糖皮质激素临床应用及注意事项(1).ppt

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1、糖皮质激素临床应用及注意事项宁夏医科大学总医院药剂科孙维红,糖皮质激素类药物在临床各科多种疾病的诊断和治疗上广泛应用。但临床不合理应用非常突出，给患者的健康乃至生命造成重大影响。为规范糖皮质激素的临床应用，避免或减少不良反应，保障患者的用药安全，提高疗效及降低医药费用，卫生部制定糖皮质激素类药物临床应用指导原则,糖皮质激素临床应用的基本原则,糖皮质激素治疗性应用的基本原则 治疗适应证掌握是否准确；品种及给药方案选用是否正确、合理。合理制订糖皮质激素治疗方案 品种选择 给药剂量 疗程 给药途径,注意停药反应和反跳现象,停药反应：长期或大剂量使用糖皮质激素时，减量过快或突然停用可出现肾上腺皮质功能

2、减退样症状，轻者表现为精神萎靡、乏力、食欲减退、关节和肌肉疼痛，重者可出现发热、恶心、呕吐、低血压等，危重者甚至发生肾上腺皮质危象，需及时抢救。,反跳现象：在长期使用糖皮质激素时，减量过快或突然停用可使原发病复发或加重，应恢复糖皮质激素治疗并常需加大剂量，稳定后再慢慢减量。,儿童糖皮质激素的应用,儿童长期应用糖皮质激素更应严格掌握适应证和妥当选用治疗方法。应根据年龄、体重（体表面积更佳）、疾病严重程度和患儿对治疗的反应确定糖皮质激素治疗方案。更应注意密切观察不良反应，以避免或降低糖皮质激素对患儿生长和发育的影响。,妊娠期妇女糖皮质激素的应用,大剂量使用糖皮质激素者不宜怀孕。孕妇慎用糖皮质激素。

3、特殊情况下临床医师可根据情况决定糖皮质激素的使用，例如慢性肾上腺皮质功能减退症及先天性肾上腺皮质增生症患者妊娠期应坚持糖皮质激素的替代治疗，严重的妊娠疱疹、妊娠性类天疱疮也可考虑使用糖皮质激素,哺乳期妇女糖皮质激素的应用,哺乳期妇女应用生理剂量或维持剂量的糖皮质激素对婴儿一般无明显不良影响。但若哺乳期妇女接受中等剂量、中程治疗方案的糖皮质激素时不应哺乳，以避免经乳汁分泌的糖皮质激素对婴儿造成不良影响,糖皮质激素临床应用管理,管理要求1.严格限制没有明确适应证的糖皮质激素的使用，如不能单纯以退热和止痛为目的使用糖皮质激素。2.冲击疗法需具有主治医师以上专业技术职务任职资格的医师决定。3.长程糖皮

4、质激素治疗方案，需由相应学科主治医师以上专业技术职务任职资格的医师制定。先天性肾上腺皮质增生症的长程治疗方案制订需三级医院内分泌专业主治医师以上专业技术职务任职资格的医师决定。随访和剂量调整可由内分泌专业主治医师以上专业技术职务任职资格的医师决定。4.紧急情况下临床医师可以高于上条所列权限使用糖皮质激素，但仅限于3天内用量，并严格记录救治过程。,落实与督查：1.各级各类医疗机构必须加强糖皮质激素临床应用的管理，根据指导原则结合本机构实际情况制订“糖皮质激素类药物临床应用实施细则”（简称“实施细则”）。建立、健全本机构促进、指导、监督糖皮质激素临床合理应用的管理制度，并将糖皮质激素合理使用纳入医

5、疗质量和综合目标管理考核体系。2.各级各类医疗机构应按照医疗机构药事管理规定和处方管理办法规定，药事管理专业委员会要履行职责，开展合理用药培训与教育，督导本机构临床合理用药工作。依据指导原则和“实施细则”，定期与不定期进行监督检查，内容包括：糖皮质激素使用情况调查分析，医师、药师与护理人员糖皮质激素知识调查。对不合理用药情况提出纠正与改进意见。,一、概 况,1.肾上腺皮质激素（adrenal cortical hormone）包括：糖皮质激素（glucocorticoids，GCs）盐皮质激素（mineralocorticoid）雄激素（androgen）2.肾上腺皮质激素的活性与结构密切相关

