3.项目主要研究方法、主要组织形式及技术路线中山科技信息网.doc

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1、中山市引进创新科研团队申报书中山市引进创新科研团队开展项目可行性报告团 队 名 称：手性技术与手性药物创新团队 项 目 名 称：新型手性技术的开发及其在手性药物开发中的应用承 担 单 位：中山奕安泰医药科技有限公司归 口 部 门：中山火炬开发区科学技术委员会编制日期：2011年 6月 14 日1. 立项依据1.1 项目的目的和意义1.1.1 关于“手性”手性(chirality)是三维物体的基本特性，手性又称不对称性(asymmetry)，术语“手性”是参照人的左右手不能相互重叠而来，正如我们的左手右手一样，手性分子(chiral molecules)的立体构型即为对映体结构，含有手性分子结构

2、的物体，该物体就称为手性物体，其中有的是含有一对对映体结构的，有的是只含有单一对映体结构的。1.1.2 关于“手性药物”作为生命活动重要基础的生物大分子如蛋白质、多糖、核酸、酶、糖和生物碱等，均为手性分子，这些大分子在体内往往具有重要的生理功能。具有上述手性属性的药物称为“手性药物”，目前全球临床上常用的1850余种药物中，62%是具有手性属性的手性药物。 1.1.3 手性药物的作用手性化合物在生命过程中起着重要的作用，然而，它的两个对映体的生物活性往往不尽相同，有时甚至截然相反。而关于手性药物的作用问题，有一个著名的例子，在20世纪50年代，药物反应停(thalidomide)有很好的抑制妊

3、娠呕吐的药物作用，被广泛使用于临床，但该药物在欧洲临床使用多年后引起许多胎儿畸形，随后的研究证明，反应停是一种手性药物，其右旋体具有抑制妊娠呕吐的治疗作用，而其左旋体不但没有这种治疗作用、反而会导致胎儿畸形。因此，如果将反应停的左旋体去除只留下其右旋体，那么将成为一种（抑制妊娠呕吐）疗效好、不良反应轻的好药物。1.1.4 手性技术及手性技术运用于药物的重大意义利用化合物的这种手性属性，通过拆分技术去除不需要的那只“手”即手性拆分，或用直接合成所需要的“手”即手性合成，这种将手性拆分或直接合成的手段，就是“手性技术”，又称“不对称技术”，比如利用手性拆分或手性合成的手性技术，获得单一的右旋体或左

4、旋体，就可能得到药效好、副作用小的药物。据统计，目前全球临床上常用的1850余种药物中，有1045种是具有手性属性的手性药物，比例高达62%，其中绝大多数是含有一对对映体结构的药物，又称消旋药物。因此，利用手性技术进行拆分或合成，获得单一异构体的药物，大有可为，经济价值和社会现实意义十分巨大。2009年全球销售额前10位的畅销药物中，就有7个是手性药物（包括阿托伐他汀钙、氯吡格雷、埃索美拉唑、氟康唑/沙美特罗），这7个药物2009年的销售额合计高达600多亿美元，而整个手性药物的全球市场规模已经超过2000亿美元。在制药工业领域，手性药物已成为世界各国制药公司近年来追求利润的新目标，成为了药物

5、开发的趋势和新热点，利用“手性”的原理与技术开发新药，已经成为国际医药界的新方向之一。欧美、日本等发达国家已把研发手性活性物质作为发展医药的战略目标。研发一个创制新药往往需要10亿美元和10年时间，相比之下，开发手性药物则明显地风险小、周期短、耗资少、成果大，本世纪以来许多国家和制药企业都投入了巨资研发手性药物，从而一系列从消旋药物研发出来的手性药物不断问世，随着手性技术的不断改进，单一对映体手性药物已在治疗心血管病、肿瘤、神经系统疾病等方面得到广泛应用。曾有知名专家预言：“21世纪，将是手性药物发展的世纪”。然而，手性技术是一门有深度和高难度的技术，也是是制药行业的难点技术，如何制备高光学纯

6、的单一异构体手性药物，日渐成为当前药物研发的关键。正因为手性有关的科学问题越来越成为一门重要的交叉科学，2001年诺贝尔化学奖授予了美国科学家威廉诺尔斯、日本科学家野依良治（野依良治教授，也是本科技创新团队的主要成员兼技术顾问）和美国科学家巴里夏普雷斯，以表彰他们在不对称合成方面所取得的成绩，三位化学奖获得者的发现则为合成具有新特性的分子和物质开创了一个全新的研究领域。现在，像抗生素、消炎药和心脏病药物等不少药物，都是应用了他们的研究成果研究和制造的。上世纪九十年代以来，特别是到本世纪初，手性科学的发展非常迅猛，全球每年分别在欧洲和美国各召开一次Chiral Europe和Chiral USA

