热装置的主要部件是燃气喷嘴，所用燃气一般是煤气、氧气和压缩空气组成的混合物，其氧化焰温度可达1400左右。,拉丝装置主要由钳座、拉丝钳、气阀和凸轮等部件组成。钳座上设计有导轨。拉丝钳可上下移动。通过凸轮和气阀，可控制进入拉丝钳管路的压缩空气流量，从而可控制钳口的张合。,当灌注了药液的安瓿瓶被移至封口

17、工位时，压瓶凸轮及摆杆连动压瓶滚轮将安瓿压住，由于蜗轮蜗杆箱的转动带动滚轮旋转，使安瓿在固定位置自转，喷嘴喷出的高温火焰对其瓶颈均匀加热直至熔融，此时，拉丝钳导轨下移，钳住安瓿头部并上移，把熔融了的瓶口玻璃拉成丝头，使安瓿封口。在拉丝钳上移到一定位置时，钳口再次启闭两次，拉断并甩掉玻璃丝头，完成封口操作。,（四）安瓿洗、烘、灌封联动机,在实际生产中，为了减少药液暴露在空气中的机会，常把安瓿的清洗、干燥灭菌、药液灌封三个步骤联合起来的组成生产线。,该种联动机是由安瓿超声波清洗机、隧道式干燥灭菌箱和多针拉丝安瓿灌封机等三个单元组成。除了可以连续操作之外，每台单机还根据工艺要求进行单独生产操作。,安

18、瓿洗烘灌封联动机结构清晰、明朗、紧凑，不仅节省了车间厂房的投资，而且减少了半成品的中间周转，使药物受污染的可能降低到最小限度，符合GMP的要求。,（四）真空检漏设备,真空检漏的目的是检查安瓿封口的严密性，以保证安瓿灌封后的密封性。具体方法是：将安瓿置于真空密闭容器中，在0.09 MPa的真空度下保持15min 以上，其后向容器中注入着色水中，将安瓿全部浸没在水中，即可观察安瓿密封状态。,在生产中，常把检漏与灭菌操作结合起来在高压灭菌器中同时完成。,（五）灯检设备,注射剂澄明度的检查是保证注射剂质量的关键步骤，通过人工或光电设备照射即可观察到是否存在着破裂、漏气、装量过满或不足等问题，还可剔除空

19、瓶、焦头、泡头或色点、浑浊、结晶、沉淀以及其他异物等不合格的安瓿。,人工灯检,安瓿异物光电自动检查仪,安瓿异物光电自动检查仪,1,2,3,4,5,顶瓶,转瓶,异物检查,空瓶、药液过少检查,合格与不合格品分选,二、输液剂生产设备,输液剂（或称大输液）是指由静脉以及胃肠道以外的其他途经滴注入人体内的大剂量注射液。静脉用大输液是临床广泛应用的一种药物，对其纯度、适用病症、安全性、稳定性等方面都有高于水针剂的要求。对大输液质量上的要求除了有对注射剂的一般质量要求外，另外还要求无热源、无草酸盐、无钾离子、不溶性微粒检查和溶血性试验应符合规定，而且要尽可能与血浆等渗。,1、理瓶机,理瓶机是将拆包取出的输液

20、瓶按顺序排列起来，并逐个输送给洗瓶机。常见的有圆盘和等差式理瓶机。,等差式理瓶机等差式理瓶机由等速和差速两台单机组成。,圆盘式理瓶机当低速转动的圆盘上堆积待洗玻璃瓶，固定不动的拨杆将运动着的瓶子拨向圆盘周边，并沿圆盘壁进入输送带，送至洗瓶机清洗。,2、外洗瓶机,外洗瓶机是清洗输液瓶外表面的设备。,3、玻璃瓶清洗机,滚筒式,箱式,滚筒式洗瓶机,滚筒式洗瓶机由一组粗洗滚筒和一组精洗滚筒组成。每组均由前滚筒和后滚筒组成，一般滚筒是水平左右向安装，这样既便于送瓶机送瓶，又便于清洗后的瓶向下一工序移动。在组与组之间用长传输带连接，粗洗组可以设置在非洁净区内，精洗组要设置在洁净区内，这样精洗后的输液瓶不会

21、被污染。,清洗过程一般是：位置1时，碱液注入瓶内，当带有碱液的玻璃瓶处于水平位置时，毛刷进入瓶内刷洗瓶内壁3秒钟，随后毛刷退出。滚筒转到下两个工位时，喷液管再次对瓶内注入碱液冲洗，当滚筒转到进瓶通道停歇位置时，进瓶拨轮同步送来的待洗空瓶将冲洗后的瓶子推向后滚筒进行常水外淋、内刷、内冲洗完成粗洗操作。,本机是由不锈钢或有机玻璃罩子罩起来的密闭系统，各工位装置都在同一水平面内呈直线排列。洗瓶机前端设计有输液瓶的翻转轨道，输液瓶在进入传输轨道之前瓶口是朝上的，通过翻转轨道翻转后则改为瓶口朝下，落入传输轨道上的瓶套中。瓶套里的瓶子随传输带向前移动，依次经过下面流程而达到清洗要求。,箱式洗瓶机,两道,两

