基于GLP-1的2型糖尿病治疗.ppt

上传人：laozhun

文档编号：2721905

上传时间：2023-02-23

格式：PPT

页数：45

大小：6.84MB

《基于GLP-1的2型糖尿病治疗.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《基于GLP-1的2型糖尿病治疗.ppt（45页珍藏版）》请在三一办公上搜索。

1、Slide No.1,人GLP-1类似物利拉鲁肽改善2型糖尿病的治疗,Slide No.2,基于肠促胰素GLP-1的治疗机制人GLP-1类似物利拉鲁肽的临床研究结果利拉鲁肽相比其他基于肠促胰素的治疗优势,主要内容,Slide No.3,肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要,Nauck et al.Diabetologia 1986;29:4652,健康志愿者(n=8),尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖,Slide No.4,2型糖尿病中肠促胰素作用减弱,0,20,40,60,80,胰岛素(mU/L),0,30,60,90,120,150,180,时间

2、(min),0,20,40,60,80,0,30,60,90,120,150,180,时间(min),2型糖尿病患者,正常人,静脉注射葡萄糖,口服葡萄糖,*与口服后的相应值相比p.05Nauck MA,et al.Diabetologia.1986;29:46-52.,Slide No.5,Toft-Nielsen et al.J Clin Endocrinol Metab(2001),进餐,进餐,时间（min）,时间（min）,T2DM患者进餐引起的GLP-1分泌受损而非GIP,Slide No.6,胰腺,胃,心脏,大脑,肝脏,GLP-1具有更多针对T2DM病理生理的作用,Adapted f

3、rom Baggio 213157,Intestine,心脏保护心功能,饱腹感,胃排空,葡萄糖输出,胰岛素合成,Beta细胞量,葡萄糖依赖胰高糖素分泌,葡萄糖依赖胰岛素分泌,Slide No.7,基于肠促胰素GLP-1的治疗机制人GLP-1类似物利拉鲁肽的临床研究结果利拉鲁肽相比其他基于肠促胰素的治疗优势,主要内容,Slide No.8,利拉鲁肽与天然GLP-1保持高度同源性,Knudsen et al.J Med Chem 2000;43:16649;Degn et al.Diabetes 2004;53:118794,34,34,被DPP-IV酶降解,从皮下组织缓慢吸收不被DPP-IV酶降

4、解，不从肾脏滤过血浆半衰期13小时，降糖作用24小时,26,Slide No.9,每日一次利拉鲁肽可达到GLP-1类似物高药理学浓度,Agers et al.Diabetologia 2002;45:195202,单变量模式：给药3次后达到稳态,血浆利拉鲁肽(pmol/L),时间(天),2,12,6,8,10,4,6000,4000,2000,8000,9,11,7,3,1,5,13,30个基准点制成的曲线模型,Slide No.10,利拉鲁肽具有更多针对T2DM病理生理的作用,动物实验,Slide No.11,单次剂量利拉鲁肽可恢复细胞的葡萄糖敏感性,试验前9小时，对2型糖尿病患者注射利拉鲁

5、肽或安慰剂(交叉)检测胰岛素分泌情况利拉鲁肽可使细胞对葡萄糖浓度升高的反应性恢复至健康对照水平,Data are meanSEM;type 2 diabetes patients(n=10).,Chang et al.Diabetes 2003;52:17869118,Slide No.12,ATP敏感性钾通道,胰岛素释放,胰岛素颗粒,胰岛细胞,GLP-1受体,葡萄糖转运蛋白,肠促胰素-真正葡萄糖依赖性依赖葡萄糖产生的ATPCAMP放大促泌,葡萄糖,Km=7-9mM,葡萄糖,葡萄糖,葡萄糖,葡萄糖,电压依赖性Ca2+通道,Slide No.13,N=10 patients with type

6、2 diabetes.Patients were studied on two occasions.A regular meal and drug schedule was allowed for one day between the experiments with GLP-1 and placebo.,葡萄糖(mmol/L),胰高血糖素(pmol/L),时间(分钟),250,200,150,100,50,15.0,12.5,10.0,7.5,5.0,20,15,10,5,0,60,120,180,240,安慰剂GLP-1 输注,胰岛素(pmol/L),Infusion,Nauck MA