7、国际手性专题研讨会。英国政府已将手性技术作为决定投资的重要技术领域之一，英国贸易与工业部（DTI）就已把手性技术作为英国精细化学公司全面支持的一部分。我国有关部门，都曾列项支持手性药物的不对称合成与拆分技术的攻关，国家自然科学基金委员会近几年来一直优先资助手性科学技术的研究。1.2 国内外手性技术发展情况1.2.1 国外手性技术发展情况领先的手性技术引领高端药物市场1.2.1.1 手性技术的发展概述不对称合成反应的研究和发展，可分为以下四个阶段：(1) 手性源的不对称反应(chiralpool);(2) 手性助剂的不对称反应 (chiral auxiliary); (3) 手性试剂的不对称反应

8、(chiral reagent);(4) 不对称催化反应 (chiral catalysis asymmetric catalytic reaction) 传统的不对称合成是在对称的起始反应物中引入不对称因素或与非对称试剂反应 ,这需要消耗化学计量的手性辅助试剂。不对称催化合成则是通过使用催化剂量级的手性原始物质来立体选择性地生产大量手性特征的产物。它的反应条件温和,立体选择性好,(R)-异构体或(S)-异构体同样易于生产, 且潜手性底物来源广泛 ,对于生产大量手性化合物来讲是最经济和最实用的技术。因此,不对称催化反应(包括化学催化和生物催化反应)已为全世界有机化学家所高度重视 ,特别是不少化

9、学公司致力于将不对称催化反应发展为手性技术 (chirotechnology)和不对称合成工艺。化学不对称催化合成反应的研究开始于 20 世纪60 年代。1968年 ,化学家 Knowles 和 Horner 几乎同时将手性膦配体引入Wilkinson催化剂 ,成功地实现了不对称催化氢化反应 ,1980 年 ,Sharpless 首次报道了用手性钛酸酯及过氧叔丁醇对烯丙基醇进行不对称环氧化。近三十年来 ,化学不对称催化合成得到快速发展。不对称催化在工业应用上的第一成功范例是用于治疗帕金森病的特效药L-DOPA的不对称合成,关键步骤采用了Rh-DIPAM作手性催化剂催化氢化潜手性烯酰胺。美国孟山

10、都公司在20世纪70年代中期就成功应对称氢化反应合成L-多巴,使用的催化剂为Rh/DIAMP+，n(底物)：n（催化剂）=20000：1，得到94%单一对映体。20世纪80年代，A.S.C.Chan等人选用（R）BINAPRu催化不对称合成了(S)-萘普生，得到了98%的高立体选择性，催化剂活力达到20W40W：1。不对称催化氢化发展中最具代表性的不具有里程碑意义的配体是Noyori(野依良治)开发的BINAP。Takasago公司采用Rh-BINAP催化剂，n(底物)：n(催化剂)300000：1，得到98%的单一对映体薄荷醇（LMenthol），并实现了1000吨/年的工业规模。20 世纪

11、 90 年代 ,日本高砂公司与美国 Merck公司合作 ,利用野依良治等的不对称催化氢化专利每年生产 120吨培南类手性药物中间体。此外，Novartis公司应用Ir/手性膦化合物，n(底物):n(催化剂)1000000：1，得到80%单一对映体除草剂(S)-Metolachlor，规模也达到了1000吨/年。在已经商业化的不对称合成中有相当部分属于不对称催化氢化反应。1.2.1.2 手性技术发展的主要方向手性技术发展的主要方向集中在以下四个方面：发现和发展高效的具有广泛通用性的不对称反应催化体系，包括新型的手性催化剂和创新的手性催化工艺技术。多种手性技术的综合应用。手性催化的绿色合成的方向。

12、手性科学结合多门学科，尤其是工程学科，实现了手性技术从实验室到工业化的转化。1.2.2 国内手性催化技术发展情况仍处于比较落后状态目前，先进的手性技术均被国际大公司和科研机构所垄断，相对于国外，我国手性技术的研究起步晚，与美日欧等国家和地区有很大差距，在不对称合成和手性技术方面，总体水平较低、产业化水平较低，许多科研成果处于实验室研究阶段，我国的手性工业化目前仍处于极低水平。在本世纪初，有国内专家就呼吁“手性药物市场大，国内加强研发已刻不容缓”，我国有关部门曾列项支持手性药物的不对称合成与拆分技术的攻关，国家自然科学基金委员会近几年来一直优先资助手性科学的研究。这些政策和科研项目取得了一系列研

