促排卵药物的应用.ppt

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1、促排卵药物的应用,中山大学附属第二医院妇产科张清学,卵巢功能,卵巢-女性的生殖腺,主要生理功能：1每个月排出（卵）一个有受精能力的卵细胞;2分泌性激素及多种肽类物质，促使第二性征及生殖道的发育，为受精及孕卵着床作准备，支持早期胚胎的发育，也参与全身生理机能的协调。,卵细胞的储备(1),胚胎6周，形成未分化性腺，由染色体46XX决定，逐渐分化为正常卵巢；原始生殖细胞自胚胎5周时起有丝分裂，称为卵原细胞，卵原细胞自胚胎3月至7月，先后进入第一次减数分裂，中止于前期双线期，称为初级卵母细胞；青春期后每次排卵前夕，第一次减数分裂恢复。,卵细胞的储备(2),一生的卵细胞储备在胎儿期完成，约20周时达高峰

2、(约700万个)出生时约剩200万个月经初潮时约30万40万个一生约排出400个成熟卵子，99.9卵细胞皆退化，绝经时卵母细胞已基本耗竭。,卵泡的早期生长发育(1)胚胎5个月至生后6个月，卵巢皮质内始基卵泡最多其组成：一个初级卵母细胞 一层梭形颗粒细胞 一层基底膜是妇女的基本生殖单位，卵细胞储备的唯一形式自胎龄5-6月时起，始基卵泡即分期分批以固有的速率，进入所谓“生长发育曲线”，在一生中不断进行，直到绝经。从始基卵泡至形成窦前卵泡阶段约需9个月以上,原始卵泡：-减数分裂双线期的卵母细胞及梭形颗粒细胞,卵泡的早期生长发育(2)初级卵母细胞生长分化中有下列生化及超微结构的变化：周围有透明带形成；

3、梭形颗粒细胞转变为立方形，增殖呈复层；细胞内出现FSH、E、P、A受体；细胞之间及颗粒细胞与卵母细胞之间出现缝隙连接；基底膜外卵泡膜间质细胞包绕；卵泡内膜细胞内出现LH受体，有毛细血管网及淋巴 管网包绕-此时的卵泡称为窦前卵泡。,卵泡的继续发育窦前卵泡发育为成熟卵泡需约85天，主要受FSH调控，FSH促使颗粒细胞继续增殖，分泌卵泡液，形成窦状卵泡；窦状卵泡的继续发育，必须有FSH的刺激，促使颗粒细胞继续增殖，分泌更多的卵泡液，卵泡直径从2mm增大至18mm。COH每3个月才能进行1次!,卵泡的发育及成熟,（1）原始卵泡：减数分裂双线期的卵母细胞及梭形颗粒细胞；（2）窦前卵泡：初级卵泡（prim

4、ary follicle）与次级卵泡（secondary follicle）生长卵泡（developing follicle）；（3）窦状卵泡：卵泡液的形成、LH、PG、PRL受体的产生；（4）成熟卵泡：10-20mm。,成熟卵泡的结构,1）卵泡外膜：间质组织2）卵泡内膜：间质细胞，血管丰富3）颗粒细胞：立方形细胞，无血管4）卵泡腔：卵泡液5）卵丘：突出于卵泡腔，含卵细胞6）放射冠：颗粒细胞，透明带,排卵（ovulation）,卵细胞及其周围细胞被排出的过程：雌激素高峰对下丘脑、垂体的正反馈；GnRH及孕酮的协同作用；LH/FSH峰的出现 纤溶酶原激活物增多 纤溶酶、胶原酶、蛋白酶 溶解卵泡壁

5、；PG及组胺增多 血管扩张和平滑肌收缩；月经前14日，输卵管拾卵和运输。,黄体形成及退化,排卵后，卵泡壁的颗粒细胞和卵泡膜细胞侵入卵泡腔，周围由卵泡外膜包围，形成黄体，排卵后7-8日黄体体积达到高峰，外观色黄，9-10日开始退化，组织纤维化形成白体，一般黄体维持14日。,卵泡的闭锁胎儿5-6月起，在卵泡生长发育的同时，卵泡闭锁的过程也在进行，以上的卵细胞皆以卵泡闭锁的形式而退化，机理尚未阐明。闭锁后的卵泡内被纤维组织代替，基底膜外的卵泡内膜细胞却肥大，衍变为次级间质细胞，在LH刺激下仍能生成雄激素。,卵泡的生长发育周期,卵巢周期卵巢内多种结构每月一次的周期性变化，在女性生殖轴中起着“盆腔钟”的

