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1、第十章 淋巴瘤（Lymphoma）,定 义 淋巴瘤是一组起源于淋巴结或其他淋巴组织的恶性肿瘤，组织学可见淋巴细胞和（或）组织细胞的肿瘤性增生。临床表现为无痛性进行性淋巴结肿大，常伴肝脾肿大，晚期有恶病质、发热及贫血。组织病理学分类：霍奇金病（Hodgkin disease,HD）非霍奇金淋巴瘤（non Hodgkin lymphoma,NHL）,发病率：我国 男性1.39/10万，女性0.84/10万 NHL占90%美国 男性3.6/10万，女性2.6/10万 HD 占25%死亡率：我国1.5/10万，占恶性肿瘤11-13位 美国2.5/10万，占恶性肿瘤7位,病因和发病机制,1病毒感染：60

2、年代DNA疱疹病毒 Burkitt淋巴瘤 EBV HD 20 RS细胞中可找到EBV 70年代 C 型逆转录RNA病毒 成人T细胞淋巴瘤白血病 HTLV T细胞皮肤淋巴瘤蕈样肉芽肿 HTLV,2免疫因素：遗传性免疫缺陷：无或低丙球蛋白血症、共济失调性毛细血 管扩张症 获得性免疫缺陷：红斑狼疮、类风湿、爱滋病、干燥综合征 医源性免疫抑制：器官移植,3遗传因素：患病危险性：同胞增加7倍 第一代直系增加3倍 非随机性染色体易位：*发生率（NHL）Burkitt 100%non-Burkitt 90%,*淋巴瘤常见类型染色体易位及融合基因 染色体易位 累及基因 功能 Burkitt淋巴瘤 t(8;14

3、)(q24;q32)MYC/IgH基因 转录因子 t(2;8)(p12;q24)MYC/IgL基因 转录因子 t(8;22)(q24;q11)MYC/IgL基因 弥漫性BC淋巴瘤 t(11;14)(q13;q32)CCND1/IgH G1-S(CLL,MM)滤泡型淋巴瘤 t(14;18)(q32;q21)bcl-2/IgH 凋亡抑制T细胞淋巴瘤 t(8;14)(q24;q11)MYC/TCR 转录因子 染色体易位导致癌基因异常表达，抑癌基因失活，调控紊乱，细胞增殖失控，分化受阻，凋亡抑制。,病理和分类,病理特征,1.正常滤泡性结构为异常淋巴细胞或 组织细胞破坏。2.被膜周围组织有上述细胞浸润。

4、3.被膜及被膜下窦也被破环。,一、HD 里斯（Reed-sternberg,R-S）细胞 细胞多样化 毛细血管增生 纤维化,HD 组织分型（Rye会议 1965）R-S 临床特点 病情 预后 淋巴细胞为主 少 病变局限 轻 较好 结节硬化 多 年轻、早期 混合细胞 大量 播散倾向 淋巴细胞耗竭 不等 老年、晚期 重 极差,何杰金氏病（R-S细胞）,二、NHL瘤组织成份单一,*分类：1Rappaport 1966年 结节型 弥漫型 2Working Formulation 1982年 低、中、高度恶 性和杂类 3成都工作分类 1985年 低、中、高度恶性、无杂类 4淋巴组织肿瘤欧美修改分类 19

5、94年（REAL）,NHL的分类:国际工作分类法,分类 病人%中位生存期(年)低度恶性 A.小淋巴细胞型 3.6 5.8 B.滤泡型，小裂细胞为主型 22.5%7.2 C.滤泡性，大小细胞混合 7.7%5.1中度恶性 D.滤泡型，大细胞为主型 3.8%3.0 E.弥漫型，小裂细胞型 6.9%3.4 F.弥漫型，大小细胞混合型 6.7%2.7 G.弥漫型，大细胞 19.7%1.5高度恶性 H.大细胞，免疫母细胞 7.9%1.3 I.淋巴母细胞 4.2%2.0 J.小无裂细胞（Burkitts lymphoma)5.0%0.7其 它 毛细胞型、皮肤T细胞型、组织细胞型、髓外浆细胞瘤、不能分型及其他

