移植免疫进展.ppt

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1、一、概述 二、同种移植的识别机制 三、移植排斥反应的类型 四、移植排斥反应的防治原则,移 植 免 疫,器官移植简史,人类对器官移植的研究始于19世纪末叶1954年Murray同卵双生姐妹肾移植1956年骨髓移植1959年异卵双生同胞肾移植1962年第一例尸体肾移植1974年我国第一例肾移植,Nobel Prize in Physiology or Medicine 1912,Alexis Carrel(France)Work on vascular suture and the transplantation of blood vessels and organs,Nobel Prize in

2、 Physiology or Medicine 1960,Peter Brian Medawar(1/2)Discovery of acquired immunological tolerance The graft reaction is an immunity phenomenon 1950s,induced immunological tolerance to skin allografts in mice by neonatal injection of allogeneic cells,Nobel Prize in Physiology or Medicine 1980,George

3、 D.Snell(1/3),Jean Dausset(1/3)Discoveries concerning genetically determined structures on the cell surface that regulate immunological reactions H-genes(histocompatibility genes),H-2 gene Human transplantation antigens(HLA)-MHC,Nobel Prize in Physiology or Medicine 1988,Gertrude B.Elion(1/3),George

4、 H.Hitchings(1/3)Discoveries of important principles for drug treatment Immunosuppressant drug(The first cytotoxic drugs)-azathioprine,Nobel Prize in Physiology or Medicine 1990,Joseph E.Murray(1/2)Discoveries concerning organ transplantation in the treatment of human disease In 1954,the first succe

5、ssful human kidney transplant was performed between twins in Boston.Transplants were possible in unrelated people if drugs were taken to suppress the bodys immune reaction,（一）基本概念,移植物（graft）被移植的细胞、组织或器官 供者(donor)提供移植物的个体 受者（recipient）接受移植物的个体,自体移植(autologous graft)移植物取自受者自身。同系移植/同基因移植(syngeneic graf

6、t)遗传背景完全相同的两个个体间移植。同种异基因移植(allogeneic graft)同种不同个体间的移植。异种移植(xenogeneic graft)不同种属个体间的移植。,（二）分类,移 植 的 类 型,Type of transplantation,Autologous transplantation Dornor:self no rejectionSyngeneic transplantation Dornor:twin or inbred animal no rejectionAllogeneic transplantation Dornor:allogeneic individu

7、al rejectionXenogeneic transplantation Dornor:from another species rejection,移植物种类Types of transplant,Most basic-cells e.g.blood transfusion(only 4 major ABO and 2 Rh types)transplant of non-vascular e.g.cornealsolid organ-vascularised e.g.heart,kidney,一、概述 二、同种移植的识别机制 三、移植排斥反应的类型 四、移植排斥反应的防治原则 四、移植

8、耐受的诱导途径五、母胎耐受,移 植 免 疫,共同点 Memory Specificity self-nonself discrimination 不同点 抗原为移植抗原,（一）移植排斥反应是免疫应答,Menu,F,B,同种排斥反应的初次排斥和再次排斥,1st set versus 2nd set reactions,(二）T 细胞是介导排斥反应的关键,T cells play primary role in 1st and 2nd set rejection reactionsNude mice accept allograftsB cell deficient mice reject all

9、ograftsT cell transfer,排斥反应能够通过T细胞被动转移,Role of CD4+versus CD8 T+cells,主要组织相容性抗原HLA系统（HLA-类和类抗原）次要组织相容性抗原mH（引起较弱的排斥反应）红细胞血型抗原 组织特异性抗原,（三）引起同种移植排斥反应的抗原,Menu,F,B,次要组织相容性抗原（mHC）也能引起排斥反应,（四）T细胞的识别机制,T细胞识别一般抗原的机制MHC限制性 T细胞识别移植抗原机制？直接识别（direct recognition）间接识别（indirect recognition）,Two Types of Alloantigen

10、 Presentation Direct&Indirect,（1）直接识别途径(direct recognition)*受者T细胞TCR特异性识别供者APC（passenger leukocyte，过路白细胞）所提呈的同种异型MHC抗原和同种异型MHC分子-抗原肽复合物。*特点：速度快、强度大，在急性排斥反应中起主要作用。*参与直接识别的T细胞约占T细胞总数的1%10%，被称为同种反应性T 细胞(allo-reactive T cell)；*它们对免疫抑制药（如环孢素）比较敏感。,（2）间接识别途径(indirect recognition)*受者APC对供者MHC抗原进行加工、处理，以MHC

11、 II类分子-抗原肽复合物的形式提呈给受者T 细胞，使之活化，引起排斥反应。*特点：间接途径有赖于受者的APC对同种异型抗原进行加工、处理，其所引起的排斥反应出现较晚。*间接识别途径对免疫抑制药相对不敏感。,单向移植排斥模式,（五）单向和双向移植排斥模式,正常个体接受同种异体移植术后，其免疫系统将会对移植物发动免疫攻击，发生宿主抗移植物反应（host versus graft reaction,HVGR）；,免疫功能严重低下的个体接受含有大量免疫细胞的异体移植物（如骨髓）后，移植物中的免疫细胞可被受者的组织相容性抗原激活，产生针对受者组织器官的免疫应答，导致受者组织损伤，即移植物抗宿主反应(g

12、raft versus host reaction,GVHR)。,HVGR vs.GVHR,Figure 12.10,HVGR,GVHR,Graft versus host disease,微嵌合状态与双向移植排斥模式,微嵌合状态(microchimerasm)：HVGR和GVHR均存在，但因免疫抑制剂的使用，两者均被削弱，彼此制约而形成一种无反应的状态。*解剖学基础：移植物和宿主血管交通；*过路白细胞越多的移植物，移出的白细胞也越多，故容易形成供-受者嵌合状态。*长期的微嵌合状态有可能导致对移植物的免疫耐受。,双向移植排斥模式（Starzl，1993）实体器官或骨髓移植后，受者体内均会同时发