6、作用。根据卵巢结构形态，可分为卵泡期、排卵期、黄体期。,女性月经周期,雌孕激素的周期性变化,（1）雌激素：卵泡开始发育时，雌激素分泌量少，排卵前形成第一个高峰，排卵后7-8日形成第二个高峰，黄体萎缩时急骤下降；（2）孕激素：排卵后开始增加，7-8日黄体成熟时达到高峰，以后逐渐下降。,卵泡期(1)在前一卵巢周期的黄体期及本周期早卵泡期，血清FSH水平升高，卵巢内一组窦状卵泡群被募集；FSH使颗粒细胞继续增殖：分泌更多卵泡液；激活颗粒细胞的细胞色素P450芳香化酶，促进E2的合成与释放。,卵泡期(2)月经周期第7天，被募集的发育卵泡群中，FSH阈值最低的卵泡，优先发育成为优势卵泡。优势卵泡生成和分

7、泌更多的E2，反馈抑制了垂体FSH的分泌，使其它卵泡逐渐退化，优势卵泡决定了该周期卵泡期的期限，血清及卵泡液E2水平与优势卵泡的体积成正相关关系。,卵泡期(3)月经周期第11-13天，优势卵泡迅速增大，分泌E2，达到1100Pmol/L(300pg/ml)左右。FSH刺激颗粒细胞出现LH受体及PRL受体，形成了排卵前卵泡。,排卵期与卵母细胞的最终成熟(1)排卵前，垂体大量释放LH及FSH，出现血LH和FSH峰。其机制是：(1)E2高峰的正反馈作用(2)LHRH的自启效应(3)孕酮的协同作用(4)卵子成熟抑制因子下降,排卵期与卵母细胞的最终成熟(2)血LH和FSH峰后约34-35小时发生排卵排卵

8、与纤溶酶激活、前列腺素及组织胺的作用、平滑肌纤维收缩有关。,排卵期与卵母细胞的最终成熟(3)血LH和FSH峰后，卵母细胞最终成熟，第一次减数分裂的恢复与完成-为次级卵母细胞，开始第二次减数分裂，并中止于中期()阶段；受精后期卵细胞受精子的激活，完成第二次减数分裂；雌雄原核相互融合，染色体重组，形成新的个体；若未受精，排卵后12-24小时后卵子即开始退化。,排卵期与卵母细胞的最终成熟(4)卵母细胞胞浆成熟对卵母细胞受精能力及早期胚胎发育有重要意义：亚细胞器(线粒体、囊泡、皮质颗粒)的重新组排；特异蛋白质合成及磷酸化速率的改变等；E可能调节卵细胞胞浆的成熟。,黄体期(1)排卵后的优势卵泡壁细胞结构

9、重组，颗粒细胞与卵泡内膜细胞黄素化，基底膜外的毛细血管、纤维母细胞增殖，并穿透基底膜内，约在排卵后5天内先后形成血体及黄体。黄体的主要功能：生成与分泌P及E2，为接纳孕卵着床及维持早期胚胎发育作准备，排卵后5-10天黄体功能最旺盛。,黄体期(2)若卵子未受精，黄体的寿命为142天黄体退化的机制尚未阐明。退化的黄体逐渐转变为纤维组织，即白体。若卵子已受精，则黄体在hCG作用下转变为妊娠黄体，至妊娠3个月末才退化；月经期黄体退化使血内E2、P水平下降，FSH水平又升高，新的卵巢周期开始。,FSH是刺激卵泡发育最首要的激素 作用(1)促使窦前卵泡及窦状卵泡颗粒细胞的增殖与分化：分泌卵泡液 使卵泡生长

10、发育,FSH是刺激卵泡发育最首要的激素 作用(2)前一周期黄体晚期及早卵泡期FSH的上升：促使卵巢内窦状卵泡群募集，激活颗粒细胞芳香化酶，促使E2的合成与分泌 参与调节优势卵泡的选择与进 一步发育 非优势卵泡的闭锁退化,FSH是刺激卵泡发育最首要的激素 作用(3)晚卵泡期：诱导颗粒细胞生成LH受体 为排卵及黄素化作准备,LH的作用 卵泡期：为E2的合成提供底物雄烯二酮排卵前：血LH峰能促使卵母细胞最终成熟及排卵黄体期：低水平LH支持黄体的功能，促使P及E2的合成分泌,垂体Gn分泌的调控受下丘脑GnRH及卵巢雌、孕激素的综合调控卵巢雌激素对垂体有负、正反馈的双重调节作用,垂体Gn分泌的调控,负反

