晚期肾癌治疗的回顾与展望.ppt

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1、晚期肾癌治疗的回顾与展望,复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科叶定伟2009.8.15北京,索坦一线治疗晚期RCC获得的哪些指标优于干扰素A:总生存期(OS)B:无进展生存期(PFS)C:客观缓解率(ORR)D:生活质量(QOL)E:以上答案都是,在晚期RCC一线治疗中，突破两年生存期的药物是：A:索坦（Sunitinib）B:多吉美（Sorafenib）C:贝伐单抗（Bevacizumab)+IFN-aD:替西罗莫司(Temsirolimus)E:替西罗莫司(Temsirolimus)+IFN-a,细胞因子免疫治疗(IFN-，IL-2),2005年12月Sorafenib,2006年1月索坦,200

2、7年5月Temsirolimus,2009年3月Everolimus,2007年12月Bevacizumab+INF-,传统治疗时代,靶向治疗时代,晚期肾细胞癌治疗发展里程,Pazopanib,Axitinib,FDA批准时间,传统治疗时代 靶向治疗时代一线治疗索坦Bevacizumab+IFN-TemsirolimusSorafenibPazopanib二线治疗索坦 SorafenibEverolimusAxitinib,晚期肾癌治疗的回顾和展望,NCCN 2006 肾癌临床实践指南晚期RCC治疗选择：临床试验(首选)IFN-(I类)IL-2 IFN-(I类)细胞因子治疗有效率低：IFN-治

3、疗：ORR为10%15%IL-2治疗：ORR为21%27%(大剂量*)，10%(低剂量)，大剂量IL-2无OS获益，而且毒性反应严重,靶向治疗前时代IFN-/IL-2,*在两项III期研究中，大剂量IL-2剂量分别为：720,000 IU/kg,IV,q8h,最多15剂次；600,000 IU/kg,IV,q8h,d15,1519，最多28剂次,NCCN Kidney Cancer 2006.v1Rini BI,et al.Lancet 2009;373:1119-32,传统治疗时代 靶向治疗发展时代一线治疗索坦Bevacizumab+IFN-TemsirolimusSorafenibPazo

4、panib二线治疗索坦SorafenibEverolimusAxitinib,晚期肾细胞癌治疗研究进展,主要终点:PFS次要终点:ORR,OS,患者报告的结果,安全性,(N=750),(n=375),(n=375),Sunitinib 50 mg，4/2方案,IFN-第1周 3 MU sc tiw,第 2周 6 MU sc tiw,自第3周后 9 MU sc tiw,入组标准 mRCC透明细胞癌未接受过系统治疗RECIST可测量病灶ECOG PS 为 0或 1脏器功能尚可,Motzer RJ,et al.N Engl J Med 2007;356:115-24,随 机 化,索坦一线治疗mRCC

5、：国际多中心III期研究,*Motzer et al.JCO 2002;Excludes 17 pts from IFN-with missing data,患 者 基 线 特 征,Sunitinib vs IFN-，P0.001,Motzer RJ,et al.J Clin Oncol 2009.,索坦四项疗效指标之ORR：更高的疾病缓解,索坦组ORR明显高于IFN-组,随机化起时间(m),PFS率,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,观察截点,IFN-,Sunitinib,

6、Motzer RJ,et al.N Engl J Med 2007;356:115-24,Motzer RJ,et al.J Clin Oncol 2009,索坦组中位PFS为IFN-组的2倍,索坦四项疗效指标之PFS：更长无进展生存期,MSKCC 评分危险度分级,低危患者：没有任何危险因素的患者中危患者：有1-2项危险因素的患者高危患者：3项危险因素的患者高危因素：LDH1.5倍正常值高限 HGB10mg/dl(2.5mmol/L)初始诊断与开始全身治疗的时间小于1年 KPS评分70,Hudes G,et al.NEJM 2007,索坦在低危患者中的中位PFS*达14.9月,Motzer R