6、,基本结构 为甾核,糖皮质激素,盐皮质激素,二、GCs 的生理作用,1.糖代谢：肝糖元、肌糖原、血糖促进糖元异生，使葡萄糖分解减慢减少机体对葡萄糖的利用 加重、诱发糖尿病2.蛋白质代谢：促进分解，抑制合成皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢3.脂肪代谢：促进分解，抑制合成使脂肪重新分布向心性肥胖（胰岛素分泌 促进脂肪堆积 四肢不敏感、面背部敏感）,4.水盐代谢：弱(1)保钠排钾高血压、水肿(2)排钙增加、肠钙吸收减少骨质疏松5.循环系统：*增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性提高血管张力、维持血压6.应激反应*各种刺激ACTH和GC 各种生理效应,三、GCs 的药理作用

7、,1.抗炎作用,感染或非感染因素,激活趋化因子刺激,PMN 炎 症 介 质（急性）,血管通透性增强局部组织充血水肿炎细胞侵润,单核巨噬细胞系统（慢性）,炎 症 介 质,胶原物质增多纤维组织增生,组胺、TXs、LTs、PGs、PAF、TNF-、IL-1、4、13,NCFLCFECF,TNF-、IL-16IL-8、生长因子,阻断趋化因子、阻断刺激,降低黏附、稳定溶酶体膜、阻断释放,阻断合成抑制释放降低活性,抑制扩张、降低通透性、抑制成纤维细胞、减少胶原成分,GCs 的药理作用（续-1）,2.免疫抑制作用 抑制吞噬细胞的吞噬活动，降低巨噬细胞对抗原或异物的处理 能力 抑制 T淋巴细胞的激活、增殖、分

8、化及其淋巴因子（MIF、MAF、NCF、ECF、IL-1、IL-2）的释放 抑制各种介质（LTS、PGS）、溶酶体酶及纤维蛋白溶酶原激活 物的释放，从而抑制炎症反应，减轻免疫-变态反应所致的损伤 可抑制抗体（主要为IgG）的合成或促进抗体的溶解 可抑制补体生成，降低其粘附性，从而抑制抗体和补体介导的免 疫反应,3.抗毒素和抗休克作用 高浓度时有显著的抗毒素作用，可保护机体受细菌内毒素的攻 击，但它不能中和内毒素，对外毒素无保护作用 能稳定溶酶体膜、抑制释放多种溶酶体水解酶，后者特别是组 织溶酶对心肌抑制因子（MDF）的形成有关，可防止由 MDF 所引起的心肌收缩减弱，防止心输出量减少和内脏血循

9、环障碍 减少内源性致热原的释放，降低下丘脑体温调节中枢对致热原 的敏感性 有人认为它对痉挛的血管有解痉作用，改善微循环，且对心脏 有直接增加收缩力的作用4.对某些细胞的凋亡作用,GCs 的药理作用（续-2）,1.严格掌握适应症 在使用皮质激素前首先必须衡量激素治疗的利弊，包括治前 病情的严重性，疾病进展的速度，功能受损的程度，其它疗 法的效果，以及治后疾病被控制的可能性、时间和副作用的 危害性等 一般来说，皮质激素的应用仅限于对常规疗法无效的迅速进展 或严重致残的疾病2.避免产生副作用 皮质激素的副作用与剂量和疗程密切相关 成人强的松每日7.5mmg 很少引起副作用，如15mmg 其发 生率则

10、增多 一般用药2周产生副作用的机会则很少，除非患者具有使用 激素的危险因子，如精神病、溃疡病、高血压、结核病等,四、GCs应用的一般原则,-7-,常用 GCs 药理学和药动学比较,GCs应用的一般原则（续-1）,短效,中效,长效,外用,4.个体化用药 个体对GCs代谢率的不同，其药效亦存在着个体差异，如甲状 腺功能亢进症患者对皮质激素代谢率高，半衰期短，所需的剂 量亦增大；反之，肝肾功能不全者对激素代谢率低，半衰期长，所需的剂量则相对较小 抵抗GCs效应的二种机制,GCs应用的一般原则（续-2）,GR 减少或缺乏 脂皮质素自身抗体产生,GCs应用的一般原则（续-3）,5.正确评价糖皮质激素的疗