13、究成果，为推动我国手性科学的发展作出了贡献。其中有代表性的如林国强领衔的“手性与手性药物研究中的若干科学问题”；香港理工大学对甾体抗炎镇痛的手性药物(S)-Naproxen进行不对称催化合成研究。另外他们还发展了一类高效方便分离回收的负载手性膦配体催化剂体系,合成的可溶性高分子负载的手性BINAP配体及其金属催化剂用于手性药物的制备,在负载化手性催化剂的应用方面取得了突破。相对于这种可溶性高分子负载的膦配体,中科院上海有机所丁奎岭等通过膦配体和金属离子的自组装发展了不溶性的金属高分子聚合物,即“self-supported”多相催化体系,并成功的运用在-脱氢氨基酸和烯酰胺衍生物,以及芳基甲酮的

14、不对称催化氢化。上海有机所赵刚等利用高分子固载的手性磺酰胺体系对潜手性酮进行催化不对称还原，产物手性醇的ee高达97%。除了以上这些具有代表性的C2对称的手性双膦配体外,周其林等也设计合成了一类新型易得的手性单膦配体,并应用于-芳基烯酰胺和潜手性芳基酮的不对称催化氢化反应,同样也获得了极好的结果。2. 项目研究方向与内容2.1项目主要研究方向根据本团队成员的专业特长和互补优势，本团队以手性技术及手性药物的研发、并实现手性药物的产业化为目标。本团队的主要研究方向为：以2001年诺贝尔化学奖得主野依良治和克里斯蒂安A山多夫教授的手性技术为基础，研发自主创新的手性催化剂、手性催化技术、手性拆分技术，

15、计划建立5种以上新的不对称合成催化体系。对于自主手性催化技术，开展相应的应用研究。进行手性药物的工业化生产研究。2.1.1不对称催化氢化目前应用最广的、效率最高的手性合成技术是不对称催化氢化，针对CC、CN、CO双键，氢对sp2 碳的不对称催化氢化技术，是不对称催化合成中的关键核心技术、难点技术。共性主要体现在该技术可以实现烯烃、烯胺(烯酰胺)、羰基等一系列官能团的不对称氢化，底物的范围非常广泛，可以合成出一系列的手性产品。也是迄今为止学术上和工业上研究最为广泛的一类技术，具有举足轻重的地位。初步统计，但就药物市场，这一项手性催化氢化技术的成功应用可以降低原料药生产成本20以上。本项目的研究，

16、以设计、合成一系列高效的手性膦、氮类配体，发明新的手性氢化催化剂，并成功将其应用到手性催化氢化反应中为主，最终实现高效的手性药物（包括关键手性中间体）的不对称合成。2.1.2不对称催化氧化氧化反应指在有机分子中引入电负性原子或基团，因此有很多反应，如烯烃的环氧化反应、双羟基化反应、氨基羟基化反应、氮杂环丙烷化反应、硫醚的不对称还原、金属催化的BaeyerVilliger反应等都是氧化反应。目前，氧化反应已经发展成为了一个能够实现高度的不对称诱导的反应体系，并且在很多手性药物的制备中得到了广泛的应用。本项目，将集中进行硫醚的不对称催化氧化反应、烯烃的不对称环氧化和不对称双羟基化反应进行研究，设计

17、系列新的催化反应体系，并应用于手性药物的合成中。2.1.3 手性拆分技术的应用开发获得单一手性化合物，拆分也是一种经常使用到的常规方法，其中动力学拆分已经成为比较常用的手段。动力学拆分的基本原理是在手性试剂、或催化剂作用下，利用两个对映体反应速度不同而使其分离，通过调节反应转化率可以控制反应残余底物或反应产物的ee值。与传统的拆分方法不同的是，动力学拆分可以通过控制底物与手性拆分剂发生化学反应来达到拆分目的，可以理解为动力学拆分反应与消旋化反应同时进行，即拆出所需异构体同时，另一异构体消旋化，促使拆分过程继续，理论上可以实现100的产率。在NK1受体拮抗剂阿瑞吡坦中间体的研究开发，我们实现了动

18、力学拆分。酶法或手性配体的选择性使用，也可以实现对某些特定底物的拆分，我们先前已经积累了较多的经验，发表了一系列成果。因此，我们将致力于这一类型拆分技术的应用开发。2.1.4 手性技术的综合应用与手性药物的产业化研究1）运用自己研发的五个系列的手性催化技术，经过应用研究，对于每个体系各自能起高效催化效果的分子结构，根据这些分子结构筛选出一些手性药物，进行手性药物的创新工艺研究，并实现工业化生产。2）运用自有手性催化技术，设计、研发新的手性药物。2.2项目主要研究内容新型手性配体和手性催化剂是手性催化研究中永恒的主题，当前，手性技术运用的难点和技术关键。1）是没有能够通用的手性催化剂和手性拆分剂

