药物研究原始记录规范及图谱真实性判定陈兆申.ppt

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1、药品研究原始记录规范及图谱真实性判定2012-7-30,概述药品研究原始记录规范图谱真实性判定,目录,2006年SFDA在全国范国内开展药品研发与注册过程中的整顿和规范工作。核查内容处方工艺研究及试制质量、稳定性研究及样品检验药理毒理研究(注射剂)临床试验 只有确保药品注册资料的真实性、科学性，才能从源头上保证药品安全有效、质量可控。,概述,相关法律法规规定关于印发药品研究实验记录暂行规定的通知（国药管安20001号）国家食品药品监督管理局下发的药品注册现场核查工作方案（国食药监注2006566号）关于进一步加强药品注册现场核查工作的通知（国食药监注2006265号）关于印发药品注册现场核查管

2、理规定的通知（国食药监注2008255号）海南省药品注册现场核查工作细则（试行）（2010年12月发布）,概述,药品注册现场核查管理规定（国家食药监局）药品注册研制现场核查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请的研制情况进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过程。,概述,海南省药品注册现场核查工作细则（试行）药品注册研制现场核查：是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请的研制情况进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过程。,概述,药品研究原始记录是申报资料的基础，申报资料则是药品研究结论性、成果性的汇总。没有药品研究原始记录的

3、规范管理，就无从证实申报资料的真实性。e.g：收检样品试制是否具有制备记录或原始批生产记录，样品制备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及相关关键工艺参数、中间体检验记录等。,概述,原始实验记录以及其它用来支持申报资料真实性的材料，如：中试样品使用台账、原辅料及对照品采购发票、委托其他机构的委托合同或合作协议原件、实验动物购置凭证、仪器设备使用及计量检定校准记录等。,概述,必要性：核查中，我们看到的药品研究原始记录：无可追溯性、无可重复性、无可保留性。回忆录式、复制式、简化式的原始记录占有相当的比例。反映了研发单位对原始记录规范性认识和重视的不足，所提供的原始记录缺乏完整性、及时性、准

4、确性。,概述,药品研究原始记录规范,2000年一月三日国家食品药品监督管理局下发了药品研究实验记录暂行规定。该规定对药品研究中实验记录提出了基本要求，各药品研究机构可根据本机构所从事药品研究领域的特点，遵照规定中的原则，制定适合本机构研究特点的具体办法。,定义：药品研究实验记录是指在药品研究过程中，应用实验、观察、调查或资料分析等方法，根据实际情况直接记录或统计形成的各种数据、文字、图表、声像等原始资料。以文字、图表、数据、摄影等方式记录和见证了研究的真实过程。是最真实、最可靠的历史过程记录,药品研究原始记录规范,意义：药品研究实验记录是药品研究机构撰写药品申报资料的依据。真实、规范、完整的实

5、验记录是保证药品研究结果真实可靠的基础。,药品研究原始记录规范,基本要求：真实、及时、准确、完整，防止漏记和随意涂改。不得伪造、编造数据。,药品研究原始记录规范,内容：实验名称、实验目的、实验设计或方案、实验时间、实验材料、实验方法、实验过程、观察指标、实验结果和结果分析等。,药品研究原始记录规范,实验名称：每项实验开始前应首先注明课题名称和实验名称，需保密的课题可用代号。实验设计或方案：实验设计或方案是实验研究的实施依据。各项实验记录的首页应有一份详细的实验设计或方案，并由设计者和（或）审批者签名。,原始记录内容,实验时间：每次实验须按年月日顺序记录实验日期和时间。实验材料：受试样品和对照品

6、的来源、批号及效期；实验动物的种属、品系、微生物控制级别、来源及合格证编号；实验用菌种（含工程菌）、瘤株、传代细胞系及其来源；其它实验材料的来源和编号或批号；实验仪器设备名称、型号；主要试剂的名称、生产厂家、规格、批号及效期；自制试剂的配制方法、配制时间和保存条件等。实验材料如有变化，应在相应的实验记录中加以说明。,原始记录内容,实验环境：根据实验的具体要求，对环境条件敏感的实验，应记录当天的天气情况和实验的微小气候（如光照、通风、洁净度、温度及湿度等）。实验方法：常规实验方法应在首次实验记录时注明方法来源，并简述主要步骤。改进、创新的实验方法应详细记录实验步骤和操作细节。,原始记录内容,实验

