肝素引起的血小板减少症（HIT）.ppt

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1、关注肝素诱导的血小板减少症,山东大学附属济南市中心医院苏国海,N Engl J Med,1995,332:1330-1335,美国 HIT 发生率,每年有近 1200 万的美国人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成形术而接受肝素治疗这 1200 万人当中，有 36 万人将出现 HIT，其中可能有 12 万人会出现血栓并发症（中风、截肢或死亡），而有 3 万 6 千人可能会死亡,HIT 定 义,HIT（HeparinInduced Thrombocytopenia）是一种免疫介导的疾病，临床表现为使用肝素后血小板数量的减少，有较高的致残率和致死率使用肝素的患者 HIT 确诊率为 1.5%3%,N E

2、ngl J Med,1995,332:1330-1335,HIT 分 型,非免疫性肝素并发的血小板减少（非免疫性 HAT）也称为型 HIT，HAT没有依赖肝素的抗体可能有其他因素能引起血小板减少,HIT 分 型,肝素引起的血小板减少（HIT）也称为型 HIT，白色血栓症候群和肝素并发的血小板减少（Heparin Associated Thrombocytopenia HAT）肝素“引起”血小板减少已有肯定的证据（即可以检测出依赖肝素的抗体）,HIT 的形成机制,发 病 原 因,各种剂型的肝素均可诱发血小板减少症实验研究表明高分子量的肝素更易于与血小板相互作用，导致血小板减少症与临床中所观察到的

3、使用低分子量肝素治疗的患者血小板减少症发生率较低的结果一致,抗 体 生 成 因 素,抗体生成倾向与下列因素有关患者因素外科 内科心肺旁路 骨科 肝素因素 肝素剂量及来源（牛 猪）分子量（UFH 3%LMWH 0.5%）本质上讲，磺达肝癸钠无风险,HIT 机制：血清转化,HIT 抗体=抗 PF4/肝素 抗体,IgG,肝素,PF4,发 病 机 制,抗体（IgG）与循环的肝素-血小板第 4 因子结合形成复合物产生循环免疫复合物（CICs）CICs 经由 Fc 受体识别吸附于血小板膜PF4 和微颗粒释放使血小板活化血小板沉积及消耗凝血酶级联效应,HIT 的 形 成,IgG,Heparin,PF4,Wa

4、rkentin T.HIT Lessons learned.Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006(1-2);50-7,血小板与 HIT 抗体的相互作用,血小板减少症 血栓,HIT抗体,抗体（IgG）与循环的肝素-血小板第4因子结合形成复合物产生循环免疫复合物（CICs）CICs 经由 Fc 受体识别吸附于血小板膜PF4 和微颗粒释放使血小板活化血小板沉积及消耗凝血酶级联效应,HIT 的临床表现,型 HIT,早期（4天以内）血小板计数轻度下降（罕见 100 x 109/L）不停用肝素也可在 3 天内恢复非免疫性

5、反应（肝素对血小板的直接作用），无明显临床异常主要出现于高剂量肝素静脉滴注,N Engl J Med,1995,332:1330-1335,型 HIT,使用肝素后 4 14 天发病血小板计数明显下降（50%），通常血小板计数在 50 80109/L 之间由免疫反应引起（典型的抗体是 IgG）不受给药剂量及途径的影响，有皮损很少出现出血 有可能导致危及生命的血栓综合症（HITTS）,N Engl J Med,1995,332:1330-1335,血栓形成通常发生在 20%50%的 HIT 患者中，在血小板减少症发作头几天内凝集成块。静脉：DVT，PE，华法林-诱导的静脉四肢坏疽，罕见部位动脉：髂

6、股静脉血栓形成 CVA AMI各种临床表现：肝素-诱导皮损，药物使用后急性全身反应，如发热、寒战、心动过速、呼吸困难及一过性全面遗忘症等,血 栓 形 成,（临床表现）,Thrombotic complications of HIT,静脉坏疽,Courtesy of Diane Wallis,MD.,血 小 板 减 少 症,HIT 临床发作的两种特殊类型“快速发作”：已有抗体，100 天内再次发生肝素暴露后，快速产生 HIT“迟发型 HIT”：肝素暴露 30 天后，产生 HIT，而非新近使用肝素时发生,（临床表现）,HIT 的 诊 断,血 小 板 减 少 症,典型发病发生在初次使用肝素后 5 1