11、馈:卵巢功能低减者体内雌激素水平低落，GnRH及LH、FSH水平皆高，补充雌激素后，GnRH及LH、FSH释放皆受抑制。正反馈：晚卵泡期，在GnRH及一定浓度雌激素的作用下，垂体LH、FSH突然大量释放，形成血清LH和FSH高峰。,垂体Gn分泌的调控孕激素亦能抑制LH、FSH的释放；小量的孕酮对排卵前雌激素的正反馈调节有放大作用。,下丘脑对卵巢的神经内分泌调控(1)内侧基底区弓状核及前部视前区的神经细胞分泌GnRH。GnRH：10肽，一级结构为：焦谷-组-色-丝-酪-甘-亮-精-脯-甘酰,下丘脑对卵巢的神经内分泌调控(2)GnRH：由轴突纤维运送到正中隆起处，经垂体门脉血流输送到垂体前叶，分泌

12、具有脉冲样节律。,下丘脑对卵巢的神经内分泌调控(3)外周血LH水平的脉冲波动频率与GnRH的脉冲同步，分析LH脉冲，间接反映GnRH脉冲分泌节律和脉冲频率：早卵泡期：90-120分钟1次 晚卵泡期：低幅高频型 黄体期：34小时1次,下丘脑对卵巢的神经内分泌调控(4)FSH半衰期较长，血浓度无明显脉冲波动GnRH半衰期约4分钟,下丘脑GnRH的作用(1)促使垂体合成与分泌LH、FSHGnRH的自启效应,自启效应,下丘脑GnRH促垂体合成与分泌LH、FSH。排卵前E,GnRH在E的协同作用下，多次间断刺激，有诱导GnRH生成的作用，使垂体对GnRH的敏感性；合成与分泌LH/FSH，形成LHFSH峰

13、。,下丘脑GnRH的作用(2)GnRH对垂体卵巢功能有双向调节：按生理节律释放GnRH，引起垂体LH与FSH生理性分泌，有效促进卵泡的发育及E2的分泌；若持续刺激，引起垂体Gn分泌细胞GnRH受体的降调节，出现垂体Gn分泌及卵泡发育的抑制。,GnRH分泌的调控(1)受中枢神经系统通过复杂的神经联系及脑内多种神经递质的调控，弓状核附近有内源性鸦片肽与结节漏斗多巴胺物质，可持续抑制下丘脑GnRH脉冲分泌，正肾上腺素则促进之。,GnRH分泌的调控(2)下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRF)神经元分泌的CRF，通过增加内啡肽的分泌，对GnRH脉冲分泌起抑制作用，在应激时最显著有临床意义。E及P可能通

14、过多巴胺，内啡肽神经元影响GnRH神经元的功能。,CNS-下丘脑-垂体-卵巢轴 卵巢功能接受CNS-下丘脑-垂体的神经与体液的调控 卵巢分泌的性激素又反馈影响CNS-下丘脑-垂体的功能，从而形成一个CNS-下丘脑-垂体-卵巢轴的闭式反馈系统，以确保女性生殖功能的正常运行。,WHO不排卵分类,I 类 中枢衰竭或低促性腺激素，以下丘脑或垂体功能低下为特征。血清促性腺激素处于异常低水平，亦不能检测到雌二醇活性。II 类 排卵功能紊乱，表现为促性腺激素与雌激素生成不同步，泌乳素水平正常。临床表现为各种类型的月经紊乱。患者可产生雌激素。III类 卵巢衰竭，卵泡组织缺乏对促性腺激素的反应。表现为促性腺激素

15、异常升高，而雌激素水平检测不出。,促排卵 Ovulation Induction(OI),-诱发和刺激卵巢释放少数成熟卵子促排卵的适应症非卵巢衰竭的排卵紊乱：WHO第I类及第II类,1、卵巢激素类药物,1）雌激素可诱发排卵和改善宫颈粘液。具体用法有单纯雌激素周期疗法和雌-孕激素联合周期疗法。乙炔雌二醇(炔雌醇Ethinyl Estrodiol，EE)0.05mg每晚服1次，20日为一周期，可连续3-6个周期，停药后可能排卵，其妊娠率约18%，副作用除胃肠道反应外，无其他严重副作用，也不增加多胎率。对于轻度排卵障碍者，若在月经周期中间，B超证实卵泡成熟和宫颈粘液评分良好，则用大剂量雌激素模拟雌激