6、,Burkitts 淋巴瘤：防水布状增殖的淋巴细胞之间可见明显的被分离状的巨噬细胞，如夜空中的星星在闪闪发光，故被称为“星空”（stary sky)像。,国际工作分类未列入的淋巴瘤类型：,（1）边缘带淋巴瘤（marginal zone lymphoma）：边缘带系指淋巴滤泡外套（mantle）之间的地带，从此部位发生的边缘带淋巴瘤系B细胞来源，CD5，表达bcl-2。临床经过较缓慢，属于“惰性淋巴瘤”。单核细胞样B细胞淋巴瘤（monocytoid B-cell lymphoma）粘膜相关性淋巴组织淋巴瘤（MALT lymphoma）,（2）皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneous T-cell l

7、ymphoma）：常见者为蕈样肉芽肿病（mycosis fungoides），侵及末梢血液者称为Sezary综合征，临床经过缓慢，属惰性淋巴瘤类型。增生的细胞为成熟的辅助性T细胞，呈D3、CD4、CD8。,蕈样霉菌病肿瘤性T细胞增生侵润表皮形成Pautrier微脓肿,（3）外套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma）:曾被称为外套带淋巴瘤（mantle zone lymphom）或中介淋巴细胞淋巴瘤（intermediate cell lymphocytic lymphoma）。系来自滤泡外套的B细胞（CD5细胞），常有t(11;4)。临床上，本型发展稍迅速，中位存活期23年，应

8、属于侵袭性淋巴瘤范畴，化疗完全缓解率较低。,（4）周围性T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma）：所谓“周围性”指T细胞已向辅助T或抑制T分化，故或表现为CD4，或表现为CD8。本型为侵袭性淋巴瘤的一种，化疗效果可能比B细胞型大细胞淋巴瘤较差。,（5）血管免疫母细胞性T细胞淋巴（angio-immunoblastic T-cell lymphoma）：过去曾被认为系一种非恶性免疫性疾病，称作“血管免疫母细胞淋巴结病”（angio-im-munoblastic lymphadenopathy,AILD），近年来的研究确定为侵袭性T细胞淋巴瘤的一种，为中高度恶性，应使用

9、含阿霉毒的化疗方案治疗。,（6）血管中心性淋巴瘤（angiocentric lymphoma）：此型较少见。（7）小肠T细胞性淋巴瘤：为周围性T细胞淋巴瘤的一种特殊类型，临床可表现为腹痛及空肠穿孔。主张手术治疗。,（8）间变性大细胞性淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma）：亦称Ki-l淋巴瘤。细胞形态特殊，类似R-S细胞，有时可与霍奇金病混淆。细胞呈CD30，亦即Ki-l(+)，常有t(2;5)染色体异常，临床常有皮肤侵犯，伴或不伴淋巴结及其他结外部位病变。免疫表型可为T细胞型或N细胞型。临床发展迅速，治疗同大细胞型淋巴瘤。,间变性大细胞性淋巴瘤瘤细胞大小不等，

10、胞浆嗜碱，大细胞与小细胞形态有过渡现象，瘤巨细胞核固缩变性,（9）成人T细胞白血病淋巴瘤：这是周围性T细胞淋巴瘤的一个特殊类型，已知与HTLV-I病毒感染有关，具有地区流行性、肺及中枢神经系统受累，伴血钙升高，通常伴有免疫缺陷。预后恶劣，本型在我国很少见。,成人T细胞白血病末梢血出现大量的核折入，核分叶的异常细胞，如花瓣状、脑回状核。,T and B cell differentiation pathways,*根据病理分型、对淋巴瘤恶性程度判断的共同规律：弥漫性结节、滤泡性，大细胞小细胞、无裂细胞有裂细胞、分化不良分化良好、原免疫母细胞、扭曲核T细胞、组织细胞性预后最差。,临床表现,一、HD

11、,多见于青年 多以颈部或锁骨上无痛性淋巴结肿大起病（60-80%）向邻近淋巴结发展 可有压迫症状：纵隔淋巴结肿大、腹膜后淋巴结肿大、硬膜外肿块 肝脾肿大少（10%）。可侵犯各系统或器官（肺、骨髓、胸、腰椎等）全身症状：持续或周期性发热、盗汗、消瘦、皮肤搔痒多（30-50%），并发带状疱诊5-16%,二、NHL,随年龄增长而发病增多 大多以无痛性颈部和锁骨上淋巴结肿大为首发表现，但少于HD 结外起病较多：咽淋巴环（10-15%）、胃肠道、骨髓（3366）、中枢神 经系统、肺门、纵隔、肺（50）、心包及心脏（30）、骨骼、皮肤、肾脏（33.5%）肝、脾受累多（25-50%）易侵犯系统或器官，易发生