7、4 天（“典型发作”）血小板计数低于 150 000 或较基线下降 50%（术后患者）平均血小板计数 60 000；10%20 000,HIT 常用试验方法,Thromb Haemost,1998,79:1-7,HIT 的 治 疗,HIT 治 疗,停止使用肝素/LMWH，进行抗-肝素/PF4 抗体检测不要等待实验室确诊结果！开始直接凝血酶抑制剂（DTI）治疗，即使存在明显的血小板减少症阿加曲班重组水蛭素磺达肝癸钠（若无法获得 DTIs）,阿 加 曲 班,人工合成竞争性、可逆性的凝血酶抑制剂，来源于 L-精氨酸半衰期短（40 60 分钟）aPTT 监测（1.5 3 X 对照）无解毒剂肝衰患者需进

8、行剂量调整肾衰患者不需进行剂量调整,阿加曲班对血小板计数的影响,493,-309,对照组(n=128),观察组（n=404）,Lewis,et al.Circulation,2001,impress,第三天的血小板变化,109/L，mean SE,50403020100-10-20-30,重 组 水 蛭 素,65 个氨基酸重组蛋白 按化学式计算不可逆的凝血酶抑制剂半衰期 90 分钟，给药方式 IVCIaPTT 监测（1.5 2.0 X 对照）无解毒剂肾衰患者需进行剂量调整肝衰患者不需进行减量抗水蛭素抗体可减少剂量需求曾报告再次暴露后出现过敏反应,重组水蛭素抗凝作用,符合条件的患者（历史对照，治

9、疗患者）实验室确诊 诊断时血栓形成 大出血 需要输血,Greinacher A,et al.Blood,2000,96:846-851,（伴血栓形成 HIT）,Danaparoid,一种低分子量类肝素 抗凝的糖胺聚糖的混合物（硫酸肝素,硫酸皮肤素和硫酸软骨素）有明显的抗因子 Xa 的 活性静脉推注有快速的抗凝效果抗因子 Xa 活性，半衰期长（25 h）在体外与 HIT 抗体有交叉反应，但不一定发生血小板减少或血栓形成,Blood,1996,88:626aThromb Haemost,1993,70:554-561,磺达肝癸钠,磺达肝癸钠是人工合成的Xa因子抑制剂，特异性结合AT III,选择性

10、作用于Xa。它不会象普通肝素和低分子肝素那样与PF4结合形成HIT抗体,因此不会与血小板作用产生HIT。至今临床上无确诊的由磺达肝癸钠引起的HIT的病例报告。ACCP8指南推荐磺达肝癸钠用于已经出现HIT病人的替代抗凝治疗（2C）11.J Hirsh Chest 2008;133;71S-105S,IIa,II,纤维蛋白原,纤维蛋白凝块,外源性途径,内源性途径,AT,Xa,AT,AT,抗凝血酶(AT),Adapted from Turpie AGG et al.N Engl J Med.2001;344:619.Prescribing Information for 磺达肝癸钠.,磺达肝癸钠通

11、过与AT结合而间接抑制Xa因子,磺达肝癸钠作用机理磺达肝癸钠与AT结合作用于Xa因子，可循环利用,Xa,循环利用,磺达肝癸钠,HIT 与磺达肝癸钠的关系,使用磺达肝癸钠极少导致类似 HIT 的紊乱，其危险性远低于 LMWH，接近于 0%,安卓，与肝素不同HIT 风险极低（如有），不需监测血小板,Bush,et al.Archives of 手术,2002,137:221-222,2001 年以来共治疗 380 万患者安卓发生 HIT 的风险接近于 0 尽管不是适应证，但已有越来越多的安卓成功治疗HIT 的病例报告,HIT 辅助疗法,血浆分离术可减少 HIT 抗体浓度恢复缺乏的血浆抗凝因子阿司匹林/氯吡格雷/Gp2b3a 抑制物能抑制 HIT 抗体对血小板的激活,HIT 不可用的治疗方法,谢谢！,