纯红细胞再障与促红素.ppt
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1、纯红细胞再障与促红素的应用,纯红细胞再障与促红素的应用(Pure red cell aplasia,PRCA),纯红细胞再障概述,临床表现及诊断纯红细胞再障的系列报道促红素品名及区别纯红细胞再障发生机制及影响因素纯红细胞再障的处理,纯红细胞再障概述,在70年前就有报道一种少见病,与多种疾病有关。但还没有发病率的确切数据一种血液病,有以下几方面的特征正细胞正色素性贫血网织红细胞减少具有原幼红细胞几乎消失而其他两系正常的骨髓像,Casadevall et al N Engl J Med 2002;346:469-475,纯红细胞再障概述,近年来(1998)出现了应用促红素的慢性肾衰病人中发生纯红细
2、胞再障(PRCA)的报道大多与应用促红素(Eprex)有关病因是在体内产生了抗红细胞生成素中和抗体,Casadevall et al N Engl J Med 2002;346:469-475Gershon et al N Engl J Med 2002;346:1584-1585Casadevall and Mayeux N Engl J Med 2002;346:1585(correction N Engl J Med 2002;347:458),纯红细胞再障临床表现,促红素治疗相关性PRCA 促红素治疗效果下降,血红蛋白水平下降 病人发生严重贫血,需依赖于输血,纯红细胞再障诊断标准,只有
3、通过行骨髓涂片和血细胞计数才能明确诊断需符合以下特征性表现:正细胞正色素性贫血网织红细胞计数 10,000/mm3骨髓象中的原幼红细胞几乎消失(5%)原幼红细胞在早期即发生成熟障碍能检测出特异性的抗促红细胞生成素抗体,Casadevall et al N Engl J Med 2002;346:469-475Casadevall and Mayeux N Eng l J Med 2002;346:1585(correction N Engl J Med 2002;347:458),纯红细胞再障的系列报道,2002年11月 考虑到40例有关应用Eprex后出现PRCA的 病例报告后,欧盟要求把对
4、Eprex的警告加入SmPC2002年2月 Casadevall等在NEJM的文章中描述了13个PRCA病人的 抗促红素中和抗体2002年5月 FDA NEJM信函中报道了从1997年7月到2001年12月期 间的82个病例-其中4例发生在美国国内,为应用促红素(Eprex)之后-另外78例发生在欧洲,为应用促红素(Eprex)之后,Casadevall et al N Engl J Med 2002;346:469-475Gershon et al N Engl J Med 2002;346:1584-1585,纯红细胞再障的系列报道,2002年5月 FDA在NEJM上的信中指出:促红素的用
5、药剂量与纯红 细胞再障的发生无关2002年5月 Casadevall和Mayeux在NEJM上报道了从欧洲,澳大利 亚,加拿大的39例病人血清中检测出抗促红素中和抗体-38例应用了促红素(Eprex)-只有1例应用促红素(罗可曼),Casadevall et al N Engl J Med 2002;346:469-475Casadevall and Mayeux N Eng l J Med 2002;346:1585(correction N Engl J Med 2002;347:458),02年5月31日 在应用Eprex后共有141例可疑PRCA病 例,114例确诊病例-与通过静脉或皮
6、下给药应用Eprex有关-通过皮下给药途径的发病率高,纯红细胞再障的系列报道,Johnson&Johnson 2002,促红素相关性PRCA的病例报告,Johnson&Johnson,Gershon et al N Engl J Med 2002;346:1584-1585Johnson&Johnson 2002,在此期间内美国以外未被报道的有9例,促红素品名及区别,促红素 Eprex 安进公司,美国销售 Procrit 强生公司,美国销售(肿瘤)Eprex 强生公司,美国以外 ESPO 日本麒麟 日本、中国促红素 罗可曼(Recormon)罗氏公司,东南亚(neocormon)欧洲,罗可曼和
7、Eprex-显著差异,活性成分结构药物动力学和药效学特性生物学特性配方贮藏和使用的特殊注意事项,活性成分的区别,结构促红素和促红素主要是碳水化合物的结构和异构体构成的差别促红素有6 7个异构体,促红素有5个异构体促红素碱性异构体的比例比促红素多,Storring et al Br J Haematol 1998;100:79-89,用IEF比较异构体的构成,Storring et al Br J Haematol 1998;100:79-89,活性成分的差别,皮下给药后的药物动力学和药效学特性促红素的半衰期更长促红素的血清浓度明显高于促红素促红素的网织红细胞反应明显高于促红素生物学特性促红素有
8、更高的生物学活性,Storring et al Br J Haematol 1998;110:79-89Halstenson et al Clin Pharmacol Ther 1991;50:702-712,小结:活性成分的差别,促红素有不同的生物学、药物动力学和药效学特性促红素比促红素半衰期长,血清浓度和网职红细胞反应显著高于促红素,纯红细胞再障发生机制,多种因素(配方、储存)促红素集聚或三维机构改变 促红素抗原性改变 刺激机体产生产生抗促红素抗体 抗体与促红素结合,促红素耗减 纯红细胞再障,影响纯红细胞再障的因素,配方的影响皮下注射的作用贮藏条件的影响,配方的影响,蛋白质具有三维结构,如
9、果剂型没有充分稳定化,就容易使之在溶液中具有不稳定性不稳定性导致三维构象的改变,从而发生蛋白质的集聚或者断裂可能改变蛋白质的免疫原性和效能,配方的影响,促红素是一种强有力的激素,给药浓度非常低如果没有成分稳定化,可能发生集聚或变性免疫原性增强,而生物活性降低一种合适的药剂配方要求便于安全运输和操作,同时没有发生集聚和变性的危险这在自我给药的情况下尤为重要,配方成分上的差别,罗可曼和Eprex在药剂稳定化步骤中所用的试剂种数不同罗可曼所用试剂大于5种Eprex只用2种罗可曼和Eprex所用稳定剂种类不同Eprex的配方在1998年后发生了改变:吐温80和甘暗算替代了人血清白蛋白(HSA)罗可曼从
10、来不含人血清白蛋白,自从十余年前投产以来,配方中所用的稳定剂一直保持不变,而生产厂址也没有迁移过,配方的影响,促红素生产中使用的主要药剂稳定剂,促红素*促红素*罗可曼(美国)(欧洲)(促红素)人血清白蛋白 明胶80 明胶20 甘氨酸 甘氨酸 其他5种氨基酸的复合物 氯化钙 尿素*Epogen,Procrit,Eprex prior to 1998;*Eprex after 1998,配方的影响,小结:配方的重要性,促红素的配方中必须含有效的稳定剂以防集聚和变性以及继发免疫原性增强和生物活性降低以便安全运输和处理十余年来,罗可曼所含的剂型稳定剂没有任何改变Eprex所含的剂型稳定剂在1998年后
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