12、远处扩散 全身症状少，晚期发生（24%）,HD与HNL临床表现的不同点 HD NHL1发病年龄：年青人多 50岁以上多2起病部位：颈、锁骨上淋巴结 结外病变3全身症状：多见 少、多为晚期4播散方式：单中心起源 离心、多中心 沿淋巴管向邻近 跳越,实验室检查,1血象：HD：贫血、WBC轻度增高（中性粒、嗜酸粒 增高）晚期LC减少，全血细胞减少。NHL：淋巴细胞增多，晚期易并发淋巴瘤细 胞白血病。,2骨髓：HD：找到R-S细胞有诊断价值，该细胞多较 大，形态不规则，核呈“镜影”，可多核 或单核，核仁大，胞浆嗜双色。NHL：并发白血病或溶血性贫血可有相应改变,3免疫学：HD：T细胞功能低下：淋转，E

13、a形成，TB菌素 NHL：体液免疫异常：单克隆，多克隆IgCoombs(+),4其它：血沉块，球蛋白，结合珠蛋白，血清铜，LDH进展。AKP，Ca+累及骨骼。染色体异位t(14;18)和t(8;14)是NHL最常见的染色体标志。还可应用PCR技术检测bcl-2或T细胞受体的基因重排。,诊断和鉴别诊断,对慢性、进行性、无痛性淋巴结肿大要考虑本病的可能性，诊断靠影像学和病理学检查，确诊靠病理。,深部病变：1X线胸片，骨骼片 2B超、CT和MRI 3骨髓活检、涂片 4淋巴管造影、放射性核素扫描 5剖腹检查,鉴诊：1长期不明原因发热：风湿、结核、败血症、结缔组织病，恶组 2浅表淋巴结肿大：炎症、结核、

14、白血病、鼻咽癌，转移癌 3深部纵隔、结外病变 肺癌、胃癌、肠癌,临床分期和分组,Ann Arbor 临床分期法 1970,期：一个LN区（I）或单一器官（IE）期：横膈同侧两个或更多LN（）、器官（E）期：膈上下（）、伴脾（S）、器官（E）、脾器官（S E）期：一个或多个器官组织弥漫性受累、播散性受累,分组：A组：无全身症状 B组：发热（38以上3天）体重减轻（6个月内下降1/10以上）盗汗,治疗,一、霍奇金病,霍奇金病治疗方法的选择临床分型 主要疗法1 A A 扩大照射：膈上用斗篷式，膈下用倒“Y”字式 剂 量：30-40GY 3-4W2 B B A 联合化疗局部照射 B MOPP：氮芥、长

15、春新碱、丙卡巴肼、泼尼松 ABVD：阿霉素、博来霉素、长春碱、甲氮咪胺,A 斗篷式 B 倒“Y”字式 C 全淋巴照射,二、非霍杰金淋巴瘤：,治疗方案：1.低度恶性：推迟化疗，密切观察（Watch and wait）有症状者：单药治疗，（苯丁酸氮芥、环磷酰胺）进展期：COP或CHOP方案,2中度恶性：一代药物：COP CHOP 70%CR 二代药物：m-BACOB 55-60%CR 三代药物：MACOP-B 84%CR ESHAP 3高度恶性：二、三代药物 联合大剂量化疗 骨髓抑制：G-CSF GM-CSF 外周血干细胞输注,三、造血干细胞移植：,适应症：55岁，重要器官功能无异常，中、高度恶性

16、或缓解期短，难治易复发 方式：自体骨髓移植 自体外周血干细胞移植 自身骨髓体外净化 异基因骨髓移植,四、生物免疫治疗：,干 扰 素：抗增殖及生长调节作用 复发、难治的低度恶性NHL应用 单克隆抗体：CD20 针对B细胞 有效率50 低度恶性、造血干细胞移植后病 人应用（商品名：美罗华）五、手术：仅用于活检、脾原位淋巴瘤、脾亢,单纯化疗与化疗+干扰素疗效比较（142例）方案 平均无病生存期(月)3年总生存率(%)CHOP 19 69 CHOP+IFN 34 86%,单克隆抗体的细胞毒性机理,CD20单抗与人体效应细胞的相互作用,预后,HD是可治愈的肿瘤之一，其预后与组织类型及临床分期密切相关。NHL的预后与病理类型密切相关，临床出现B组症状，肿块最大径10cm，LDH500UL，结外病变部位在2处以上时，均提示预后不良。,