妥方案被证实卒中.ppt

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1、缺血性卒中伴高胆固醇血症患者他汀妥方案,2013 ACC/AHA胆固醇治疗指南：他汀治疗的目标是降低ASCVD事件,基于高质量RCT，指南明确了他汀治疗的目标：目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C达到某个目标值或减少动脉粥样硬化。,Stone NJ,et al.Journal of the American College of Cardiology(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002,David Sackett教授循证医学创始人之一,“慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好的研究依据，同时结合医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑病人的价值和

2、愿望，将三者完美地结合制定出病人的治疗方案”。,循证医学定义,立足证据，制定妥方案,张鸣明，刘鸣.中国中医药信息杂志，2007年第7卷第1期第71页,选择何种他汀方案应取决于,是否有被证实的获益证据,是否有被证实的疗效,是否有被证实的安全性,适当的患者，适当的他汀，适当的剂量Right Patients，Right Statin，Right Dosage,在以下心血管疾病及高危人群中的重要硬终点RCT 唯有立普妥被广泛证实获益，瑞舒伐他汀未被证实,1，Amarenco P,et al.N Engl J Med 2006;355:549-559；2，Cannon CP,et al.N Engl

3、J Med.2004;350:1-7.3，Athyros VG,et al.CURR MED RES OPIN.2002;18(4):220-228.4，Koren MJ,et al.JACC.2004;44:1772779；5，LaRosa JC,et al.N Engl J Med 2005;352:1425-1435.6，Pedersen TR,et al.JAMA.2005;294:2437-2445.7，Amarenco P,et al.N Engl J Med 2006;355:549-559；8，Colhoun HM,et al.Lancet 2004;364:68596；9，S

4、ever PS,et al.Lancet 2003;361:114958.；10，Lemos JA,et al.JAMA.2004;292:1307-1316.11，Scandinavian Simvasttain Survival Study Group.Lancet.1994;344:1383-1389；12，Heart Protection Study Collaborative Group.Lancet.2002;360:722.13，Thompson PL,et al.Am Heart J 2004;148:e2.14，LIPID study group.N Engl J Med.1

5、998;339:1349-1357.15，Sacks FM,et al.N Engl J Med.1996;335:1001-1009.16，ALLHAT Collaborative Research Group.JAMA.2002;288:2998-3007.17，Liem AH,et al.European Heart Journal.2002;23:19311937.18，JAMA.2002;287:3215-3222,瑞舒伐他汀对心血管疾病患者的CV事件获益未被证实*,可定说明书中明确指出：瑞舒伐他汀对与脂质异常有关的并发症（如冠心病）的预防作用尚未被证实。尚未确定瑞舒伐他汀对心血管发

6、病率与死亡率的影响。,可定产品说明书.2011年01月05日版Ridker PM,et al.N Engl J Med.2008;359:2195-207.,*JUPITER研究入选患者为LDL-C130mg/dl(3.4mmol/L)，hs-CRP2.0mg/dl，但无心血管病史,立普妥是目前唯一被证实减少缺血性卒中复发的他汀,Amarenco P,et al.N Engl J Med.2006;355:549-559,SPARCL研究：立普妥是唯一被证实预防卒中复发的他汀,主要终点 1,各类卒中亚型风险一致降低2,1.Amarenco P,et al.N Engl J Med.2006;3

7、55:549-5592.Amarenco P,et al.Stroke.2009;40:1405-1409,基于SPARCL研究：缺血性卒中指南对他汀应用及降脂目标进行推荐,2008缺血性卒中/TIA管理指南1:对非心源性缺血性卒中患者应推荐他汀治疗（I类推荐，A级证据）,2011 缺血性卒中/TIA二级预防指南2：对无已知冠心病的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，为达到最大获益，靶目标LDL-C下降50%或70mg/dl是合理的（IIa类推荐，B级证据）,The European Stroke Organisation(ESO)Executive Committee and the ES

8、O Writing Committee.Cerebrovasc Dis 2008;25:4575072.Furie KL,et al.Stroke.2011;42:227-276,在广泛的卒中高危人群中立普妥被证实有效降低卒中风险,冠心病 2,25%P=0.002,Sever PS et al.,Lancet,2003;361:1149-1158；LaRosa JC et al.,N Eng J Med.2005;352:1425-35Hitman GA,et al.Diabet.Med.2007;24:13131321 Schwartz GG et al.,JAMA,2001;285:171

9、1-18,选择何种他汀方案应取决于,是否有被证实的获益证据,是否有被证实的疗效,是否有被证实的安全性,适当的患者，适当的他汀，适当的剂量Right Patients，Right Statin，Right Dosage,新英格兰杂志对2013 ACC/AHA胆固醇治疗指南的临床实用解读：更清晰定义“高强度他汀”,高强度他汀治疗：平均每日剂量降低LDL-C50%。推荐：阿托伐他汀 40-80mg瑞舒伐他汀20-40*mg中等-高强度他汀治疗：平均每日剂量降低LDL-C 30-50%。推荐：阿托伐他汀10mg-20mg瑞舒伐他汀5mg-10mg辛伐他汀20mg-40mg普伐他汀40mg-80mg；洛

