[医药卫生]新药安全性评价与GLP规范化管理.ppt

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1、新药安全性评价与GLP规范化管理,基本要点,药物非临床安全性评价的作用与地位药物非临床安全性评价的基本要求药物申报的法规要求与技术指导原则药物安全性评价与GLP规范要求,药物研发的一般概述,世界卫生组织给“药物”的定义：“any substance or product that is used or intended to be used to modify or explore physiologic systems or pathologic states for the benefit of the recipient”药物也是毒物：“What is there that is not

2、 poison?All things are poison and nothing(is)without poison.Solely the dose determines that a thing is not a poison.”(Paracelsus 1493-1541)药物研发的目的：To develop a drug with therapeutic benefits(efficacy),and few side effects(toxicity),有效,安全,质控,决定药物优劣的关键性因素,药物研究发展过程,Commercialization,Product Phase,Progr

3、am Phase,Candidate Development,Hypothesis Generation,Project Phase,Target,Identification,and,Validation,Assay,Development,Lead,Generation,Lead Optimization,First Human Dose,Phase I,Phase II,Phase III,Submit,Global Launch,Global Optimization,QSV Goals,100,000 NCEs Examined,Nonclinical Evaluation,100

4、tested in humans(0.1%),10-20 Marketed Drugs(0.01-0.02%),新药候选化合物的陶汰率,6 to 12 Years$600,000,000To$1700,000,000,安全性问题贯穿药物研发的全过程,LO,CE,相关毒理学问题,6-12 年,CS,FHD,PD,Submission,LO=Lead OptimizationCE=Candidate EvaluationCS=Candidate SelectionFHD=First Human DosePD=Product decision,安全性因素对药物研发的影响,50%以上的上市药物存在明显

5、的毒性副作用,已审批药物的副作用与从市场撤出举例(1990-),由于诱导TdP从市场撤出的药物,药物不安全的历史教训-(1),1935-1937年，美国应用二硝基酚减肥，引起白内障、骨髓抑制，死亡177人。1937年，美国的“二甘醇磺胺酏剂”问题-107人死亡，其原因是没有进行任何毒性试验就直接上临床。1937-1959年，美国妇女用黄体酮保胎，治疗先兆性流产,致使600多名女婴生殖器男性化。早在1939年就已知化学合成的孕激素分子结构似男性激素，可使后代雌性动物雄性化，其实在动物上早已发现毒性，仅仅因为未引起人们足够的重视而造成这一悲剧。,药物不安全的历史教训-(2),1954-1956年，

6、法国的“有机锡胶囊”惨案-207人视力障碍，其中102人死亡。主要原因是当时急性毒性试验仅观察24h，LD50不准确，以为毒性不大,更重要的是24h内不能出现神经毒性症状。如果当时神经毒性观察3-7d,则这一悲惨事件完全可以避免。1959-1962年的沙利度胺(反应停)惨案,则是因当时主客观条件所限,未能进行完善的多种动物试验,引起万名婴儿畸形。1966-1972年，日本“氯碘喹啉”事件-1000多人失明或下肢瘫痪,其原因是由于长期毒性评价不完善。,要点：药物研发人员应充分认识药物安全性对于药物研发的重要性，尽早发现、权衡利弊、及时陶汰、节省资源。,基本概念,危险度(Risk):又称危险或危险

7、性，指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期概率。安全性(Safety)：与危险度相反，指在特定条件下，化学毒物不引起机体出现损害效应的概率。安全性评价(Safety Evaluation)：通过体外或动物试验以及对人群的观察，阐明待评物质的毒性及潜在的危害，决定其能否进入市场或阐明安全使用的条件，以达到最大限度的减小其危害作用、保护人民身体健康的目的。安全性评价过程是一个“利弊权衡”的过程,非临床安全性评价的目的意义,通过毒理学试验对受试药物的毒性反应进行暴露，在非临床试验中提示受试药物的临床安全性。根据受试药物的剂量/暴露的程度、给药途径、给药周期、

8、毒性反应症状及性质、靶器官以及毒性反应、毒性损伤是否可逆等，对毒性反应进行定性和/或定量分析，推算临床研究的安全参考剂量和安全范围，预测临床用药时可能出现的人体毒性，以制定临床监测指标、防治措施。综合考虑临床拟用适应症、用药人群等特点进行利弊权衡，判断是否应进入相应的临床研究。结合临床有效性和安全性信息进行综合评价，作为是否批准上市的参考，并提供临床安全用药的信息，特别是那些从伦理学角度考虑不能或难以通过人体试验中获得而可通过动物研究获得的信息（如遗传毒性、生殖毒性、致癌性），以作为限制用药人群，帮助医生和患者进行利弊权衡的重要依据。,毒理学试验需要回答的问题,找出毒性剂量：了解单次、长期给药

