口服降糖药治疗评价与合理选择.ppt
《口服降糖药治疗评价与合理选择.ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《口服降糖药治疗评价与合理选择.ppt(116页珍藏版)》请在三一办公上搜索。
1、口服降糖药 评价与合理选择 山东大学齐鲁医院 侯为开,内容,概述口服降糖药种类磺脲类格列奈类双胍类,噻唑烷二酮类糖苷酶抑制剂合理选择联合用药,概述,2型糖尿病的发生,胰岛素分泌缺陷 胰岛素生物作用障碍,胰岛素抵抗,肝脏葡萄糖,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000,Over diabetes,微血管并发症,大血管并发症,2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变,糖尿病发生,NGT,2 型糖尿病降糖治疗,单药治疗可控制FPG120mg/dL,HbA1C7%继续,单药治疗不足以控制FPG140mg/dL,H
2、bA1C8%开始OHA联合治疗或胰岛素补充治疗,联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制继续,联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗,降糖药的种类,口服降糖药胰岛素胰岛素类似物,口服降糖药分类,促胰岛素分泌剂磺脲类药物:格列吡嗪 非磺脲类药物:瑞格列奈增加胰岛素敏感性 双胍类药物:二甲双呱 胰岛素增敏剂:罗格列酮葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖,各类口服降糖药的作用部位,诺和龙(瑞格列奈)(Repaglinide)磺脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖,葡萄糖苷 酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍胰岛素增敏剂,二甲双胍胰岛素增敏剂,正在研究的其他降糖药,糖
3、异生抑制剂(LCATI,CPT)反调激素抑制剂(环式六肽生长抑素等)胃排空抑制剂(pramlintide)胰高血糖样因子-1(GLP-1),口服胰岛素胰岛素贴剂 胰岛素喷雾剂 胰岛素栓剂 胰岛素滴鼻剂 胰岛素降解抑制剂(氯喹、羟基氯喹),减肥药:3-肾上腺受体激动剂 Sibutramine胃动素受体激动剂(红霉素)溴隐亭IGF-1C-Peptide微量元素(钒,铬),血浆葡萄糖(mmol/L)空腹 4.4-6.17.0 7.0 非空腹 4.4-8.0 10.0 10.0糖化血红蛋白(%)7.5血压(mmHg)130/80-140/90 体重指数(Kg/m)M1.1 1.1-0.9 4.5,2型
4、糖尿病控制目标,良好 一般 不良,IDF/WPR2002,2型糖尿病的治疗目的,控制24小时血糖在合理范围内减少尿糖排出量控制餐后血糖使HbA1C控制在理想范围降糖的同时,有降脂改善微循环作用最终目的是延缓、减少、杜绝大、微血管并发症。,口服降糖药适应症,用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗,血糖控制不满意者2型糖尿病出现以下情况,则应采用胰岛素治疗:酮症酸中毒高渗性非酮症性昏迷合并感染、创伤或大手术妊娠使用口服降糖药,血糖控制不满意者,(1)安全、有效(2)副作用小(3)依从性佳(4)降低空腹血糖的同时,降低餐后血糖(5)降低HbA1C(6)无严重低血糖使用口服药的注意要点(1)个体化(2)
5、随机性(3)选择病人的合理性(4)告之病人口服降糖药是非根治性,对口服药的要求,磺脲类药物,磺脲类药物受体,那格列奈,瑞格列奈(36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲(65 kD),格列本脲(140 kD),Kir 6.2,ATP敏感钾通道亚基示意图,SUR磺脲受体钾通道调节亚基Kir 6.X 钾通道功能亚基NBF 核苷酸结合褶,A、B,NBF上Walker A、B、基序TMD穿膜区段,TMDI-N,TMDI-C,TMDII,ATP敏感钾通道组成模式图,生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式,磺脲类受体,通道亚单位,SUR1 在细胞,大脑SUR2A 在心脏,骨骼肌
6、SUR2B 在平滑肌,Kir6.2,Physiologic Role of KATP Channels,Cells,Pancreatic,Cardiac muscle,Vascularsmoothmuscle,Stimulus,Glucose closes,Ischemia and hypoxia open,Ischemia and hypoxia open,Effect,Insulin secretion,1.Reduce energy consumption2.Increase arrhythmias3.Ischemic preconditioning,Vasodilatation,Fro
7、m Gross GJ,Fryer RM.Circ Res.1999;84:973-979.Murry CE,Jennings RB,Reimer KA.Circulation.1986;74:1124-1136.ORourke B.Circ Res.2000;87:845-855.,Basal state of KATP channel,Open,Closed,Closed,心肌KATP 通道的作用是什么?,心肌细胞,K+,正常地关闭,心肌KATP 通道的作用是什么?,心肌细胞,在缺血时对通道的阻断作用有害吗?,心脏缺血预适应,格列苯脲 阻断预适应:没有保护作用,提示KATP 通道参与,高亲和