13、生HVGR和GVHR，差别仅在于不同移植类型中二者的强度不同，但最终均形成二者共存的现象。,一、概述 二、同种移植的识别机制 三、移植排斥反应的类型 四、移植排斥反应的防治原则 四、移植耐受的诱导途径五、母胎耐受,移 植 免 疫,（一）宿主抗移植物反应 超急性排斥反应 急性排斥反应 慢性排斥反应（二）移植物抗宿主反应（三）排斥反应的特殊情况 免疫赦免区 母胎耐受,1、超急性排斥反应（hyperacute rejection）移植物血液循环恢复后数分钟或数小时（也可在2448小时）内发生的排斥反应，由体液免疫介导。*免疫学基础：预存抗体介导（如HLA抗原、ABO血型抗原、血小板抗原等），激活补体

14、。*可预防，无有效治疗手段*可见于移植术前反复多次输血、多次妊娠、长期血液透析或再次移植的个体，也可由于移植抗原与病原微生物具有共同抗原所致。*灵长目动物血清中存在抗猪血管内皮抗原（-半乳醣苷成份）的天然抗体，故猪-猴（人）异种移植后可发生超急性排斥反应。,Menu,F,B,Hyperacute Rejection,移植后1周至3个月内发生的排斥反应，由细胞免疫介导。*免疫学基础：受者T细胞直接识别供者APC表面同种异型MHC抗原，发生激活和增殖，并通过不同效应机制损伤移植物。*组织病理学特点：肾间质炎、血栓形成、内皮细胞肿胀增生、坏死、肾间质水肿及单个核细胞浸润。,2、急性排斥反应（acut

15、e rejection）,Menu,F,B,3、慢性排斥反应（chronic rejection）多发生于移植术后数月或数年的移植排斥反应,（1）免疫学因素:慢性排斥反应是急性排斥反应反复发作的结果，导致移植物组织的退行性变。体液免疫应答与细胞免疫应答机制均参与。,（2）非免疫学因素：局部缺血、再灌注损伤、免疫抑制剂毒副作用、巨细胞病毒(cytomagalo virus)感染、高血压、糖尿病等均可参与慢性排斥的发生。,Menu,F,B,三种宿主抗移植物反应,GVHR常见于骨髓、胸腺、脾等免疫器官移植或大量输血后。受者免疫功能严重低下 移植物中含大量免疫活性细胞 供、受者间组织相容性抗原不符 临

16、床表现：炎症性疾病，皮疹、腹泻、肺炎等。,GVHR,免疫赦免区,机体接受同种或异种移植后不发生或仅发生轻微排斥反应的部位。包括胸腺、角膜、眼前房、软骨、脑、胎盘滋养层、内分泌腺等；,这些部位与血液循环和淋巴循环相对隔绝，有些部位还有特殊的屏障结构，故淋巴细胞和抗体不易进入；某些组织（如软骨）抗原性较弱，不易发生排斥反应；某些赦免区组织细胞高表达Fas L。,*母体免疫系统不会将同种异体的胚胎作为异物？-HLA抗体*母胎屏障？-母体循环中可检到胎儿血细胞,母胎耐受,屏障作用和免疫抑制作用 滋养层细胞具有特殊的HLA抗原表达格局 母胎界面分泌细胞因子:TGF-,IL-4,IL-10等，注射IFN、

17、IL-12可致胚胎吸收 妊娠期母体T淋巴细胞对父方同种抗原的反应性降低,母胎耐受的机制,KIR对NK杀伤靶细胞的调节作用,母胎界面的细胞因子有利于Th2的产生,Th2能够抑制Th1的产生,一、概述 二、同种移植的识别机制 三、移植排斥反应的类型 四、移植排斥反应的防治原则 四、移植耐受的诱导途径五、母胎耐受,移 植 免 疫,ABO 血型 HLA型别 预存抗体的测定 交叉配型 将受者或供者淋巴细胞进行混合培养（mixed lymphocyte culture,MLC），细胞增殖反应的水平与供、受者间组织相容性程度呈负相关。mH抗原分型 男性个体组织细胞表面表达与性别相关的mH抗原；应尽可能选择同

18、性别的供者。,（一）正确合理的组织配型,组织配型(MLR),Tissue Matching,Tissue Matching,Tissue Matching,HLA matching and graft survival,（二）急性排斥的免疫学监视 临床症状、组织活检及生化检测 免疫学指标:T细胞数量增多；CD4+/CD8+T细胞比值上升；补体水平下降；溶菌酶升高；某些细胞因子（如TNF-、IL-1、IL-4、IL-6、IFN-等）水平升高；某些可溶性细胞因子受体（如可溶性IL-2受体）及粘附分子受体（可溶性ICAM-1受体）水平升高等。,（三）免疫抑制措施 1、免疫抑制剂的应用（1）化学性免疫

19、抑制剂（2）生物性免疫抑制剂（3）中草药 2、淋巴结照射,Immunosuppresive Therapy,Immunosuppresive Therapy,DownsidesMust be maintained for lifeToxicitySusceptibility to infectionsSusceptibility to tumors,（四）诱导免疫耐受,建立中枢嵌合体 移植前输血 胸腺内注射供者抗原 阻断共刺激信号 移植物的预处理 免疫隔离,Blood transfusion and graft survival,阻断共刺激信号,Removal of T cells from marrow graft,Magnetic antibodies,移植存在的问题,排斥反应移植物短缺原发疾病对移植物的损坏免疫抑制手段的副作用花费高昂,Hoops for Xenotransplantation,+PERVs,