9、的毒性剂量确定安全范围：有效而不发生中毒，治疗指数越大越好发现毒性反应：为临床安全监护提供依据，预防副反应发生寻找毒性靶器官：为药物毒性防治提供依据毒性的可逆与否：可逆性毒性反应不一定影响新药审批寻找解救措施：尤其对毒性作用强、安全范围小的药物,非临床安全性评价的主要内容,单次给药毒性试验（急性毒性试验)重复给药毒性试验（长期毒性试验）遗传毒性试验生殖毒性试验安全性药理学试验（一般药理学）致癌性试验药物依赖性试验特殊毒性试验（过敏性、局部刺激性、溶血性）等免疫原性试验毒代动力学试验,药物毒性评价目的的阶段性,非正规的先导优化试验(急毒或14d毒理试验,代谢,遗传毒性试验),毒理学评价,主要毒理

10、学研究内容流程谱图,比较代谢研究(体内/体外),遗传毒理学急性毒理学,毒代动力学生殖发育毒理学(是否涉及女性),亚急性毒理学(14d-90d),慢性毒理学(6m/9m/12m),安全性药理学,环境评估,质量研究(ICH),致癌性试验(2-year),主要代谢产物的毒理学,美国药物研发与审批过程,File IND(在研新药),File NDA(新药申请),药物研发不同阶段毒理学的任务,LO,CE,CS,FHD,PD,Submission,先导优化短期毒性试验遗传毒性试验,正式确定毒性研究 毒代动力学遗传毒理学,致癌性研究生殖发育毒性,全部总结资料专家意见,支持新剂型支持新配方 支持联合用药等,非

11、临床安全性评价的基本要求,明确不同试验的目的与意义，选择合理的试验组合在常规项目的基础上，结合具体项目进行增减(需考虑适应症、用药人群、疗程、给药途径、同类药物毒性特点)以保证临床研究(患者)安全性为目标，合理确定评价的阶段性重点考虑长期毒性(结合各期临床研究疗程等综合考虑)、生殖毒性(段试验一般可在申报上市时提供)、致癌性(一般可在申报上市时提供)、毒理机制(常在临床研究期间进行)把握研究的整体性，综合分析，相互验证、互为补充具体问题具体分析，着眼不同药物的自身特点注重评价过程的全面性与科学性方法与结果，与临床的关系,安全性评价的利弊权衡,“利”是指药效或疗效，“弊”是指毒性或毒副作用“利弊

12、权衡”是一个综合性的评价过程(系统工程)，对于一个新产品，是否带来不必要、不合理或不能接受的危害，是否给受予者带来更大的临床受益。不同阶段的“利弊权衡”-进入临床研究时：依据毒性评价与已有临床信息批准上市时：主要依据临床结果，必要时结合毒理研究结果(特别是难以在临床上获得的结果),安全性评价利弊权衡应考虑的因素,有效性与安全性比较：有效剂量与安全剂量范围毒性靶器官、严重程度与可逆性、早期可预测性动物研究结果与人体结果的相关性(70%)适应症类型(如：感冒与肿瘤、一般胃病与AIDs等)现有治疗手段，与已有同类药物比较的优势,要点：药物研发人员应深刻领会药物安全性评价的目的意义，熟习掌握安全性评价

13、的内容及评价的阶段性，把握评价的整体性，具体问题具体分析，权衡利弊，尽早决策。,药品注册管理办法化学药品注册药理毒理研究申报资料,16、药理毒理研究资料综述17、主要药效学试验资料及文献资料18、一般药理学的试验资料及文献资料-(GLP)19、急性毒性试验资料及文献资料-(GLP)20、长期毒性试验资料及文献资料-(GLP)21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料-(GLP)22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料23、致突变试验资料及文献资料-(GLP)24、生殖毒性试验资料及文献资料

14、-(GLP)25、致癌试验资料及文献资料-(GLP)26、依赖性试验资料及文献资料-(GLP)27、非临床药代动力学试验资料及文献资料,药品注册分类,1、未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销