8、性地抑制(on SUR)IC50,格列齐特甲苯磺丁脲氯茴苯酸格列苯脲瑞易宁(格列吡嗪控释片),SUR2A,480 nM27 nM(2500nM),无效无效,Baseline characteristics,Type 2 diabetic subjects,Nondiabetic subjects,n,12,12,Age(years),57.0 8.7,56.3 9.3,Men/women(n),7(58)/5(42),7(58)/5(42),BMI,29.5 3.2,29 1.9,HbA1c baseline,6.1 1.2*,4.6 0.4(n=11)*,Duration of diabet
9、es(years min-max),2.6(0.56.6),N/A,Fasting glucose baseline(mmol/l),7.83 0.7*,4.84 0.2*,Data are means SD and n(%).*P 0.05.,Lawrence S.Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal,Diabetes Care 25:1271-1276,2002,Lawrence S.Cozma et
10、 al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal,Diabetes Care 25:1271-1276,2002,Mean concentration-time profiles of glucose in type 2 diabetic and nondiabetic subjects.,Lawrence S.Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic
11、 Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal,Diabetes Care 25:1271-1276,2002,Mean concentration-time profiles of insulin in type 2 diabetic and nondiabetic subjects.,Lawrence S.Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal
12、,Diabetes Care 25:1271-1276,2002,Mean estimated insulin secretion rates relative to placebo for the first 60 min after the meal.Significant difference against placebo:P 0.05(),P 0.01(*).Significant difference against glibenclamide:P 0.05(),P 0.01().,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛B细胞分泌胰岛素可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道,使膜电位
13、改变开启Ca+通道,细胞内Ca+升高,促使胰岛素分泌外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗,磺脲类药物的胰外作用,磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖。Mller等通过测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率PI/BG来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少,也说明其胰外作用最强。,刺 激 胰 岛 素 分 泌,血 糖 控 制,降 低 肝 糖 生 成,增 加 葡 萄 糖 摄 取,肌 肉,肝 脏,胰 腺,SUs的作用机制,磺脲类药物药代动力学,第三代磺酰脲类药物(格列美脲),所结合的SU受体部位是65KD亚单位(不是140KD亚单位),结合快、解离快降糖作用显著、有效
14、药物剂量低刺激胰岛素分泌作用轻,可延缓 细胞功能衰竭(在相同控制血糖条件下)低血糖事件发生率低对ATP-敏感的钾通道的组织选择性好增加体重不明显胰外降糖作用明显,如可迅速激活(提高)脂肪、肌肉组织的GLUT4的活性(数量)每日服药一次,依从性好,磺脲类药物的副作用,磺脲类主要副作用为低血糖-低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉,且持续时间长,导致永久性神经损害可能的心血管不良反应-有争论 UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道,妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应,磺脲类药物 各代SUs的作用特点,第一代SUs 剂量以g为单位 降糖强度弱 持续作用时间差异大 毒副作用大
15、,容易发生低血糖及其他毒副作用第二代SUs 剂量以 mg为单位 降糖强度强 有些种类有胰腺外周作用 副作用少 受其他药物的影响和干扰小 可能有改善血小板功能,防治微血管病变的作用第三代SUs 剂量更小 作用于65kD蛋白受体 外周作用强,可促进GLUT细胞膜位移,磺脲类药物 SUs的评价-1,降糖强度:中等降糖强度。单位mg重量降糖强度顺序为 glimepiride No3.generation glibenclamideglipizideglibornuride gliquidone gliclazide No2.generation tolbutamide No1.generation 降