7、J,et al.ECCO 2007,03691215182124273033,1.00.80.60.40.20.0,时间(m),PFS 率,Sunitinib组(n=143)中位PFS=14.9 m(95%CI:13.4 17.4)IFN-组(n=121)中位 PFS=8.4 m(95%CI:7.8 11.0),*排除IFN-组 17例基线数据缺失患者的资料,索坦四项疗效指标之PFS：更长无进展生存期,03691215182124273033,时间(m),1.00.80.60.40.20.0,PFS 率,Sunitinib组(n=209)中位PFS=10.7 m(95%CI:8.311.4)I

8、FN-组(n=212)中位 PFS=3.8 m(95%CI:3.75.1),*排除IFN-组17例基线数据缺失患者的资料,Motzer RJ,et al.ECCO 2007,索坦在中危患者中的中位PFS*达10.7月,索坦四项疗效全面超越之PFS：提供更长无进展生存期,Sunitinib组(n=23)中位 PFS=3.9 m(95%CI:2.513.5)IFN-组(n=25)中位 PFS=1.2 m(95%CI:1.05.1),036912151821,时间(m),1.00.80.60.40.20.0,PFS 率,*排除IFN-组17例基线数据缺失患者的资料,Motzer RJ,et al.E

9、CCO 2007,索坦在高危患者中的中位PFS*达3.9月,索坦四项疗效全面超越之PFS：提供更长无进展生存期,目前唯一突破2年OS的治疗药物,索坦四项疗效指标之OS：目前提供最长总生存期的治疗,Total DeathSunitinib 190IFN-a 200,最终总生存期（OS）,Motzer RJ,et al.J Clin Oncol 2009,未接受后续治疗的患者的OS分析（提出后续治疗因素）,索坦四项疗效指标之OS：目前提供最长总生存期的治疗,Motzer RJ,et al.J Clin Oncol 2009,目前唯一突破2年OS的治疗药物,索坦对比IFN-显著改善患者生活质量,Ce

10、lla D,et al.J Clin Oncol 2008;27:3763-69,31.030.530.029.529.028.528.027.527.026.5,Sunitinib(Slope=0.140;P=0.003),IFN-(Slope=0.041;P=0.567),Estimated meanFKSI-DRS score,1234567891011,Time(months),索坦生活质量显著优于IFN-,索坦四项疗效指标之QOL：生活质量显著高于高扰素,FKSI-DRS（生活质量主要研究终点）,FACT-G量表、EQ-5D指数、EQ-VAS评分和FKSI-15评分在两组间的差异均表

11、明索坦治疗有利(P0.01),10%的患者报告的治疗中出现的非血液学不良事件,Motzer RJ,et al.N Engl J Med.2007;356:115-24,索坦不良事件可控可逆,绝大部分不良事件为1/2级 因为不良事件导致中断治疗在干扰素-组更常见：(索坦：8%；干扰素：13%)临床实验室和其他检查的安全监察没有发现任何预计以外的不良事件,10%的患者报告的治疗中出现的血液学不良事件,Motzer RJ,et al.N Engl J Med.2007;356:115-124.,索坦不良事件可控可逆,索坦4项临床疗效指标全面超越。成为晚期肾癌一线标准治疗方案。,索坦小结：晚期RCC一

12、线标准治疗方案,NCCN肾癌指南(2009 v2)推荐索坦作为晚期RCC一线治疗EAU指南(2009)推荐索坦作为低/中危晚期RCC一线治疗,Escudier B,et al.Lancet 2007;370:2103-11,Bev联合IFN-治疗ORR达到31%，*但在Bukowski等II期研究中Bevacizumab单药治疗ORR仅为13%,两项III期临床试验CALGB 90206*(N=732):美国AVOREN*(N=649):欧洲,Bevacizumab+IFN-治疗mRCC,注：Bevacizumab在中国尚未上市,Rini BI,et al.ASCO 2009,最终分析结果于2

13、009年ASCO公布,Escudier B,et al.Lancet 2007;370:2103-11Escudier B,et al.ASCO 2009,CALGB 90206 Rini,et al.Abstract#5019,AVORENEscudier,et al.Abstract#5020,Median OS:23.3 vs.21.3 monthsHR=0.86,p=0.1291Estimated 3 year OS(BEV/IFN)34%,Median OS:18.3 vs.17.4 monthsHR=0.86,p=0.069 Estimated 3 year OS(BEV/IFN)