22、道,两道,两道,两道,三工位,三喷两淋,两道,4、灌装设备,灌装就是将合格药液装入已洗干净了的大输液瓶中。对进行灌装操作的设备要求是:第一计量要准确；第二不能有杂物混入，需加终端过滤器；第三要有惰性气体充填装置。,按灌装方式可分为常压灌装、负压灌装、正压灌装和恒压灌装；按计量方式可分为流量定时式、量杯容积式、计量泵注射式三种。,量杯式负压灌装机,量杯式灌装机主要药液量杯、托瓶装置及无级变速装置三部分组成。工作过程是：盛料桶中装有10个计量杯，量杯与灌装套用硅橡胶管连接起来，玻璃瓶由螺杆式输瓶器经拨瓶星轮送入转盘的托瓶装置，托瓶装置由圆柱凸轮控制升降，当输液瓶回转到灌装处，灌装头套住瓶肩形成密封

23、空间，通过真空管路抽真空，药液负压流进瓶内。,计量泵注射式灌装机,计量泵灌注机是通过注射泵对药液进行计量，利用活塞的压力将药液充填到容器中。有2头、4头、6头、8头等多种填充头配置，机型有直线式和回转式两种。,5、封口设备,药液灌装完成后必须迅速封口，免除药品的污染后被空气氧化。我国使用的封口形式有翻边形橡胶塞和“T”形橡胶塞，胶塞的外面再覆盖铝盖并扎紧。常用封口机械有塞胶塞机、翻盖机、扎盖机。,A型玻璃输液瓶封口,B型玻璃输液瓶封口,玻璃输液瓶扎盖机,玻璃输液瓶扎盖机由振动落盖装置、掀盖头、轧盖头等组成，能够进行电磁振荡输送和整理铝盖、挂铝盖、轧盖。,三、粉针剂生产设备,粉针剂又称为注射用粉

24、末，是一类在临用前加入注射用水或其他溶剂溶解的粉状灭菌制剂，是一种注射剂的剂型。凡是在水溶液中不稳定的药物都可制成粉针剂，因而是生物药物的一种常见剂型，如某些抗生素、酶制剂及血浆等生物制品都需要作成粉针剂。,注射用粉针剂有两种类型,注射用冷冻干燥产品,注射用无菌分装产品,粉针剂生产过程包括粉针剂玻璃瓶的清洗、灭菌和干燥，粉针剂充填，盖胶塞，扎封铝盖，半成品检查，粘贴标签等工序。所使用的容器有西林瓶、安瓿瓶和直管瓶三种，其中用得最多的是西林瓶。,1、西林瓶洗瓶机,毛刷洗瓶机,超声波洗瓶机,毛刷洗瓶机,毛刷洗瓶机主要由输瓶转盘、旋转主盘、刷瓶机构、翻瓶轨道、机架、水气系统、机械传动系统以及电气控制

25、系统等组成。,通过人工或机械把玻璃瓶瓶口朝上成组地送入输瓶转盘中，经过输瓶转盘整理排列成行输送到旋转主盘的齿槽中，经注水，毛刷洗，翻瓶，进行离子水和注射用水两次冲洗，再经洁净压缩空气吹干，而后翻瓶轨道将玻璃瓶再翻转使瓶口向上，洗净的西林瓶仍然以整齐的竖立状态出平，送入下道工序。,2、粉针分装设备,无菌粉针剂生产过程中最重要的工序是给西林瓶定量灌装药物。根据计量方式的不同常用两种形式的设备：一种为螺杆分装机，另一种为气流分装机。两种方法都按粉体体积计量灌装。,工作过程：粉剂置于料斗中，螺杆转动时，药物被沿轴线输送到药嘴8处并落入位于送药嘴下方的药瓶中，精确地控制螺杆的转角就即可控制装填数量，其容

26、积计算精度可达到2%。,螺杆式分装机螺杆式分装机的工作原理是利用螺杆间歇旋转，按计量要求将药物定量装入西林瓶。,粉剂气流分装机,气流式分装机利用真空定量吸取粉体，再通过净化干燥压缩空气吹入西林瓶中。其主要部件由粉剂分装系统、盖胶塞机构、床身及主动传动系统、玻璃瓶输送系统、拨瓶转瓶机构、真空系统、压缩空气系统几大部分组成。,工作原理：搅粉斗内的搅粉桨每旋转一周则吸粉一次，并且协助将下落药粉装进粉剂分装头的定量分装孔中。当真空接通后，药粉被吸进分装孔，在粉剂隔离塞阻挡下空气逸出，当粉剂分装头回转180至装粉工位时，净化压缩空气通过吹粉阀门将药粉吹入瓶中。分装盘后有与分装孔数相同且和装粉孔相通的圆孔，靠分配盘与真空和压缩空气相连，实现分装头在间歇回转中的吸粉和卸粉。经处理后的胶塞在胶塞振荡器中，由震荡盘送入导轨内，再由吸塞最通过胶塞卡扣在盖塞点，将塞塞入瓶口中。,3、粉针轧盖设备,在粉剂装入瓶子和塞上胶塞后，为保证瓶内药粉密不透气，确保药物在贮存期内的质量，必须在胶塞上扎上铝盖。粉针扎盖机按工作部件可分为单刀式和多头式，国内最常用是单刀式轧盖机。,（1）单刀式轧盖机,主要由进瓶转盘、进瓶星轮、轧盖头、轧盖刀、定位器、铝盖供料振荡器等组成。,（2）多头式轧盖机,