11、效 GCs的抗炎、退热、改善食欲和振奋精神等作用，往往给 病人和医生造成假象，因此不能仅依据患者的主观感觉作为判断 疗效的标准，必须结合临床、必要检查给予正确评价。6.合理选药 有钠水潴留：强的松龙、甲强龙 有肝病：强的松龙、氢化可的松（可的松和强的松在肝内分 别转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效，故严重肝功能不全患 者只宜使用氢化可的松或泼尼松龙）合并脑水肿：DXM 间日疗法：强的松、强的松龙、甲强龙,1.每日投药法 一般炎症和变态反应性疾病，当病情明显活跃时，一旦决定使用 GCs，首先使用强的松 1 2mg/kg d-1，分 3 次投药 病情一旦缓解，即应尽快逐渐减少剂量，如每日总量30mg

12、，即 可改为每日一次顿服 如病情仍属稳定，便可逐渐减少每日顿服的量 当剂量减至（接近）能够维持缓解状态的最低剂量时，可加用些 辅助性药物（非类固醇抗炎药物用于结缔组织性疾病，色甘酸钠 用于支气管哮喘和雷公藤用于类风湿性关节炎等），往往可使激 素的减量更为顺利 地塞米松因其血浆半衰期长，即使每日投药一次，也可对 HPA 产生抑制作用，故不宜用于每日晨间口服疗法,五、GCs的给药剂量和方法,2.隔日投药法 隔日投药法是指每 48 小时给予一剂中效GCs，使既能达到抑 制疾病的活动性，又能避免毒副作用的目的 隔日投药的时间为早晨，因此时内源性皮质激素的水平正处 于高峰，并通过负反馈机制抑制 ACTH

13、 分泌，故此时给予外 源性激素不至于对 ACTH 的正常分泌产生明显的影响。傍晚 内源性激素减少，同时患者血中外源性激素亦处于低值，从 而保证了体内 ACTH 的正常分泌和次晨内源性皮质激素的产 生，使患者在不服药当日仍保持正常的内分泌功能 隔日疗法在投药日患者所能耐受的最大剂量为120mg，在实 际临床应用中，一般掌握在 80100mg 增加投药日剂量的同时开始撤减不服药日的剂量，最初每次 减少 510mg，当减至每日20mg时应每次减少 2.5mg，直至 不服药日完全停用为止,GCs的给药剂量和方法（续-1）,3.每周五日投药法 为了避免大剂量长疗程皮质激素治疗所引起的严重副作用，并能 使

14、病情迅速和长期得到缓解，近年来对许多变态反应性疾病多采 用每周 5日投药法 强的松的周剂量一般为 100 200mg 左右，日剂量 20 40mg，周 1，2，3，5，6 服药；周 4、日停药 6 周为一疗程，每 6 周调整剂量一次，直至达到控制病的最低维 持剂量 如病情十分活跃，或疗效不满意，可在上述方案的基础上，每周 1 再加用地塞米松 10 20mg 静脉推注一次加强治疗，可使症状 迅速得到缓解；然后根据病情缓解的情况，逐渐减去并停用地塞 米松,GCs的给药剂量和方法（续-2）,GCs的给药剂量和方法（续-3）,4、给药剂量（1）长期服用维持剂量：2.5-15.0 mg/d；（2）小剂量

15、：0.5mgkg-1d-1；（3）中等剂量：0.5-1.0 mgkg-1d-1；（4）大剂量：大于1.0 mgkg-1d-1；（5）冲击剂量：（以甲泼尼龙为例）7.5-30.0 mgkg-1d-1。,GCs的给药剂量和方法（续-4）,5、疗程：不同的疾病糖皮质激素疗程不同,一般可分为以下几种情况：冲击疗法 系指短时间内静脉注射大剂量皮质激素进行治疗 一般用甲基强的松龙 1000mg（或氢化可的松 1000mg/d）溶于 5葡萄糖液 250 ml中静脉滴注，连用35天，随之改为强的松每 日 60 100mg 口服，然后再根据病情逐步减量（强的松 60mg 每天减少 10mg 停药）用于重症变态反