14、31%,Bevacizumab+IFN-：没有延长OS,注：Bevacizumab在中国尚未上市,Escudier,et al.ASCO 2009Rini,et al.,ASCO 2009Figlin et al.ASCO 2008,Bevacizumab+IFN-vs IFN-与 索坦 vs IFN-的OS分析比较,注：Bevacizumab在中国尚未上市,Bevacizumab+IFN-：小结,Bevacizumab联合IFN-改善患者ORR和PFS,但未改善OSNCCN肾癌指南(2009 v2)推荐Bevacizumab 联合IFN-晚期RCC一线治疗，EAU指南(2009)推荐为低、中

15、危mRCC一线治疗,注：Bevacizumab在中国尚未上市,Temsirolimus25 mg IV QW(n=209),初治高危mRCC(N=626),IFN-3-18 MU SQ TIW(n=207),Temsirolimus 15 mg IV QW+IFN-6 MU SQ TIW(n=210),Hudes G,et al.N Engl J Med 2007;356:2271-81,Temsirolimus+/-IFN-治疗mRCC：III 期临床试验,主要终点为OS，次要终点包括PFS、客观缓解率、临床获益率,QW，每周1次；SQ，皮下；TIW，每周3次,Temsirolimus高危人

16、群的一线治疗,OS,PFS,Hudes G,et al.N Engl J Med 2007;356:2271-81,Temsirolimus高危人群的一线治疗,Temsirolimus vs IFN-延长高危人群OS、PFS,注：Temsirolimus在中国尚未上市,Temsirolimus一线治疗改善高危人群的PFS和OSNCCN肾癌指南(2009 v2)和EAU指南(2009)推荐Temsirolimus作为高危mRCC一线治疗,Temsirolimus小结,Temsirolimus 小结,注：Temsirolimus在中国尚未上市,Szczylik et al.ASCO 2007 Ab

17、stract 5025,PFS率(%),随机化起时间(m),中位PFSSorafenib组(n=97)5.7 mIFN-组(n=92)5.6 mHR(IFN-/Sorafenib)=1.14(95%CI;0.61-1.27)P=0.504(log-rank检验),Sorafenib选择性的一线治疗,Sorafenib vs.IFN-一线治疗mRCC：没有差异的II期研究,索拉菲尼对比干扰素中位PFS为5.7月vs5.6月，没有差异,Sorafenib与干扰素对比一线治疗晚期RCC的II期临床试验失败,主要研究终点PFS没有差异NCCN肾癌指南(2009 v2)推荐Sorafenib仅作为选择性

18、的患者一线治疗(仅2类证据)EAU指南(2009)推荐Sorafenib作为二线治疗,Sorafenib小结,Sorafenib 小结：mRCC二线治疗/选择性一线治疗用药,Pazopanib用于初治或接受过细胞因子治疗的晚期RCC,C.N.Sternberg,et al.ASCO 2009,随机、双盲、III期研究(VEG 105 192),比较Pazopanib与安慰剂治疗晚期RCC的疗效与安全性入组标准：初治或接受过一种细胞因子治疗的透明细胞型晚期RCC400例病人主要终点：PFS；次要终点：OS，ORR，安全性。,与安慰剂相比，Pazopanib改善PFS与ORR，OS结果尚待公布,C

19、.N.Sternberg,et al.ASCO 2009,Pazopanib vs.安慰剂：改善PFS和ORR,随机、双盲、III期研究(VEG 105 192),传统治疗时代 靶向治疗时代一线治疗索坦Bevacizumab+IFN-TemsirolimusSorafenibPazopanib二线治疗索坦 SorafenibEverolimusAxitinib,晚期肾细胞癌治疗研究进展,两项独立、单臂、多中心、II期研究(研究1:N=106;研究2:N=63),先前细胞因子治疗失败的晚期RCC,持续治疗直至疾病进展或不能耐受,Sunitinib 50 mg/day*,允许剂量递减至37.5 m