15、售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途 径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制 剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料 药及其制剂。5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6、已有国家药品标准的原料药或者制剂,化学药品注册申报资料项目表,“”：指必须报送的资料和/或试验资料，“”：指可以用文献资料代替试验资料，“”：指可以无需提供的资料，“*”：按照说明的要求报送资料

16、，如*8，指见说明之第8条。,非临床安全性评价的指导原则,1993年7月正式颁布了由中国药学会、中国药理学会有关专家编写的新药(西药)临床前研究指导原则2002年1月国家药品监督管理局制定化学药品和治疗用生物制品研究指导原则2005年3月国家食品药品监督管理局发布关于药物研究的指导原则化学药物急性毒性研究技术指导原则化学药物长期毒性研究技术指导原则化学药物一般药理学研究技术指导原则化学药物局部给药相关的特殊毒性研究的技术指导原则上述相应的关于中药、天然药物研究指导原则,支持临床研究的毒理学研究时限,支持临床研究的毒理学研究时限(中国),要点：相关法规技术要求与技术指导原则的制定是以新药研发的客

17、观规律和我国国情为科学和客观依据所制定。新药临床前安全性评价的目的不是满足新药报批的需要，而是为了满足临床应用的安全性和有效性评价的需要。因此，对待相关法规技术要求与技术指导原则不能机械地执行，而应该围绕安全性评价的根本目的具体问题具体分析。,药品非临床安全性评价应执行GLP,GLP的概念与目的GLP(good laboratory practice)：是国际上通用的具有良好的质量管理规范的简称，是安全性评价过程中就组织管理、项目实施、记录报告、资料保存等方面所制定的法规。它不是评价实验本身的内在科学价值，它是一个管理系统其目的在于保证安全性评价试验结果的完整性、真实性、可靠性和科学性。,GL

18、P法规起源的历史过程,1972年，新西兰最早进行了GLP立法1973年，丹麦提出“国家实验理事会法案”1976年，美国FDA颁布GLP法规草案，1979年6月生效英国(1982)，日本(1982)，法国(1983)瑞典(1985)，西班牙(1985)荷兰(1986)，意大利(1988)1993年，中国(试行),FDA在执行GLP前检查发现的问题,20世纪70年代FDA对全美国40多个实验室进行调查，发现许多实验室在管理和实验过程中存在问题，甚至有故意造假情况。其主要问题：研究人员资格与训练不够实验设计不合理，试验观察不细致，分析或报告不准确缺少操作规程，未按试验方案或试验步骤实施实验仪器不合格

19、，实验设施不合适，动物饲养状况差受试物确认不恰当资料整理保管不当,我国GLP法规制定情况,1993年12月-药品非临床研究质量管理规定(试行)-国家科委1999年10月-药品非临床研究质量管理规范(试行)-国家药品监督管理局2003年8月-药物非临床研究质量管理规范-国家食品药品监督管理局(SFDA)2002年5月-SFDA对4家GLP单位进行试点检查2003年10月1日-SFDA按照药物非临床研究质量管理规范检查办法实施GLP检查目前全国已有15个单位GLP实验室通过了SFDA的检查,GLP法规的基本内容,药物非临床研究质量管理规范自2003年9月1日起施行。该规范共9章45条。组织机构和人

20、员实验设施仪器设备和实验材料标准操作规程研究工作的实施资料档案监督检查,目前已通过GLP检查的15个实验室,中国药品生物制品检定所国家药物安全评价检测中心军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心上海医药工业研究院国家上海新药安全评价研究中心沈阳化工研究院国家沈阳新药安全评价研究中心江苏省药物研究所江苏省药物安全性评价中心四川省天然药物研究所安全性评价中心中国科学院上海药物研究所药物安全评价研究中心广州市医药工业研究所新药安全评价重点实验室浙江省医学科学院新药安全评价重点实验室国家成都中药安全性评价研究中心吉林天药科技药物安全评价有限公司北京协和建昊医药技术开发有限公司(中国医学科学院中国协和医科大学新药安全评价研究中心)湖北省医药工业研究院有限公司(湖北省药物安全性评价中心)山东大学新药评价中心药物安全评价实验室北京昭衍新药研究中心,要点：GLP是确保非临床安全性评价质量的基本前提。保障实验结果的高质量、可比性，帮助避免假阴性或假阳性结果的出现。促进实验数据的国际间相互认可、减少资源浪费。,谢谢!,Thank You!,