缺血再灌注损伤1.ppt
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1、缺血-再灌注损伤 Ischemia-reperfusion injury,I/R I,目 录,一、概 论*二、缺血-再灌注损伤的机制*自由基(free radical)钙超载(calcium overload)白细胞(leukocyte)无复流现象(no-reflow phenomenon)三、心脏I/R I(MIRI)的主要表现四、缺血-再灌注损伤防治的病理生理学基础,缺血-再灌注损伤(Ischemia-reperfusion injury,I/R I):,给缺血组织恢复血液灌流,部分动物或患者缺血区的细胞功能代谢障碍及结构破坏反而比永久性缺血区更为严重的反常现象。,其反常现象包括:氧反常、
2、钙反常、pH反常等。,缺血性损伤(ischemic injury)组织供血量性减少 细胞损伤,一、概 论,氧反常:钙反常:PH反常:,缺血-再灌注损伤,两者是独立而又相互联系的病理过程,再灌注损伤实质上是将在缺血损伤期处于可逆损伤的细胞经恢复血流转化为不可逆损伤。,血管,坏死组织,濒危组织,正常组织,缺血-再灌注损伤示意图,缺血再灌注损伤的普遍性:不同种属、各种组织器官都可发生再灌注损伤。1960年,Jenning提出心脏I/R I(MIRI)1968至今:相继提出脑、肾、肺、肠、皮肤I/R I 临床现象:bypass surgery(搭桥手术)shock treatment(休克治疗)org
3、an transplantation(器官移植)thrombolysis(溶栓疗法),I/R I 的原因和条件,缺血时间:缺血2040min再灌注为可逆性损伤期;缺血4060min后再灌注为不可逆损伤期。侧支循环:缺血后不易形成侧支循环的组织 再灌注条件:Ca2+、Na+浓度高需氧程度:对氧需求高的组织,原因:循环障碍后恢复血流-休克 组织器官缺血恢复血流-冠脉痉挛缓解、断肢再植、器官移植、心脏体外循环后恢复血流 血管再通-溶栓疗法、动脉搭桥术,影响因素:以下条件更易发生I/R I,二、缺血-再灌注损伤的机制,自由基(free radical)钙超载(calcium overload)白细胞(
4、leukocyte),(一)自由基的作用,1.自由基的概念和代谢2.再灌注时氧自由基生成增多的机制 3.自由基介导缺血再灌注损伤,机 制,1)自由基(free radical)的概念和类型,自由基:外层电子轨道有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。又称游离基。,1.自由基的概念和代谢,活性氧(reactive oxygen species ROS):由氧自由基(O2 OH)、H2O2和O2 组成,-,脂性自由基:是氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后 生成的中间代谢产物,,氧自由基:由氧诱发的自由基,属非脂性自由基。超氧阴离子自由基 O2,羟自由基OH,-,一氧化氮(NO):弱氧化剂,是一种
5、气体自由基。,自由基和离子不同,前者是具有共价键的化合物发生均裂的产物,后者则是异裂的产物。,自由基在体内存在的时间短(平均寿命仅1ms),化学性质极其活泼,易和其他物质反应形成新的自 由基,呈现自由基的连锁反应;易于失去电子和夺 取电子,特别是氧化作用很强,具有强烈的引发脂 质过氧化作用。,生理情况下,约有2-4的自由基产生。它们可经细胞内超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、过氧化氢酶(CAT)等抗氧化酶及时清除,对机体并无有害影响。病理情况下,活性氧可引发氧化应激,导致细胞损伤甚至死亡。,2)自由基的代谢,O2 的产生途径:生理调节下,约1-2的氧接受一个电子生成
6、O2。Hb、肌红蛋白、儿茶酚胺、酶等氧化;毒物作用于细胞,电离辐射等。,H2O2的生成途径:O2 歧化反应:SOD O2 O2 2H+H2O2 O2,Fenton反应,OH 的生成途径:OH 是最活跃最强力的自由基。,2.再灌注时氧自由基生成增多的机制,黄嘌呤氧化酶形成增多:血管内皮细胞源性 黄嘌呤脱氢酶(XD)氧化酶(XO)系统,中性粒细胞-呼吸爆发:白细胞源性,再灌注时中性粒细胞被激活,耗氧量增加,产生呼吸爆发,所摄氧绝大部分(70-90%)经磷酸戊糖旁路产生氧自由基。,O2 O2,一般认为,XO源性自由基生成增加是原发性的,而中性粒细胞源性自由基增加则是继发性的。,e-,线粒体-单电子还
7、原增多:,ATP、Ca2+超载、细胞色素氧化酶功能障碍,O2 O2,e-,-,儿茶酚胺自氧化增强:,单胺氧化酶 肾上腺素 肾上腺素红O2,3.自由基介导缺血-再灌注损伤,1)生物膜脂质过氧化 再灌注时形成大量自由基,尤其OH,可引发生物膜多价不饱和脂肪酸均裂,形成脂性自由基,产生脂质过氧化生物膜多价不饱和脂肪酸/蛋白质,使膜脂质微环境改变,导致:膜结构破坏 膜蛋白功能抑制 线粒体膜脂质过氧化 其它生物活性物质的形成,诱导炎症介质产生 ROS激活PLA2 促进自由基产生和脂质过氧化 产生PGs、TXA2、LT等高度生物活性物质,促进血栓形成,加重再灌注损伤!,ROS激活转录因子NF-kB 白细胞
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