10、伐他汀40mg；氟伐他汀(缓释)80mg氟伐他汀40mg 一日两次匹伐他汀2mg-4mg,Keaney JF,et al.,New England Journal of Medicine,Nov.2013.DOI:10.1056/NEJMms1314569,*瑞舒伐他汀40mg在中国未被批准,欧美两大指南明确说明最强大的证据支持阿托伐他汀在ACS患者中的强化治疗,2012 ESC STEMI指南 1目前最强大的证据支持阿托伐他汀强化治疗，除非患者之前不耐受高剂量他汀。,2013 ACCF/AHA STEMI指南 2目前上市他汀中，只有阿托伐他汀强化治疗被证实可降低ACS患者的死亡和缺血事件。,

11、1.Steg G,et al.European Heart Journal(2012)33,256926192.OGara PT,et al.Circulation.2013;127:e362-e425,立普妥10-80mg能够满足广泛患者人群的治疗需求,1.立普妥产品说明书 2013年11月07日版,选择何种他汀方案应取决于,是否有被证实的获益证据,是否有被证实的疗效,是否有被证实的安全性,适当的患者，适当的他汀，适当的剂量Right Patients，Right Statin，Right Dosage,肝脏安全性,他汀类肝脏不良事件：主要表现为肝酶升高,Am J Cardiol 2006;

12、97suppl:77C81C,他汀治疗引起的肝衰竭病例罕见（发生风险：1例/每百万患者年,与普通人群相似）,荟萃分析：常规剂量他汀治疗的肝酶升高发生率很低，且与安慰剂相似,Pharmacotherapy 2004;24(5):584591,入选13项随机、安慰剂对照试验，共49,275例他汀治疗患者,肝功能检查异常的患者百分比,P=0.07,肝功能检查异常包括：2次的AST 或 ALT 3 XULN2次的ALT 3 XULN1次AST 和 ALT 3 XULN,1次AST 或 ALT 3 XULN1次 ALT 3 XULN任意转氨酶异常 3 XULN,孤立性肝源性转氨酶升高 肝脏损害,Am J

13、 Cardiol 2006;97suppl:77C81C,美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组：“只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应。”,肝酶升高不是肝脏功能受损的指标，胆红素升高更有意义，临床中更应关注胆红素水平,20,临床工作中对基础肝功能异常的患者能否使用他汀治疗？,入选患者(n=437),CHD+轻中度肝功能不全ALT或AST升高3 ULN 主要为非酒精性脂肪肝(NAFLD,超声确诊)除外酒精滥用、乙肝、丙肝、威尔森氏病、自身免疫性肝病等引起的肝功能

14、异常,他汀（主要是阿托伐他汀）N=227,未给予他汀治疗N=210,治疗3年,Athyros VG,et al.Lancet.2010;376:19161922,主要终点：任意心血管事件，包括全因死亡、CHD死亡、非致死性MI、血管重建、UA、充血性心衰、卒中次要终点：他汀对肝酶异常患者的肝功能和eGFR的影响,GREACE肝功能亚组分析,心血管终点事件数/100病人年,肝功能受损组,肝功能正常组,未接受他汀,接受他汀（主要是阿托伐他汀）,39%（p0.001）,68%（p0.001）,心血管终点事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件（非致死性MI、血运重建、UA和充血性心衰）、或卒中,P=0.

15、0074,Athyros VG,et al.Lancet.2010;376:19161922,结果：阿托伐他汀显著降低NAFLD患者的心血管终点事件,月,0 6 12 18 24 30 36,月,-谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草转氨酶,与基线相比，三组P0.0001,阿托伐他汀治疗组(n=227),他汀未治疗(n=210),月,P=0.003,P=0.01,P=0.001,Athyros VG,et al.Lancet.2010;376:19161922,阿托伐他汀显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能,FDA:最新修改调脂药说明书(2012,2,28),包括全部上市调脂药:Products includ

16、e:Lipitor(atorvastatin),Lescol(fluvastatin),Mevacor(lovastatin),Altoprev(lovastatin extended-release),Livalo(pitavastatin),Pravachol(pravastatin),Crestor(rosuvastatin),and Zocor(simvastatin).Combination products include:Advicor(lovastatin/niacin extended-release),Simcor(simvastatin/niacin extended-r