7、过程：应详细记录研究过程中的操作，观察到的现象，异常现象的处理及其产生原因，影响因素的分析等。实验结果：准确记录观察指标的实验数据和定性观察指标的实验变化。,原始记录内容,结果分析：每次（项）实验结果应做必要的数据处理和分析，并有明确的文字小结。实验人员：应记录所有参加实验研究的人员。,原始记录内容,有关物质质量研究提纲例子：检测波长的选择、流动相的选择、初步拟定有关物质检查方法、方法学验证。通过以上实验，初步拟定了有关物质测定方法，同时进行方法学验证，以证明该方法的可行性。空白溶剂及辅料干扰试验方法专属性试验。包括酸、碱、氧化、高温、强光等破坏试验；药品及已知杂质的检测限与定量限、精密度试验

8、、稳定性试验、已知杂质回收率试验、已知杂质线性试验、本品与上市样品有关物质对比等。,例子一,例子二,实 验 记 录 本,实验时间 年 月 日至 年 月 日（研究机构名称）,实验记录用纸,实验记录必须使用本研究机构统一专用的带有页码编号的实验记录本或科技档案专用纸。记录用纸（包括临床研究用病历报告表）的幅面，由研究单位根据需要设定。,实验记录用纸,计算机、自动记录仪器打印的图表和数据资料，临床研究中的检验报告书、体检表、知情同意书等应按顺序粘贴在记录本或记录纸或病历报告表的相应位置上，并在相应处注明实验日期和时间；不宜粘贴的，可另行整理装订成册并加以编号，同时在记录本相应处注明，以便查对。,实验

9、记录用纸,实验记录本或记录纸应保持完整，不得缺页或挖补；如有缺、漏页，应详细说明原因。,实验记录的书写,实验记录本（纸）竖用横写，不得使用铅笔。实验记录应用字规范，字迹工整。常用的外文缩写（包括实验试剂的外文缩写）应符合规范。首次出现时必须用中文加以注释。实验记录中属译文的应注明其外文名称。实验记录应使用规范的专业术语，计量单位应采用国际标准计量单位，有效数字的取舍应符合实验要求。,实验记录不得随意删除、修改或增减数据。如必须修改，须在修改处划一斜线，不可完全涂黑，保证修改前记录能够辨认，并应由修改人签字，注明修改时间及原因。实验图片、照片应粘贴在实验记录的相应位置上，底片装在统一制作的底片袋

10、内，编号后另行保存。用热敏纸打印的实验记录，须保留其复印件。,药品研究原始记录规范,实验记录应妥善保存，避免水浸、墨污、卷边，保持整洁、完好、无破损、不丢失。实验记录的签署、检查和存档 每次实验结束后，应由实验负责人和记录人在记录后签名。课题负责人或上一级研究人员要定期检查实验记录，并签署检查意见。每项研究工作结束后，应按归档要求将药品研究实验记录整理归档。,药品研究原始记录规范,药品研究原始记录规范,做什么写什么！（写你所做的）能反映出实验过程中：何时何地做？做什么？怎么做？谁做等基本信息。,药品研究原始记录规范,做得是什么？（实验名称）准备怎么做？（实验方案）打算如何做？（实验方法、实验时

11、间安排等）什么时间做的？（实验日期）谁做的？（实验参加者）为什么做？（实验目的）用什么做的？（实验对象、实验材料、实验设备）在什么环境条件下做的？（实验环境，如：温度、湿度、光强度等）怎么做的？（实验操作的详细记录）发生了什么、看到了什么？（实验观察）得出了什么、想到了什么？（实验结果、实验分析和讨论）附件是否齐全（如：谱图、图像及其它打印数据和应附加说明的文档等）,实验记录用纸:没有专用记录本或记录纸，只是普通本或普通的活页纸。应使用研究单位专用的实验记录本或科技档案专用纸。（编写页码及总页数）,存在的问题,实验设计或方案:无具体试验方案；无具体试验方法。,存在的问题,原始记录的原始性:原始

12、记录应边实验边记录，不可事后补记或转抄。无不理想实验结果及问题的记录。应强调实验数据的原始性，如天平的精度、温湿度计的读数等。,存在的问题,实验日期和时间:单项试验没有具体时间。每个实验应按年月日顺序记录实脸日期和时间。,存在的问题,人员及签名:实验人员漏签名或由他人代签 应记录所有参加实验研究的人员；每项实验结束后，应由实验人员及审核人员在原始记录后签名；原始记录中很多地方涉及到签名，应正确认识签名的严肃性，所有签名必须由本人完成，不能代签。,存在的问题,原始记录的修改:实验时间任意涂改，实验数据任意涂改没有任何的说明。原始记录修改应进行杠改，保证修改前的记录能够辨认，并由修改人签名，必要时