16、素生理峰值，停药36小时后可激发LH峰值，促使排卵。一般用苯甲酸雌二醇，也可用结合雌激素(Premarin)。,2）孕激素,在月经周期的后半期使用孕激素或雌-孕激素联合治疗，可改善卵巢功能，促使下一周期排卵，用法为黄体酮20mg肌注，每日1次，共5或10日。雌激素水平低下者，于用药期间加服EE0.025-0.05mg/日。,3）雌-孕激素周期疗法,有复合法和疗贯法之分，前者用雌-孕激素的联合如口服避孕药；后者先用雌激素，后半期时加用孕激素，两法均模拟月经生理周期，使垂体得到休息，停药后卵巢功能出现回跳反应，使下次周期排卵。,2、非固醇类雌激素类似物的治疗,1）克罗米芬临床使用为枸橼酸克罗米酚（

17、Clomiphene Citrate，CC），国内又名氯米芬及舒经酚，国外名为Clomid，可口服，是诱导排卵的首选药物。化学结构上与已烯雌酚近似，兼有雌激素和抗雌激素的作用。可能是通过竟争性结合下丘脑细胞内的雌激素受体，使之不能对内源性雌激素的负反馈发生反应，更多产生促性腺激素释放激素，刺激重垂体FSH、LH特别是前者的分泌，从而使卵巢内的卵泡生长、发育、成熟和排卵。,化学和生物学特性,结构有顺式和逆式之分。目前商用制剂为顺式与逆式的混合型，两者比例为11，有弱雌激素作用，但以抗雌激素作用为主。其发挥作用有赖于下丘脑一垂体一卵巢轴正负反馈机制的完整性，一般在黄体酮试验阳性的病人诱发排卵有效。

18、克罗米酚为与己烯雌酚相类似的非甾体激素，口服后经肠道吸收进入血液循环，半衰期5日，和胞浆受体结合力低于雌二醇，但在靶细胞核内作用持久，在脂肪组织中并不过多贮存，所以肥胖、消瘦病人对药物的反应无异。,作用机制,克罗米酚能与内源性雌激素竞争结合雌激素受体，可能是通过竟争性结合下丘脑细胞内的雌激素受体，抑制补充雌激素受体而使靶细胞对雌激素不敏感，从而解除了雌激素对下丘脑的负反馈作用，下丘脑反应性释放促性腺激素释放激素(GnRH)，进而使垂体释放FSH、LH。FSH促使卵泡发育成熟，停药5日后LH达峰值，同时雌二醇水平剧增引起正反馈作用，促成中枢释放大量GnRH，垂体释放LH和FSH峰，通过雌激素的扳

19、机作用，诱发排卵。,治疗对象,多囊性卵巢综合征、继发性的低或正常促性腺激素闭经如下丘脑性闭经、用避孕药后闭经等病人；溢乳闭经用溴隐亭无效时，可加用氯米芬；无排卵性功血、特别是青春期无排卵性功血和黄体功能不足的病人。,用药方法,第一次疗程从小剂量开始，于月经周期第5日起，50mg/日，连续5日。若1-2个周期无效，可加至每日100 mg，共5日。每日最大剂量国外报道为200-250 mg，国内为150 mg。如为闭经，应先用黄体酮产生撤药性阴道流血，随后于出血的第5日起开始用药。为了提高排卵率和妊娠率，可和其他药物联合应用。,1）克罗米芬,1）起始周期：克罗米芬：50mg-100mg/d，从月经

20、周期第2-5天开始，连续5天，服用最后一片药后第三天开始同房，每天一次或隔天一次，维持一周。2)第二周期：起始周期有排卵，则维持原用药剂量不变；起始周期无排卵，雪兰芬的剂量每日增加50mg。3)可连续使用4-6个周期，临床最大剂量为每日250mg，多数病人在3个周期内排卵，6个周期内未妊娠的病人不主张继续使用克罗米芬。,1）克罗米芬,对常规5天给药反应欠佳者可延长至10天或至主导卵泡直径达14mm为止，部分病例可使用至每天150毫克。应密切注意副反应的发生如血管舒缩性潮红(11%)、卵巢坛大(14%)、腹部不适(7.4%)及少见的视物模糊、恶心、呕吐、头痛、疲乏等，停药后数天至数周可消失。有认

21、为过度增加剂量或延长使用时间制剂将会降低子宫内膜对胚胎的接受性或增加自然流产率。,用药方法：克罗米酚+HCG,适用于单用克罗米酚后卵泡发育良好，但不能自发排卵者。一般于停用克罗米酚后第4日起，以超监测卵泡发育并观察宫颈粘液，待卵泡成熟时即用HCG 5000IU，肌肉注射1次。单用克罗米酚无效的病例，加用HCG后排卵疗效提高约50%。,适用于单用克罗米酚后宫颈粘液少而稠者，可在周期的第5日起加服乙炔雌二醇0.025-0.05mg/日，连用7-9日。排卵前停用雌激素不会影响胎儿，但总的疗效并不理想。,用药方法：克罗米酚+雌激素,用药方法：克罗米酚+皮质激素,对高雄激素患者可于月经周期第5-14日间