16、应性疾病（进行性风湿性疾病、急进型肾小球肾 炎、Goodpaster综合征等）或器官移植急性排斥反应的患者,短程治疗：疗程小于1个月，包括应激性治疗。适用于感染或变态反应类疾病，如结核性脑膜炎及胸膜炎、剥脱性皮炎或器官移植急性排斥反应等。短程治疗须配合其他有效治疗措施，停药时需逐渐减量至停药。中程治疗：疗程3个月以内。适用于病程较长且多器官受累性疾病,如风湿热等。生效后减至维持剂量，停药时需要逐渐递减。,长程治疗：疗程大于3个月。适用于器官移植后排斥反应的预防和治疗及反复发作、多器官受累的慢性自身免疫病,如系统性红斑狼疮、溶血性贫血、系统性血管炎、结节病、大疱性皮肤病等。维持治疗可采用每日或隔

17、日给药，停药前亦应逐步过渡到隔日疗法后逐渐停药。,（终身替代治疗：适用于原发性或继发性慢性肾上腺皮质功能减退症，并于各种应激情况下适当增加剂量。,4.给药剂量 小剂量 小剂量替代疗法：5mg 小剂量维持疗法：10mg 中剂量 例 强的松20mg tid 60mg qd 30mg qd 60mg qod 20mg qod 10mg qod,GCs的给药剂量和方法（续-5）,2w,每周减 5mg,12w,每周减 5mg,每周减 2.5mg,长期维持每周减1mg 停药,包括口服肌内注射静脉注射或静脉滴注等全身用药以及吸入局部注射点滴涂抹等局部用药。,GCs的给药途径,六、GCs不良反应及其并发症的防

18、治,六、GCs不良反应及其并发症的防治,1.医源性类肾上腺皮质功能亢进综合征 长期大剂量应用皮质激素引起代谢紊乱 表现为高血压、低血钾、肌无力、高血糖、糖尿、满月脸、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮、瘀斑等 定期检测血和尿中糖含量，当发现尿糖时应尽可能减低皮质 激素用量，进行低碳水化合物饮食控制，一般只须停药或逐 渐停药，经数月后可以恢复正常，如无效可加用胰岛素予以 治疗2.诱发和加重感染 目前多不主张在应用皮质激素治疗过程中，并用抗生素来预 防感染，而应在使用过程中密切观察并警惕感染的发生 较难发现，提高警惕 一旦出现感染，需即查清感染的性质，选择敏感的药物进行 治疗，达到迅速控制，并尽快撤减

19、皮质激素的用量,GCs不良反应及其并发症的防治（续-1）,3.消化道症状及溃疡病 可出现恶心、上腹痛、腹胀、腹泻、便秘和便血等 偶尔可诱发胃或十二指肠溃疡，可引起消化道出血或穿孔（往 往不易被发现）尚应注意皮质激素性胰腺炎的发生，如强的松20mg/d 并超过 3 个月以上时，此并发症的机会明显增多 及时给予相应的处理，如口服胃粘膜保护剂、抗酸剂或解痉剂等4.心血管系统症状 主要由水钠潴留、水肿、高血压、低钾引起 定期检测血钠、血钾，限制钠盐摄入，并补充钾盐 还可引起高脂血症，加速动脉粥样硬化的发生和发展，并诱发冠 状动脉疾病，出现心绞痛等，故应限制高脂饮食，警惕冠心病 的发生，并及时给予相应的

20、处理,GCs不良反应及其并发症的防治（续-2）,5.骨关节并发症 因GCs能促进骨基质蛋白质分解，增加钙磷的排泄和吸收障 碍，抑制成骨细胞的活动，减少蛋白质粘多糖的合成，使骨 质形成障碍，造成骨质疏松，极易引起病理性骨折 骨质疏松多见于绝经妇女和老人 应给予高蛋白饮食，补充钙磷，应用同化激素如苯丙酸诺龙、康力龙或丙酸睾丸素等进行预防 因使脂质易沉积于骨营养血管的管壁上，造成管腔狭窄、供 血不足或发生血管内脂肪栓塞，可导致股骨头无菌性坏死，故应警惕其初期症状的发生，核磁共振可早期作出诊断，并 给予及时处理,GCs不良反应及其并发症的防治（续-3）,6.精神神经症状 可使精神状态发生变化，如兴奋、