13、注明修改时间及原因。,存在的问题,标准溶液、毒品、对照品的可追溯性:滴定液、标准pH缓冲液、标准砷溶液等标准溶液的实验记录应与配制、标定等记录相对应。某些特殊试剂（毒、麻、精、放）的领用登记应与实验原始记录相对应。对照品和对照药材的领用记录应与实验原始记录相对应。,存在的问题,实验环境:根据实验的具体要求，对于环境条件敏感的实验，应记录实验时的温度和相对湿度。红外、水分、比旋度、相对密度测定,存在的问题,申报资料内容多于原始记录:原始记录中无实验摸索过程，基本是结论性的内容，照抄申报资料，导致申报资料的信息量甚至要多于原始记录。,存在的问题,无详细试验过程记录:将标准规定的实验方法或药典附录中

14、收载的检验方法原封不动照抄一遍。如：加热数分钟、照附录xx操作等。应详细记录实验步骤和操作细节。,存在的问题,原始记录不全或者过于简单:无仪器设备名称、型号、编号；无试剂厂家、批号、级别；无实验计算过程及结果等。,存在的问题,原始记录不全或者过于简单:平行实验 检查项下如pH值测定、水分、干燥失重等，甚至含量测定项仅测定一份样品。色谱系统的稳定性。,存在的问题,原始记录不全或者过于简单:溶出度：方法（篮法或桨法）、溶出介质（配制、pH值）和体积、转数、取样时间；在各种试验条件下的测定结果。气相：色谱柱的选择和使用情况，流速、顶空平衡温度和时间、进样口温度、检测器温度、柱温程序、进样时间和体积等

15、；在各种试验条件下所记录的图谱，为最终确定色谱条件提供完整的原始记录。,存在的问题,原始记录不全或者过于简单:酸破坏：酸的种类、浓度和体积以及放置条件（室温或其他温度）的时间，记录各种酸破坏条件下的试验现象和结果。碱破坏：碱的种类、浓度和体积以及放置条件（室温或其他温度）的时间，记录各种碱破坏条件下的试验现象和结果。,存在的问题,范例:,存在的问题,原始检验记录中未记录所使用仪器设备的编号。用于含量测定的高氯酸滴定液无配制和标定记录。实验中使用的国产工作杂质对照品无批号和含量标识。,范例:,存在的问题,检验原始记录中有效数字修约不规范。部分原始检验记录书写不规范，如中间体检查项中的“干燥失重”

16、写作“水分”。微生物限度检查记录中，未标明加入已知阳性活菌的菌落数即（cfu/ml）及稀释倍数。菌种的传代中菌种的纯度鉴定不规范。,范例:,存在的问题,溶出度检验原始记录未标注计算公式及溶出曲线。个别检验记录修改不规范，个别数据修改未签名。干燥失重及引湿性检查项未见称量原始数据。部分检验原始记录中检验者、复核者一栏均未签名。,为了使原始记录有原始性和真实性，又具有全面性和规范性，建议建立一些基本检验项目的记录模板。,建议,图谱真实性判定,药品注册管理办法第十三、二十三、二十四条等均对注册申报资料真实性有明确规定，要求申请人应当提供充分可靠的研究数据，证明药品的安全性、有效性和质量可控性，并对资

17、料真实性负责。,图谱真实性判定,研究资料和图谱真实性判定是一个比较复杂的过程，在工作中需认真、细致、慎重，注意结合具体试验方法从多方面着手，根据掌握的数据、存在真实性疑问的研究内容、图谱的数量和相似程度进行判定。,图谱真实性判定,国家局印发了关于印发化学药品技术标准等5个药品审评技术标准的通知（国食药监注2008271号）。“通知”的附件5为化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准。关于液相图谱中出现“特征性037现象”的有关问题(国家药品审评中心发布)药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求(国家药品审评中心发布),国家药品审评中心发布了药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求，文中详细规定

18、了药品注册申报研究工作采用的色谱数据工作站的基本要求和色谱数据的管理要求。,色谱数据工作站及管理要求,色谱数据工作站基本要求：色谱数据工作站获得的色谱数据应当可靠、安全、完整、可溯源。鼓励采用经规范和系统验证的色谱数据工作站进行研究工作。,色谱数据工作站及管理要求,色谱数据工作站信息安全管理要求：为保证色谱数据的完整性和可靠性，色谱数据工作站需建立信息安全管理体系。色谱数据工作站应设系统管理员和信息安全管理负责人。色谱数据只允许经过授权的进入，并能追踪和记录数据的创建、修改和删除。对于重要色谱数据的任何修改和删除必须获得授权，必须记录修改和删除的原因。,色谱数据工作站及管理要求,色谱数据工作站

19、信息安全管理要求：色谱数据工作站必须定期对色谱数据进行完全和准确的拷贝。色谱数据工作站应当可以防止突发情况下色谱数据的丢失，并能追踪和记录到系统的错误和色谱数据错误，同时采取相应的正确措施进行处理。在系统出现故障或瘫痪后，应有明确的和经过验证的恢复处理措施，保证可以将色谱数据恢复到与故障前相同的状态。,色谱数据工作站及管理要求,色谱数据的管理要求：色谱数据的存储、保管、存档、备份应当按照本要求进行。色谱数据的输出需采用符合规定的方式，任何提交的报告的数据应具有可溯源性。,色谱数据工作站及管理要求,色谱数据的管理要求：色谱数据的存储、存档和备份 色谱数据应当采用适当的存储介质（如光盘、磁带机等电