16、糖幅度:降低 FBG 1.75.0 降低P2hBG 5.06.1 降低HbA1c 2%,磺脲类药物 SUs的评价-2,适应症:T2DM,尚有一定量胰岛素分泌者(残存-cell 30%)单纯饮食、运动等基础疗法控制不达标者;病程相对较短者(510yr)无严重急、慢性代谢并发症者 无严重肝、肾、心等脏器功能不全者 基础治疗后 FBG 16.7mmol/L者禁忌症:T1DM、T2DM除外以上情况者、GDM、Secondary DM副作用:低血糖反应、消化道反应、过敏反应、体重增加等药物相互作用:增强因素:解热镇痛药Aspirin;抗菌药磺胺药、异胭肼等;受体 阻滞剂心得安等;降压药利血平、胍乙啶;其
17、他:他巴唑等 减弱因素:升糖激素 TH、Glucocorticoid H;Estrogen;Thiagine diuretic;Central depressant and Antiepiletic,“通常2型糖尿病患者多有肾脏功能不全、心血管病变及肝脏问题,并且这些患者有忘记进餐或者需要加餐的可能。因为这些原因,所以在治疗时需要选用一种作用持续时间较短的药物,这种药物引起低血糖的危险性较低Physician Guide to Non-Insulin-Dependent(Type 2)Diabetes;Diagnosis and Treatment(2nd edition):p 39,ADA-
18、CEP 1984,1988,治疗的需求,小结磺酰脲类药物-1,注意所有磺酰脲类药物都能引起低血糖对老年人和肾功能不全者建议用短效磺酰脲类药物轻、中度肾功不全者,格列喹酮更适合,非肥胖2型糖尿病患者的一线治疗药物,小结 磺酰脲类药物-2,对于发生过严重心血管事件者要慎重选择AMI及 冠脉再通术后者,急性期禁用SusCAD无急性缺血者,宜用SUR-1选择性强的药物,非磺脲类INS促泌剂 格列奈类,非磺脲类INS促泌剂,种类及化学本质 苯甲酸衍生物 瑞格列奈(Repaglinide)、Mitiglinide 氨基酸衍生物 那格列奈(Nateglinide),瑞格列奈的化学结构,化学名称:(S)-2乙
19、氧基-4(23-甲基-1-2-(1-吡啶基)苯基-丁烷基-胺基-2氧乙基苯甲酸,CH2,CH3,CH3,CH2,CH,H,CH2,OH,CH3,C,O,O,O,NH,N,C,C,格列本脲与瑞格列奈结构的比较,格列本脲 GlibenclamideMeglitinide瑞格列奈 Repaglinide,非磺脲类INS促泌剂作用机制,Repaglinide and Mitiglinide:作用于cell膜受体,与SUs类作用机制类似,但结合位点不同(2.4二硝基酚解除线粒体氧化磷酸化偶联后,可抑制SUs的降糖作用,但不能抑制Repaglinide的作用。Nateglinide:既作用于cell膜特异
20、受体,又作用于SUs受体,促INS分泌作用强于Repaglinide。,去极化,K,+,关闭,ATP,ADP,瑞格列奈结合位点,磺脲类降糖药物结合位点,瑞格列奈 的结合位点,磺脲类降糖药物,Fuhlendorff,Diabetes 1998;47,瑞格列奈药代动力学,服药后时间(分钟),0,100,200,瑞格列奈浓度(mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,非磺脲类INS促泌剂作用特点,Repaglinide特点 餐时血糖调节剂(PGR)起效快:30 min起效,1 hr达峰 半衰期短:Half-life 1hr 代谢清除快:肝脏p450酶系代谢,4hr后代谢清除,92%
21、经肝脏Mitiglinide(KAD-1229)已进入二期临床试验。Nateglinide特点 PGR 起效更快:10min起效,0.78hr达峰 半衰期更短:0.78hr左右 代谢清除更快:经肝脏代谢,95%经粪便,非磺脲类INS促泌剂评价,降糖强度 中等降糖强度,降糖强弱顺序为:Nateglinide Repaglinide Glimepiride Glibenclinide 降糖幅度 Repaglinide:降低FBG4mmol/L,P2hBG6 mmol/L,HbA1c2%左右优点 PGR,起效快,达峰快,排泄快 降糖效果好 不易加重IR,适合于肥胖患者 Repaglinide不进入细
22、胞内,不抑制蛋白质(Proinsulin)合成 药物耐受性好,极少在血中蓄积,90%以上经肝-粪途径排泄适应症 同SUs适应症,但轻度肾功能受损者可选用禁忌症 同SUs适应症副作用:低血糖反应、消化道反应、过敏反应、体重增加等,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,HbA1c(%),二甲双胍瑞格列奈 格列吡嗪,a 糖苷酶抑制剂,曲格列酮,瑞格列奈有效控制HbA1c,Prescribing Information data from American Food and Drug Administration(FDA),瑞格列奈与二甲双胍联合应用,R Moses et al,1997,瑞格
23、列奈与NPH胰岛素联合应用,*入选患者为单用瑞格列奈血糖控制不佳者Eriksson et al.1999 Diabetes,(Suppl 1)Landin-Olsson et al.1999 Diabetes;(Suppl 1),瑞格列奈(4 mg 餐前)(n=28),4 mg 瑞格列奈3餐前,联合(4 mg 瑞格列奈+8-28单位NPH胰岛素)(n=27),NPH 胰岛素(8-28 单位)+安慰剂(n=28),周,3,6,30,剂量调整期20 天,剂量维持期,入选期*,0,实验设计,对于空腹血糖的效果,*,Visit 12,9,11,13,15,17,筛查,基值,FPG(mmol/L),*,
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 口服 降糖药 治疗 评价 合理 选择
链接地址:https://www.31ppt.com/p-2864653.html