22、，每日用地塞米松0.5mg；或自月经周期第5日起先用泼尼松5mg/日，共5日，然后才用克罗米酚。也有合并用药者，在月经周期第2日开始用地塞米松0.5mg/日，周期第5日起用克罗米酚，妊娠率可达60%。,用药方法：克罗米酚+溴隐亭,适用于高催乳素血症引起的无排卵病例，经溴隐亭治疗后仍不能排卵患者。一些正常催乳素不排卵的女性，用克罗米酚无效，亦可改用联合治疗，排卵率可达61%。,克罗米酚+HMG-hCG,联合应用克罗米酚可以降低昂贵的HMG用量和并发症。具体方法：克罗米酚50mg/日，共5日，或100mg/日，共7日，然后HMG每日肌内注射1-2支(每支含FSH及LH各75IU)，待卵泡成熟后再用

23、HCG诱发排卵。结果排卵率达98%，妊娠率为30%。,副作用,一般较轻，常见有血管舒缩性潮红(11%)、卵巢坛大(14%)、腹部不适(7.4%)及少见的视物模糊、恶心、呕吐、头痛、疲乏等，停药后数天至数周可消失，并不产生永久损害。若所用剂量过大可出现卵巢过度刺激，卵巢增大甚至形成囊肿，但国内目前所用剂量不大于150 mg/日，很少会发生卵巢过度刺激。有认为过度增加剂量或延长使用时间制剂将会降低子宫内膜对胚胎的接受性或增加自然流产率。,他莫昔芬,其促排卵效果与克罗米酚相近。主要用于月经稀发的无排卵患者和对克罗米酚无反应的患者。自月经周期第5日起予10mg，每日2次，共5日，为一疗程，连续半年。副

24、作用有经量减少、粉刺、体重增加、头晕、潮热、头痛等，卵巢过度刺激症少见。排卵率60%-80%，妊娠率10%-56%，不增加流产率。,多巴胺受体激动剂,1）溴隐亭 溴隐亭(Bromocryptine，BR)是一种半合成的类多肽碱麦角胺衍生物，是非特异的多巴胺促效剂，可以兴奋多巴胺受体，有效地抑制高催乳素血症。对功能性或肿瘤所引起的PRL水平升高，溴隐亭均能抑制。溴隐亭的药理作用包括：1.抑制垂体催乳激素细胞分泌PRL；2.激动中枢神经系统的新纹状体中的多巴胶受体，降低多巴胶在体内的转化；3.抑制生长激素的释放。,1）溴隐亭,口服的溴隐亭使用剂量为2.5-12.5mg/日，一般从小剂量开始，逐渐加

25、量，每天三次，三个月为一疗程。有报道阴道给药也同样有效，还可减少不良反应。溴隐亭常见的不良反应为胃肠道不适和恶心，为30.77%，剂量大时可出现胃纳减少与胃痛，用药时间长者有便秘，约9.23%。有些人可出现头昏。,1）溴隐亭,文献报道，对于高催乳素血症，月经恢复率平均可达95%，恢复排卵率平均73%。对于垂体微腺瘤（肿瘤直径10mm），可根据情况使用药物或手术治疗，即使手术后可根据情况再用溴隐亭。,1）溴隐亭,新型的溴隐亭长效注射剂(Parlodel LAR)可克服口服造成的胃肠道不良反应。Parlodel LAR注射第一天即可使血PRL迅速下降，并可使PRL的水平低于治疗前达28天，达到迅速

26、及长时间抑制PRL水平。Parlodel LAR适用于有明显胃肠道反应的患者及较大腺瘤的患者。用法为每28天注射一次50-100mg，起始剂量为50mg。,1）溴隐亭,其副作用相同于口服溴隐亭但较口服用药轻。副作用随着注射次数的增加逐渐减少，因此长效溴隐亭用于治疗泌乳素大腺瘤是一种安全有效的基本治疗方法。可长期控制肿瘤的生长并使瘤体缩小，副作用较少，用药方便。现有资料多认为溴隐亭在妊娠期的使用未发现有致畸作用，但一般建议一旦妊娠确立后，应停止使用。但值得强调的是对妊娠妇女在撤药期应严密监控。,2）甲磺酸硫丙麦角林(perfolide mesylate),是一种新的长效多巴胺能受体激动剂，其疗效