20、子方式和/或纸面文件等物理方式）进行保存。应当根据药品研究工作情况构建色谱数据的存档文件（文件夹和命名等）。应当定期对色谱数据进行安全备份。备份数据应当保存在独立和安全的设备和存储介质中。,色谱数据工作站及管理要求,色谱数据的管理要求：色谱数据的输出 色谱数据用于准备药品注册申报资料的色谱数据的纸面文件应采用色谱数据工作站自动形成的输出文件形式，内容应包括附件中的相关信息。,色谱数据工作站及管理要求,色谱数据的管理要求：附件 标明使用的色谱数据工作站，并保留色谱数据工作站固有的色谱图谱表头信息，包括：实验者、试验内容、进样时间、运行时间等，进样时间（指injection time）精确到秒，对

21、于软件本身使用“acquired time”、“作样时间”、“试验时间”等含糊表述的，需说明是否就是进样时间。应带有存盘路径的数据文件名。这是原始性、追溯性的关键信息，文件夹和文件名的命名应合理、规范和便于图谱的整理查阅。色谱峰参数应有保留时间（保留到小数点后三位）、峰高、峰面积、定量结果、积分标记线、理论板数等。,色谱数据工作站及管理要求,色谱数据的管理要求：色谱数据的输出 用于纸面存档的色谱数据也应采用色谱数据工作站自动形成的输出文件形式。不应采用色谱数据工作站软件以外的其他软件进行色谱数据的输出。不得使用其他软件对色谱数据进行修改。对于输出的色谱数据，应当采用适当的存储介质（如光盘、磁带

22、机等电子方式和/或纸面文件等物理方式）进行保存。,色谱数据工作站及管理要求,色谱数据的管理要求：色谱数据的保管 色谱数据用于药品注册申报时，在产品获准注册后五年以内所有色谱数据应得到有效保管。在规定保管期内应定期对存储的色谱数据进行检查，如数据可再次进入情况和数据的准确性。当保管色谱数据的计算机设备或程序发生变化时，必须立即进行检查，确认不会对色谱数据产生影响。,色谱数据工作站及管理要求,色谱数据的管理要求：数据的可溯源性 任何提交的报告（包括纸面文件）均应可以追踪到相对应的色谱数据。,色谱数据工作站及管理要求,为何要对色谱数据工作站及色谱数据管理提出这么多的要求？,色谱数据工作站及管理要求,

23、鉴于目前集中审评工作中发现的利用不规范色谱工作站产生的不规范图谱的问题，建议研究者在今后的研究过程中，使用业内公认的色谱工作站，以保证研究数据的原始性和可溯源性。e.g：本品质量研究以及稳定性试验采用的HPLC色谱工作站不符合相关要求，现有资料不能证明图谱的真实性。根据药品注册管理办法第一百五十四条的相关规定，不予批准。,色谱数据工作站及管理要求,化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准,两大类问题 申报资料内容和数据雷同，申报资料存在一图多用、数据造假等问题。存在资料/图谱类似、或有研究资料造假嫌疑，可作为进一步查证的线索。,案例分析,本申请稳定性研究资料中所附多组图谱包括主峰在内多个峰的保

24、留时间一致，申报资料存在真实性问题。根据药品注册管理办法第一百五十四条的相关规定，不予批准。,经审查，本品申报资料存在真实性问题，如质量研究中方法学研究的图10-9、10-10、10-11、10-14、10-17的进样间隔均小于图谱的记录时间。,案例分析,案例分析,液相色谱电子图谱的原始数据完整性检查。色谱工作站配备的功能。,案例分析,色谱图采集时间与创建时间矛盾。实验图谱中的采集时间是否先于图谱中显示的创建时间进行判定。,案例分析,案例分析,色谱图修改时间与创建时间矛盾。实验图谱中的修改时间是否先于图谱中显示的创建时间进行判定。,案例分析,案例分析,案例分析,色谱图修改时间与运行时间矛盾。实验图谱中的修改时间是否早于图谱的实际运行时间进行判定。,案例分析,案例分析,工作日志中显示的色谱图的开始运行、开始采集、结束时间相互矛盾。,案例分析,案例分析,其它 图谱外观，是否经过其他软件编辑，图谱的线形、字体等方面是否一致。采用自动进样装置，进样的瓶号和进样体积是否对应。,案例分析,谢谢！请批评指正！,