7、et al Diabetologia 1993;36:741744.,*p0.05 GLP-1 vs.安慰剂,GLP-1葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌,Slide No.14,利拉鲁肽在低血糖时不诱导胰岛素分泌,数据为平均SEM;2型糖尿病患者(n=11),安慰剂,Nauck et al.Diabetes 2003;52(Suppl.1):A12819,Slide No.15,利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌,对应的血糖平台水平mmol/l(mg/dl),利拉鲁肽(体重7.5 g/kg)(n=11),安慰剂(n=11),利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1 利拉鲁肽葡萄糖

8、输注率与安慰剂相同1不影响总体低血糖反调节应答,胰高糖素(pq/ml),分钟,0,60,120,180,240,40,80,120,160,4.3(77),3.7(67),3.0(54),2.3(41),Adapted from:1.Nauck et al.Diabetes 2003;52(Suppl 1):A12819.,Data are mean SEM,Slide No.16,利拉鲁肽对细胞有多重积极作用,分泌能力,胰岛素原/胰岛素,第一时相胰岛素分泌,细胞功能(HOMA),细胞量,2型糖尿病患者,动物实验,体外研究,细胞凋亡,细胞的葡萄敏感性(胰岛素分泌率),细胞,Madsbad et

9、 al.Diabetologia 2006;49(Suppl.1):A004;Sturis et al.Br J Pharmacol 2003;140:12332.Rolin et al.Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552;Bregenholt et al.Diabetologia 2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholt et al.Diabetes 2001:50(Suppl.2):A31;Degn et al.Diabetes 2004;53:118794;Chang et al.Diabetes 2003;5

10、2:178691,Slide No.17,LEAD 研究为利拉鲁肽的临床应用提供依据,41个国家602个中心4000多名患者,Liraglutide Effect and Action in Diabetes,Slide No.18,利拉鲁肽可用于2型糖尿病治疗的各个阶段,加用另一种口服药,加用第三种口服药或开始使用胰岛素,利拉鲁肽单用vs.SULEAD 3,利拉鲁肽+MET vs.SU+MET LEAD 2,利拉鲁肽+SU vs.TZD+SU LEAD 1,利拉鲁肽+MET+TZD vs.MET+TZDLEAD 4,利拉鲁肽+Met+SU vs.甘精胰岛素+Met+SULEAD 5,利拉鲁

11、肽+MET 和/或 SU vs.Exenatide+MET 和/或 SULEAD 6,LEAD:Liraglutide Effect and Action in Diabetes.All studies 26 weeks duration(LEAD 3=52 weeks);all RCT;all with double dummy except LEAD 5 vs.glargine.Marre et al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A4(LEAD 1);Nauck et al,Diabetes Care,published online 10.23 37/dc08-1

12、355(LEAD 2);Garber et al,The Lancet,early online publication,25 Sept 2008(LEAD 3);Zinman et al.Diabetologia 2008;51(Suppl.1):Poster 898(LEAD 4);Russell-Jones et al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A159(LEAD 5);Blonde et al.Can J Diabetes 2008;32(Suppl):A107(LEAD 6).,饮食/运动,开始一种口服药,加另一种口服药,加第三种口服药或开始胰岛素治疗,Sl

13、ide No.19,LEAD研究中患者的基线特征,Slide No.20,利拉鲁肽有效降低糖化血红蛋白达1.6%,全部患者,除之前接受饮食和运动控制的患者,之前接受OAD单药治疗的患者*与对照相比具有显著差异,0.0,-0.2,-0.4,-0.6,-0.8,-1.0,-1.2,-1.4,联合SULEAD-1,联合MetLEAD-2,联合Met+TZD LEAD-4,联合Met+SU LEAD-5,-1.6,-1.3*,-1.5*,-1.5*,单药LEAD-3,51%,43%,-1.4*,-1.3,-1.2,-1.6*,-1.2*,-1.5*,-0.9,-1.3,-0.8,-1.1,-0.5,

14、基线 A1c%,8.3,8.1,8.6,8.5,8.4,8.7,8.6,8.4,8.3,8.8,8.7,8.5,8.5,8.4,-1.1*,-0.8,Met 和/或 SULEAD-6,8.2,8.1,HbA1c变化(%),Marre et al.Diabet Med 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russ