27、似溴隐亭，起始剂量25-50ug/d，酌情每两周调整一次剂量，极量为150ug，价格便宜，有临床应用前景。,3）诺果宁(Norprolac),Quinagolide CV205-502，由SANDOS制造。诺果宁是一种消旋新型非麦角类长效多巴胺激动剂，化学名为8氢苯甲喹啉。与溴隐亭相比，其副作用少，可能是诺果宁是特异的多巴胺D2促效剂，而溴隐亭兴奋多巴胺D2及D1受体和肾上腺素能及血清素受体系统。对不能耐受溴隐亭的患者，可以改用诺果宁，而且其作用维持时间长，每日只需给药一次。每日0.075mg剂量时，大多数高泌乳素血症的病人血中泌乳素的水平可下降。对于大腺瘤、对溴隐亭耐药或不能耐受的高泌乳素血

28、症治疗更有效。,4、促性腺激素,当垂体促性腺激素(Gonadotropin，Gn)分泌不足，不能使卵泡成熟排卵，或使用克罗米酚时不能促使垂体增加分泌促性腺激素而达到排卵时，需用外源性促性腺激素刺激卵泡生长发育及排卵。近四十年来，先后有从绝经妇女尿中提练出来的促性腺激素人绝经后促性激素(Human Menopausal Gonadotropin，HMG)和纯化的人卵泡刺激素（Follicle Stimulating Hormone，FSH）在临床广泛应用。,4、促性腺激素,国外商品名分别为为 Pergonal或Metrodin，Pergonal每支含FSH、LH各75IU，Metrodin含FS

29、H75IU，几乎不含LH，但仍含有少量尿液中的杂质蛋白质。近年更有以重组基因工程技术产生的重组FSH，国外为Gonal-F，重组FSH既不含LH，也不含尿液中杂质蛋白质。HMG和hCG两者联合使用的HMG-hCG疗法与雌孕激素替代疗法相比，不仅可诱发月经，更重要的是可促使排卵发生和妊娠。绒毛膜促性腺激素(hCG)是从孕妇尿中提取的促性腺激素。,1）化学生物学功能,垂体促性腺激素(FSH、LH)、绒毛膜促性腺激素(hCG)都属糖蛋白激素，生化结构不全相同。HCG半衰期5-6小时，作用时间23小时。肌注hCG10000IU可产生相当于自然排卵周期LH峰值的20倍，并持续数日，有助于黄体发育。FSH

30、、LH的半衰期则分别为3小时和1小时。,2）作用机制,外源性促性腺激素诱发排卵周期和自然月经周期有些相似。以FSH、LH刺激卵泡生长发育，当卵泡成熟时，以HCG模仿LH峰刺激排卵，形成黄体后亦能促进黄体功能。,3）适应征,促性腺激素起一种替代性治疗作用，适用于缺乏促性腺激素，而靶器官性腺反应正常的病人，目前临床亦用于其他类型的患者。由于药费昂贵且有一定副作用，故应严格选择病人。主要用于下述三类病例。(1)下丘脑-垂体功能衰竭时的替代性治疗。患者血清FSH、LH、E2均低于正常，而PRL值正常，称低促性腺激素性闭经。包括Sheehan综合征，垂体瘤手术后和(或)放射治疗垂体部位后，空蝶鞍综合征。

31、,3）适应征,(2)下丘脑-垂体功能不全时的刺激性治疗。血清FSH、LH、E2值正常，但不排卵，常为I度闭经。(3)为体外受精-胚胎移植(IVF-ET)或其它配子移植术(GIFT)作准备。血清促性腺激素正常，性腺轴调节和反馈功能正常。使用促性腺激素的目的是在卵泡的募集阶段提高外周血中的促性腺激素的水平使之超过更多的募集前阶段的卵泡进入募集的所需的域值，从而达到多各卵泡募集的目的。同时在卵泡的发育过程中促使更多的卵泡能克服卵泡的选择机制而继续发育成为成熟卵泡，从而达到促超排卵的目的，以利于回收更多的卵子，提高辅助生育技术的成功率。,4）禁忌征,有些闭经或不排卵者不宜用促性腺激素治疗，如：卵巢早衰

32、、高催乳素血症、伴有卵巢肿瘤者。至于卵巢对促性腺激素抵抗综合征，有些学者认为可先用雌激素或GnRH 激动剂抑制促性腺激素，而后再用HMG-hCG治疗，偶而有成功受孕病例。用药前必须全面了解病史，作详细的体格检查和必要的内分泌测定(包括常规检查血清H、LH、PRL、E2，等特别是PRL甚为重要，因为高PRL者常伴有低FSH、LH，用HMG-hCG治疗，不仅效果差而且增加病者痛苦和费用。,5）治疗方案和方法,用药前必须了解子宫大小，若子宫发育不良，应先用雌-孕激素周期疗法，促使子宫发育正常后再用药。在不同的情况或治疗目的下使用促性腺激素的治疗方案可以有多种。,6）监护措施,目的在于了解治疗效果、调