20、g/d，然后为25 mg/d。,主要终点：ORR次要终点：TTP,OS,安全性两项研究入组人群的人口统计学特征相似,用药4 w/间歇2 w(4/2),II期临床试验汇总分析,Motzer RJ,et al.JAMA 2006;295:2516-24,索坦二线治疗,索坦用于曾接受过细胞因子治疗失败的mRCC患者,Motzer RJ,et al.JAMA 2006;295:2516-24,RECIST，实体瘤疗效反应的评价标准,索坦细胞因子失败的二线治疗,索坦二线治疗仍可获得显著客观缓解率,索坦用于曾接受过细胞因子治疗失败的mRCC患者ORR仍可达41%,PFS率,时间(m),0510152025

21、30,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,索坦细胞因子失败的二线治疗,索坦二线治疗PFS 延长到8.2月,Motzer RJ,et al.JAMA 2006;295:2516-24,索坦用于曾接受过细胞因子治疗失败的mRCC患者ORR仍可达41%,PFS达8.2月NCCN肾癌指南(2009 v2)推荐索坦可作为先前细胞因子治疗失败的mRCC或先前TKI治疗失败的mRCC二线治疗,索坦小结,小结,随机化起时间(m),PFS率,0,0.25,0.50,0.75,1.00,0,4,10,20,2,6,8,12,14,16,18,观察截点,安慰剂(n=452),Sorafe

22、nib(n=451),Escudier,et al.NEJM 2007;356:125-34,P0.000001,Sorafenib细胞因子失败的二线治疗,Sorafenib 二线治疗 PFS 5.5月,III期研究（TARGET）,Sorafenib用于曾接受过细胞因子治疗失败的mRCC患者治疗,PFS 5.5月NCCN肾癌指南(2009 v2)推荐Sorafenib作为先前细胞因子治疗失败的mRCC或先前TKI治疗失败的mRCC的二线治疗EAU 指南(2009)推荐Sorafenib仅作为先前细胞因子治疗失败的mRCC二线治疗,Sorafenib小结细胞因子失败的二线治疗,Sorafeni

23、b二线治疗小结,EverolimusTKI类失败的二线治疗,Everolimus用于TKIs治疗失败的mRCC：III期临床试验,Everolimus用于TKIs治疗失败的mRCC,中位PFS 4.0 月2009年3月30日，FDA批准Everolimus用于Sunitinib或Sorafenib治疗失败的晚期RCCNCCN肾癌指南(2009 v2)和EAU指南(2009)推荐Everolimus作为TKI治疗失败后的二线治疗,EverolimusTKI类失败的二线治疗,Everolimus：晚期RCC的二线选择,Axitinib：强效、选择性VEGFR1,2,3酪氨酸激酶抑制剂研究设计：细胞

24、因子治疗失败的mRCC（n=52）初步结果：缓解率：ORR：44.2%CR：2，PR：21；SD8周：22（13例SD24周）生存期：中位PFS为15.7m中位OS为29.9m安全性：治疗相关AE主要包括腹泻、高血压、乏力、恶心、声嘶AE普遍易管理,Rixe O,et al.Lancet Oncol 2007;8:975-84,结论：Axitinib在mRCC二线治疗中初现优越疗效,Axitinib：mRCC二线治疗新希望,Axitinib细胞因子、TKI类失败的二线治疗,NOTE：Axitinib在中国尚未上市,总结：肾癌靶向治疗时代的来临,以索坦为代表的靶向治疗药物的不断出现，揭示肾癌靶向时代的来临,索坦一线治疗晚期RCC获得的哪些指标优于干扰素A:总生存期(OS)B:无进展生存期(PFS)C:客观缓解率(ORR)D:生活质量(QOL)E:以上答案都是,在晚期RCC一线治疗中，突破两年生存期的药物是：A:索坦（Sunitinib）B:多吉美（Sorafenib）C:贝伐单抗（Bevacizumab)+IFN-aD:替西罗莫司(Temsirolimus)E:替西罗莫司(Temsirolimus)+IFN-a,