15、ell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6),Slide No.21,利拉鲁肽可长期维持HbA1c水平（LEAD 3）,Garber et al.Diabetes 2009,HbA1c(%),Slide No.22,利拉鲁肽使HbA1c达标同时低血糖事件仍然较少,不同HbA1c控制水平时的低血糖发生率,LEAD1-6荟萃分析N=3967,Diabetes 2010;59(Suppl.1):A2089(764-P),低血糖事件/患者-年,Slide No.23

16、,利拉鲁肽使降低体重可达3.2kg,体重变化(kg),0.0,-0.5,-1.0,-1.5,-2.0,-1.8*,-2.0*,51%,43%,-2.6*,-2.1*,-2.5*,-1.0*,+1.1,-2.8*,+1.6,+0.6,-2.5,-3.0,-3.2,-2.9,-3.5,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,+1.0,+0.3*,-0.2*,+2.1,联合SU LEAD-1,联合MetLEAD-2,联合Met+TZD LEAD-4,联合Met+SU LEAD-5,单药治疗LEAD-3,联合Met 和/或SU LEAD-6,全部患者；*与对照相比具有显著差异,Marre et al.

17、Diabet Med 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6),Slide No.24,利拉鲁肽可降低收缩压（SBP）达6.7

18、mmHg,Marre et al.Diabet Med 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6),Slide No.25,利拉

19、鲁肽引起的胃肠道不适为一过性,Proportion of subjects with nausea by week and treatment safety population,Garber et al.Lancet 2008;373:47381,Slide No.26,复合终点-平衡患者获益与风险,*p0.01 vs.liraglutide 1.8 mg,Zinman et al.Diabetologia 2009;52(Suppl.1):S2912(presented as a poster at EASD 2009),复合终点：HbA1c7%,无体重增加，无低血糖,患者比例（）,Sli

20、de No.27,利拉鲁肽的特点,迅速、高效、持久的血糖控制，低血糖发生少改善细胞功能显著降低体重显著降低收缩压,Slide No.28,基于肠促胰素GLP-1的治疗机制人GLP-1类似物利拉鲁肽的临床研究结果利拉鲁肽相比其他基于肠促胰素的治疗优势,主要内容,Slide No.29,基于肠促胰素的药物分类,Slide No.30,出现抗体增多的患者比率,利拉鲁肽1,0,20,40,60,80,100,艾塞那肽+二甲双胍2,43%,8.6%,97%的氨基酸与人GLP-1同源,53%的氨基酸与人GLP-1同源,利拉鲁肽抗体未导致疗效降低,Study duration:Liraglutide 26

21、weeks;exenatide 30 weeks.1LEAD1,2,3,4,5 meta-analysis of antibody formation;Data on file;2DeFronzo et al.Diabetes Care 2005;28:1092,内源性人GLP-1,利拉鲁肽,艾塞那肽,利拉鲁肽:与人GLP-1同源性高，较少产生抗体,Slide No.31,抗体形成:利拉鲁肽与艾塞那肽比较,LEAD研究中8.6%的患者有抗体产生对药效没有影响，与副作用无关LEAD 6 利拉鲁肽与艾塞那肽头对头的比较利拉鲁肽抗体阳性病人:1.5%艾塞那肽抗体阳性病人:61%,Buse et al

22、.ADA 2010,Slide No.32,*Time of day=07:0009:00,*Time of day=17:0019:00,Rosenstock et al.Diabetes 2009,与艾塞那肽相比，利拉鲁肽药代动力学曲线平稳，能够保证24小时有效,Slide No.33,利拉鲁肽降低HbA1c显著优于艾塞那肽,利拉鲁肽,艾塞那肽,艾塞那肽组转换至利拉鲁肽治疗(第26周),利拉鲁肽利拉鲁肽,艾塞那肽利拉鲁肽,0,HbA1c目标值,均值(2标准误)其中所用026周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据,7.21%,6.95%,p0.0001,Buse et al.Lan