21、多语、激动、失眠、甚至精 神失常等 亦可引起癫痫发作和良性颅内压增高 偶见硬膜外脂肪沉积引起脊柱压迫病变 故除尽量减少激素用量外，可服镇静剂，癫痛发作时宜用抗癫 痫药物，如苯妥英钠等予以治疗7.延迟伤口愈合8.抑制生长发育 骨骺、软骨的增殖受抑制 成骨细胞和新骨形成受抑制,9.对胎儿的影响 1%的胎儿发生腭裂畸形 是弱的致畸药10.吸入疗法的副作用 常见为诱发口咽和食道的霉菌感染 偶可发生声嘶 使用储雾器（spacer）嘱患者每次吸入治疗后充分漱口，可以防止口咽部霉菌感染,GCs不良反应及其并发症的防治（续-4）,七、GCs的撤药症候群及防治,撤药症候群包括与撤减 GCs 有关的主观和客观的所

22、有表现 停药反应：长期应用糖皮质激素产生医源性肾上腺皮质功能减退，在撤停药过程中（特别是突然停药）或停药 1 2 年内遇紧急情况 出现发热、肌痛、关节痛、全身无力等；甚至发生急性肾上腺皮 质机能不全，临床以头晕、呕吐、休克、低血糖性昏迷等类似肾 上腺危象的表现，一旦发生应即按肾上腺危象抢救，以GCs治疗为 主，辅以补液、抗休克及对症治疗 反跳现象：指突然停药而引起疾病复发或加重，常需加大剂量治疗,戒断综合征：精神上或症状上的激素依赖性，临床上既 无原发病的复发表现，也无 HPA 轴的抑制依据 有些 HPA 轴功能正常的患者仍具有撤药症候群的表现，系由于机体组织已习惯于高水平的皮质激素，即使有正

23、 常水平的皮质激素，患者仍处于相对的肾上腺皮质功能 不全的状态,GCs撤药症候群及防治（续-1）,防 治 正确判断原发病的活动抑或 HPA 轴的功能抑制非常重要 停药需缓慢地减量，不可骤然停药 予适当的鼓励和消除顾虑 必要情况下需补充生理剂量的激素或停药后 1 年内应激 情况下投予足量的GCs 停用GCs后连续应用 ACTH 7 天,GCs撤药症候群及防治（续-2）,作用机制最佳治疗方案剂 量时 间,副作用最小时 限药物选择,糖皮质激素临床应用总体基本原则,八.GCs的临床应用,GCs的临床应用,1.内分泌疾病的替代疗法（绝对适应症）急、慢性肾上腺皮质机能减退症（包括肾上腺危象）继发于脑垂体前

24、叶机能减退引起的肾上腺皮质机能减退 肾上腺次全切除术后作替代疗法2.严重感染或炎症 中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎、重症伤寒、急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症等 对严重传染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型脑炎等，也有 缓解症状的作用 病毒性感染一般不应用糖皮质激素 为防止某些炎症的后遗症，如结核性脑（胸、腹）膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、早期应用皮质激素 可防止后遗症的发生,GCs的其它临床应用（续-1）,3.自身免疫性疾病 自身免疫性疾病；如风湿性心肌炎、重症肌无力及自身免疫性贫血等，应用皮质激素能缓解症状，但停药后易复发 过敏性疾病：如枯草热、过敏性鼻炎、支

25、气管哮喘、血清病、尊麻疹、接触性皮炎、药物过敏、严重输血反应、血管神经性 水肿等，应用皮质激素可缓解症状而达到治疗效果 防止器官移植的排斥反应，糖皮质激素与其他免疫抑制药合用,GCs的其它临床应用（续-2）,4.抗休克 糖皮质激素广泛应用于各种类型的休克，包括感染性、出血性、心源性、过敏性休克等 糖皮质激素作为抗休克的辅助药物 为了发挥其作用需早期大剂量短时间内应用，并充分补充血容量 若为感染性休克，须与抗菌药物合用5.血液病 皮质激素可用于急性白血病，再生障碍性贫血、自身免疫性溶 血性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癫等的化疗、治疗，停药后易复发6.治疗脑和脊髓的水肿7.大剂量有抗