33、整用药剂量、观察排卵、黄体功能和早期发现妊娠及早期发现和及时预防并发症的发生。宫颈粘液有时改变不明显，阴道涂片反映2-3天前的雌激素水平，促超排卵时，因血清中激素的水平较早达到自然周期的排卵前的水平，此两项较早出现排卵前的典型表现，但实际上卵泡不一定达到成熟的标准。血清雌激素值表示当时的血浓度，而尿值则表示12-24小时前的血液中雌激素浓度。与自然排卵时相比，其激素水平一般均较高。,6）监护措施,超声检查最大卵泡直径18mm时表示卵泡成熟。HMG用量因人而异，且同一病人不同周期亦需采用不同的剂量，故需根据监测情况随时调整。通常以B超、血或尿雌激素、LH值为指标，如最大卵泡直径18mm，血清雌二

34、醇734-1835pmol/L为排卵扳机的最佳条件。国内大多根据B超卵泡直径18mm和宫颈粘液评分8分作为指标，也获得了满意的结果。,超声监测,在周期第3天作基础监测在周期第9天监测卵巢的反应之后须继续监测,直到主导卵泡达 到 18 mm 直径以及两个卵泡达到 14 mm以上直径用药量可根据病人反应而调整,诱发排卵,当主导卵泡达 到 18 mm 直径或两个卵泡达到 14 mm以上直径时，以10000IU hCG s.c./im诱发排卵；安排患者在注射 hCG当天和之后连续3天进行性生活。,7）治疗效果,每个用药周期排卵的成功率可达90%以上，但按排卵周期怀孕的成功率仅20%。怀孕后早期流产率亦

35、高。,8）副作用和并发症,促性腺激素药物本身无明显副作用，并发症由诱发排卵和妊娠引起。常见为卵巢过度刺激综合征(Ovarian Hyperstimulation Syndrome,OHSS)和多胎妊娠。而流产和早产，宫外孕和先天性畸形率等，均属妊娠并发症。,GnRH脉冲给药法：,适用于下丘脑性闭经、PCOS使用注射泵以脉冲的形式皮下或静脉给药，15ug90分钟，直至见到优势卵泡发育成熟。,常用促排卵方案,卵巢过度刺激综合征(OHSS),由于大剂量的外源性促性腺激素及/或高敏感体质所导致的毛细血管通透性增加、体液外渗、血液浓缩、低血容量、水电解质紊乱；一系列症状体征：胃肠道不适、腹水、胸水、少尿

36、、卵巢增大等；通常在使用HCG后，一旦妊娠，HCG持续存在，症状将持续2-3个月；妊娠失败或流产后，症状和体征迅速缓解。,卵巢过度刺激综合征（OHSS）,OHSS的发生与病人所用促排药物的种类、剂量、治疗方案、病人体质以及是否妊娠有关。OHSS总体发生率约为20%，其中中、重度约为1%-10%；妊娠周期中，OHSS发生率4倍于非妊娠周期；在OHSS中，妊娠者较非OHSS病人大约增高2-3倍。,OHSS的发病机理,卵巢肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）：卵巢RAAS及肾素原，被LH和HCG激活，血管紧张素I转化为血管紧张素II，促进血管生成和毛细血管通透性增加，体液外渗；血管内皮生长因子（

37、VEGF）及血管活性物质：增加微血管与小静脉的通透性，促进血管内皮细胞分裂、增殖，重度OHSS病人的血清、腹水和卵泡液中，VEGF明显升高，Gn使循环和生殖系统VEGF增加，增加卵巢血供。还有PG、内皮素-1、组织胺、5-羟色胺等。,OHSS的发病机理,炎症介质和细胞因子：白细胞介素（IL-1、IL-2、IL-6及IL-8）调节卵巢功能、卵泡生长和排卵、黄体生成和溶解；肿瘤坏死因子（TNF）可调节血管渗透性和卵泡的生长发育；激素：OHSS病人的血、尿及卵泡液E2明显升高，但大剂量雌激素并不能诱发OHSS大发生，HCG发挥重要作用；高浓度的黄体酮可以增加毛细血管的通透性；一氧化氮（NO）：卵巢可