23、cet 2009;374(9683):3947(LEAD-6);Buse et al.Diabetes Care 2010;33:1300-03(LEAD-6 Ext),治疗时间(周),2640周HbA1c水平变化(%),艾塞那肽利拉鲁肽,利拉鲁肽利拉鲁肽,-0.32,-0.06,p0.0001,HbA1c的变化(%),Slide No.34,利拉鲁肽治疗患者7点血糖谱,*p0.05 两不同治疗组间早餐、晚餐后血糖的比较,Mean(2SE),Buse et al.Lancet 2009;374:3947,Slide No.35,利拉鲁肽降低体重与艾塞那肽相当,0,治疗时间(周),艾塞那肽组转

24、换至利拉鲁肽治疗(第26周),利拉鲁肽利拉鲁肽,艾塞那肽利拉鲁肽,利拉鲁肽,艾塞那肽,Buse et al.Lancet 2009;374(9683):3947(LEAD-6);Buse et al.Diabetes Care 2010;33:1300-03(LEAD-6 Ext),艾塞那肽利拉鲁肽,利拉鲁肽利拉鲁肽,2640周体重变化(kg),无显著性意义,p0.0001,-0.4,-0.9,Slide No.36,轻度低血糖发生率更低所有受试者,p=0.0131,Weeks026,Weeks026,艾塞那肽,利拉鲁肽,Weeks 026:two major hypoglycaemic

25、 events(exenatide group)Weeks 2640:one major hypoglycaemic event(liraglutideliraglutide group),Buse et al.Diabetes Care 2010;33:1300-03(LEAD-6 Ext),Slide No.37,恶心发生率,Buse et al.Lancet 2009;374(9683):3947(LEAD-6);Buse et al.Diabetes Care 2010;33:1300-03(LEAD-6 Ext),图中数据是指暴露治疗的患者数量(%)(安全性人群);第26周全人群变化

26、值的估计治疗间差异*p0.0001,所用026周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据,治疗时间(周),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,受试者比例(%),艾塞那肽10 g BID,利拉鲁肽 1.8 mg QD,*,Slide No.38,已知GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂特点,GLP-1 受体激动剂注射GLP-1升至药理学水平不受内源性分泌制约强效降低体重恶心时有发生,DPP-4 抑制剂口服GLP-1水平在生理范围内升高受内源性分泌水平的限制疗效适中体重无变化耐受性良好,Slide No.

27、39,药理浓度的GLP-1才能够恢复其降糖作用,生理水平 GLP-11(15 mM 高糖钳夹),药理水平 GLP-12(15 mM 高糖钳夹),血浆 GLP-1:46 pM健康人,血浆 GLP-1:41 pM2型糖尿病患者,血浆 GLP-1:126 pM2型糖尿病患者,Vilsbll et al.Diabetologia 2002;45:11119.9 Hjberg et al.Diabetologia 200810,Slide No.40,Both p0.0001,0.0,利拉鲁肽降低HbA1c显著优于西格列汀,Pratley R et al.,Lancet 2010 Apr 24;375(

28、9724):1447-56.,治疗时间(周),HbA1c的变化(%),利拉鲁肽1.2mg,利拉鲁肽1.8mg,西格列汀100mg,Slide No.41,利拉鲁肽对体重的改善显著优于西格列汀,Pratley R et al.,Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.,Mean(1.96 SE);data are from the full analysis set,LOCF,体重变化（Kg）,治疗时间(周),利拉鲁肽1.2mg,利拉鲁肽1.8mg,西格列汀100mg,Slide No.42,利拉鲁肽治疗的胃肠道反应为一过性,利拉鲁肽治疗在起始阶段恶心发生率较高,但随治疗呈一过性下降,Pratley et al.Lancet 2010:375;1447-56,时间(周),患者比例（）,Slide No.43,利拉鲁肽治疗发生低血糖风险与西格列汀相当,Pratley et al.Lancet 2010,375:1447-56,在利拉鲁肽1.2 mg治疗组中出现一例重度低血糖发作(定义为需要第三方协助)该例血糖水平为 3.6 mmol/L,未出现痉挛或昏迷,Slide No.44,利拉鲁肽总体治疗满意度优于西格列汀,p=0.0300,p=0.3962,Pratley et al.Lancet 2010,375:1447-56,Thank you,