17、elease),and Vytorin(simvastatin/ezetimibe).,1,取消定期检查肝功规定,改为开始用药前和有肝功不良症状时;2,强调用药期间关注可能发生记忆力下降/健忘/思维混乱/智力障碍等,应咨询医师;3,关注可能升高血糖水平而误诊为2型糖尿病(RR1.091.13);4,禁止与CYP3A4抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗菌剂、抗真菌药等与洛伐他汀并用。否则发生横纹肌溶解的风险增加20倍;,他汀的肝脏安全性临床无需过多顾虑!,http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,他汀引起肝酶升高的特点-孤立的一过性的

18、升高，长期预后良好,他汀相关肝酶异常,中华心血管病杂志2007年6月35卷第6期,26,他汀肝脏安全性：总结,总的来说：服用他汀药物获益远大于风险，肝酶升高不应该成为强化他汀治疗的障碍。国内外指南均不建议频繁检查肝酶。2007中国成人血脂异常防治指南的肝脏安全性管理推荐：在启用他汀类药物时，要检测肝转氨酶（AST、ALT）轻度转氨酶升高（3XULN）不看做是他汀治疗的禁忌症他汀治疗中发现转氨酶升高超过3XULN，减少他汀类药物剂量常可使升高的转氨酶回落；当再次增加剂量或选用另一种他汀类药物后，转氨酶常不一定再次升高,1 Circulation 2002;106;1024-1028;2 中国成人

19、血脂异常防治指南3立普妥说明书,立普妥被证实具有良好的安全性,立普妥产品说明书.2013年11月07日版Newman CB et al.Am J Cardiol 2006;97:61-67可定产品说明书.2011年01月05日版,立普妥肌肉安全性良好，高剂量不增加肌痛风险,Newman C,et al.Am J Cardiol.2006;97:6167立普妥产品说明书.2013年11月07日版,肌痛发生率（%）,(n=7258),(n=4798),入选49项立普妥研究，共14,236名患者的安全性数据。比较立普妥10mg和80mg在治疗相关不良反应、肌肉、肝脏、肾脏方面的安全性。,立普妥产品说

20、明书提示，立普妥偶可引起肌病。详细不良反应及处理请参考说明书,立普妥用于肾功能不全患者无需调整剂量,立普妥产品说明书.2013年11月07日版舒降之产品说明书.2010年07月05日版可定产品说明书.2011年01月05日版,立普妥10-80mg在亚裔和非亚裔人群拥有一致的安全性,回顾性分析，入选63项立普妥随机对照研究，共77,949例患者数据，其中3191例为亚裔患者，评估立普妥在亚裔人群与全部研究人群相比的安全性,Chan J et al.Poster GW23-e2689,presented at the 23rd Great Wall International Congress o

21、f Cardiology(GW-ICC)Beijing,China.立普妥产品说明书.2013年11月07日版,立普妥产品说明书提示，立普妥偶可引起肌病。详细不良反应及处理请参考说明书,EMA（欧盟药品管理局）：瑞舒伐他汀40mg禁用于亚裔人群,2013 Crestor PI revised August 2014CRESTOR SmPC May 2013 available at http:/www.medicines.org.uk/emc/document.aspx?documentid=11976#,2013 瑞舒伐他汀英文说明书 1,2013 Electronic Medicine C

22、ompendium(UK)英国电子药品摘要2,ThemeGallery is a Design Digital Content&Contents mall developed by Guild Design Inc.,妥方案，被证实,被证实的强大证据：立普妥被充分证实降低ASCVD事件1-9。被证实的疗效：立普妥 10-80mg满足广泛患者人群的治疗需求，40-80mg立普妥能够满足ASCVD的强化治疗10,11。被证实的安全性：立普妥 10-80mg的安全性良好，在亚裔人群中被证实12,13。,适当的患者，适当的他汀，适当的剂量Right Patients，Right Statin，Righ

23、t Dosage,对于缺血性卒中伴高胆固醇血症患者，推荐立普妥10-80mg，并长期使用，因为:,1，Amarenco P,et al.N Engl J Med 2006;355:549-559；2，Cannon CP,et al.N Engl J Med.2004;350:1-7.3，Athyros VG,et al.CURR MED RES OPIN.2002;18(4):220-228.4，Koren MJ,et al.JACC.2004;44:1772779；5，LaRosa JC,et al.N Engl J Med 2005;352:1425-1435.6，Pedersen TR,

24、et al.JAMA.2005;294:2437-2445.7，Amarenco P,et al.N Engl J Med 2006;355:549-559；8，Colhoun HM,et al.Lancet 2004;364:68596；9，Sever PS,et al.Lancet 2003;361:114958.10.Keaney JF,et al.,New England Journal of Medicine,Nov.2013.DOI:10.1056/NEJMms1314569.11.立普妥产品说明书 2013年11月07日版.12.Newman C,et al.Am J Cardiol.2006;97:6167.13.Chan J et al.Poster GW23-e2689,presented at the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology(GW-ICC)Beijing,China.,