38、以合成NO，NO抑制HCG诱发的排卵、调节细胞因子的作用，NO可以维持膜的稳定性和渗透性。OHSS者NO降低。,卵巢过度刺激综合征,发病机理,卵巢过度刺激综合征,易发因素：大剂量促性腺激素；月经稀发和多囊卵巢；E23000pg/ml，卵泡数多于20个；应用HCG诱发排卵和黄体支持；年轻患者（35岁）；身材矮小；过敏体质；有OHSS病史,卵巢过度刺激综合征,轻度：一般在排卵后3-6日或注射HCG后5-8日开始出现沉重感或轻微下腹痛。E21500pg/ml，卵巢增大至50mm，有或无卵泡囊肿/黄体囊肿；中度：下腹胀痛，恶心呕吐，口渴，体重增加3公斤，E2达3000pg/ml，卵巢增大及疼痛明显，卵

39、巢直径50-100mm，腹水1.5升；重度：腹水增加，腹部膨胀，无法进食，疲乏虚弱，体重增加4.5公斤，卵巢直径 100mm，或伴胸水，可导致心肺功能障碍，不能平卧，可有血液浓缩呈高凝状态，电解质失衡，肝功能受损。,卵巢过度刺激综合征的处理,治疗原则：轻度严密观察，中度-适当干预，重度-积极治疗。加强观察，停用HCG；纠正血容量：血清白蛋白、低分子右旋糖酐、利尿剂慎用；消炎痛、强的松、扑尔敏、抗凝；合并肾衰：多巴胺静滴5毫克/kg/分钟；预防感染；引流腹水或胸水；手术、中止妊娠。,卵巢过度刺激综合征的处理,体会：精神鼓励和安慰-日常活动；补液量的控制-适当进食，补液（1L/d）；穿刺抽腹水的时

40、机-影响生命、生活；穿刺抽腹水的量：2000-3000毫升；,卵巢过度刺激综合征的预防,体会：预防为主高危人群，严密监测；Gn及HCG用量；取消周期，coasting，冷冻胚胎；提前取卵（注射HCG后10和36小时）；取卵时尽可能吸取所有卵泡；黄体支持：黄体酮，不用HCG；及早应用白蛋白预防：降低游离E2和有害因子。,OHSS相关的并发症,张力性腹水肾功能衰竭循环衰竭血栓形成肝功能衰竭ARDS卵巢活附件扭转,多胎妊娠,自然妊娠多胎发生率：1:89 n-1，23%。可能的相关因素：种族：尼日利亚Ibaban 地区双胎妊娠率为5%，日本为0.65%；遗传因素：家族倾向；孕妇年龄：35岁前；产次：第

41、四产以上；季节：夏季发生率高；营养和Gn水平；应用避孕药：停药后第一个月，双胎率高,多胎妊娠,辅助生育多胎发生率：双胎：3132%三胎：5.8 6.3%四胎以上：0.5%多胎的危害：妊高征、IUGR、流产、早产、早破膜、胎位异常、胎儿畸形、胎盘早剥、宫缩乏力、产后出血,多胎妊娠,可能因素：IFV的效率仍然难以满足人们的要求；缺乏可靠预测胚胎生存和种植潜能的方法；感情和经济利益驱使追求高妊娠率；忽视多胎妊娠不良结局的信息；IVF妊娠比出生健康婴儿似乎是更为直观可见的成功标志；缺乏监督机制和规范管理。,多胎妊娠,妇女年龄、移植胚胎数目与多胎妊娠的发生率（%）,减胎术,多胎妊娠减胎术-multife

42、tal pregnancy reduction：减灭1个或多个胚胎，减少胎儿数目；选择性减胎术-selected termination of pregnancy:减去异常胎儿，保留正常胎儿。,减胎术,经腹减胎：B超引导穿刺胎心，注射15%KCl。经阴道减胎：机械破坏：穿刺针刺入胎体加负压15kpa 1-2分钟，或者来回刺杀胚胎；钢丝绞杀；抽吸胚胎：穿刺针刺入胎体加负压40kpa，无组织物吸出，可以短时加压至70-80kpa，注意不吸囊液，检查吸出物。,减胎术,减灭目标的选择：有利于操作的孕囊 最小胎体的孕囊 靠近宫颈的孕囊减灭时机：妊娠7-8周术前准备：镇静、安胎术后监测随访：安胎、抗炎,减胎术,减胎术后并发症：感染，流产发生率6-22%不等，自然减胎或减胎手术引起。避免减灭单绒毛膜多胎之一：氯化钾渗透、保留胎儿失血、羊水渗漏、宫内出血，导致保留胎儿死亡。B超检查识别单卵和双卵双胎，双妊娠囊，羊膜囊较厚，双胎盘，“人”字缝或双胎峰（twin peak），单胎则无此现象。,Thank you!,