26、肿瘤效应,GCs的其它临床应用（续-3）,8.呼吸系统疾病 呼吸窘迫综合征（ARDS），肺结核和结核性浆膜炎9.消化系统 溃疡性结肠炎、Crohn病、慢活肝、自身免疫性肝炎（AIH）10.心血管系统 风湿热、细菌性心内膜炎、心肌炎、急性非特异性心包炎、结核性心包炎11.泌尿系统 急进性肾小球肾炎、急性间质性肾炎、肾病综合征,GCs的临床应用（续-3）,8.呼吸系统疾病的GCs应用 支气管哮喘：急性严重发作 以氢化可的松4mg/kg稀释后静脉滴注作为负荷量，随后以 3mg/kg静脉滴注，每6小时一次作为维持量，大多患者可望于 24小时内使病情得到缓解，然后逐渐减量至停用 对于初次接受激素治疗的患

27、者，每日静脉滴注300400mg有时 亦可获得满意的疗效 具有钠潴留的患者可用甲基强的松龙4080mg静脉注射，每6 小时一次 目前多主张短程疗法，病情基本缓解后，酌情连用35天则改 为口服强的松，并逐渐减至维持量，每晨或间日投药一次，以 能控制哮喘症状为度,GCs的临床应用（续-4）,慢性支气管炎和肺气肿（COPD）COPD应用GCs的指证：气道阻塞间断发作，先前用药具 有一定的可逆性；周围血嗜酸细胞增多；以一般抗原作 皮肤试验，对其中50以上的抗原呈阳性的特应性患者；应用支气管扩张剂后FEV1较用药前增加15者。多采用中等剂量的强的松口服，每日从3040mg开始，然后 每周减量5mg，于第

28、4周末复查肺功能，以了解激素的疗效 对于通气功能已有改善者，强的松可改为每日10mg左右维持 之 气道阻塞末改善的患者，激素应逐渐减量至停用,GCs的临床应用（续-5）,胸内结节病 结节病激素治疗的指征是：具有肺泡炎或肉芽肿的肺野 病变，尤其是伴发热、咳嗽、胸闷等症状。血清血管紧张 素转换酶（SACE）明显升高者；肺浸润伴肺功能减退 者；高钙血症和高尿血症者；虹膜、睫状体及脉络膜 炎者；心、脑、肾重要器官损害，以及骨骼和各种腺体 受累者；毁损外形的严重皮肤损害者 皮质激素治疗结节病的方案是：口服强的松第l2月为 30mg/d，第34月25mg/d，第56月 20mg/d，第78月 15mg/d

29、，第912月10mg/d，第1318月7.5mgd-1，第1924月 5mg/d 疗程 2 年,GCs的临床应用（续-6）,肺结缔组织病 一般认为，当病情处于活跃期时，应考虑应用皮质激素治疗 强的松或甲基强的松龙为首选药物，每日剂量不低于30mg（一般为4060mg）当强的松减至 30mg/d 后，则减量的速度要慢，通常需l 2 个月始减至维持量，使隔晨服用 1015mg 以下 类风湿关节炎合并胸膜腔积液的患者，可在抽取胸水后将强 的松龙混悬液 25mg 注入胸膜腔中，每 4 5 天一次，有助 于胸水的吸收,九、GCs的一般禁忌证,活动性消化性溃疡 严重高血压 精神病 糖尿病 骨质疏松 骨折

30、孕妇 青光眼 水痘、麻疹、霉菌感染等,谢谢大家！,MajpjMVcyzj21HLfrvy96dv02lPPfYgxUS7IYmZkyEmZ0kGeYZS3bpLCkYH1lt4EK7CxmUX3ijoYSOer7ZuaVWYgz4EpZrUirVpMzzvNtf1XZw5oswSXOtFaejnOcmfE1lZgnN1RSXg8wLCG8CVQ3XPJMvodPFWcpiYJgZazNSEPNIaklYSu7qSd1UpaxmZDlpN9zW7kljfsLCLi26Yv109ffbnDH8LbUN1G6ACURQ39eG12KHL9tXsZ1jzgoCK8g1kuNOh5eFvcmVT5ZYV

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