19、，往往一种手性催化剂只对一种底物有很好的催化效果，很多底物还没有找到合适、高效的催化剂，比如高位阻酮的不对称氢化长期以来没有有效的催化剂；2）是目前的手性产品的工业化生产，往往存在反应条件苛刻（往往需要高压、严格的无水无氧的反应条件），因此，工业放大难度大、生产成本高，如培南类药物的氢化需要高压（50100atm），安全问题突出，需要研发可以替代或升级的新型催化剂；3）是目前大多数催化剂成本极高，影响了工业化的应用，如铑基催化剂的成本一直居高不下；2.2.1 设计新型的手性催化剂，研发出高效的手性催化体系本项目的研究，将针对不同的底物分子，不同的CC、CN、CO双键结构特点，设计、合成、筛选一

20、系列新型的、高效的C2对称的含手性膦、氮类配体双功能化作用的不对称合成催化体系，并成功将其应用到手性催化氢化反应中为主，具体内容和范围包括：新的手性配体的筛选，新一代手性氢化催化剂的设计和合成研究；新的手性催化剂应用于具体氢化反应，工艺方案和条件的选择。目前，我们已经拥有的多项自主知识产权的催化剂体系（已经申请国内外发明专利），如图1所示： 图1 具有代表性的BIMA系列和QUIMAH系列催化剂此外，我们正在开发的催化剂2个，是针对烯烃类和亚胺类化合物的不对称催化氢化催化剂，各1个，正在申请发明专利。另外，计划开发的新型的系列催化剂5个。拟解决的关键技术：由于各种不饱和化合物结构上具有非常大的

21、差异性，没有通用的催化剂可以普遍适用任何一种底物。因此，制备一种耐久、通用、可以适应不同条件的催化剂具有十分重要的意义。本创新团队开展研究、解决以下重要的焦点问题：1）设计新型手性催化剂，特别是适合高位阻酮的催化氢化的催化剂，当前很多药物的中都还有手性醇基团或由手性醇来制备。2）设计适合于工业化生产的催化工艺，从而将手性催化技术应用于手性药物的工业化生产中。3）通过设计新型金属手性催化剂，通过改变生产工艺，降低生产成本，进一步优化手性药物的合成工艺。项目的特色和创新突破点：该项目具有较高的创新性，本项目的创新点主要体现在：结构新颖的C2对称的含手性膦、氮类配体双功能化手性催化剂的设计和开发，在

22、工业上的应用，提高反应的收率和产物的选择性，高效主要体现在催化活性，可以达到底物/催化剂的用量比在50000以上，区域选择性和立体选择性普遍达到95以上。2.2.2 利用自主的手性催化剂，研发（已有重磅销量的）手性药物的创新工艺，并实现工业化大生产开发以上的系列催化剂，是为了高效地应用于手性分子及手性药物合成的工业化生产，本项目的手性催化剂，对含有以下结构单元的手性醇、手性胺等化合物的手性合成，催化效率高。图2 目标化合物的结构通式经过我们的初步筛选，约有30种左右的手性药物工艺可以利用本项目的手性技术，这些药物的结构或合成工艺中，需要用到含有这些结构单元关键中间体。当然，要实现产业化生产，还

23、需要进一步深入的研究，尤其生产实际中的许多技术问题有待解决，因此，手性药物合成工艺放大过程所面临的问题，也是该项目需要解决的技术问题：1）手性催化体系的选择；2）工业化生产时，反应条件的选择与控制3）绿色工艺，尤其是适合工业化大生产工艺的开发，对降低成本，节约能耗，推广应用很有帮助。项目的特色和创新突破点：新型手性催化剂的使用，工艺条件更加温和，易于工业化，反应压力只需中低压（氢化压力 510个大气压，远低于其他催化剂的50100个大气压）。2.3 子项目名称及主要研究内容根据2.1表述的项目研究方向，我们确定以下的子项目：2.3.1 新型手性催化氢化催化剂的开发及应用新型催化剂的设计和开发主

24、要是新型手性配体的设计与金属催化剂体系的研究。设计和合成具有C2对称性骨架的新型双膦、双氮配体、过渡金属催化剂，首先是配体的设计，手性或手性的氮、膦配体的设计从配体骨架的刚性、配体的电子效应、立体效应和配位原子本身的配位性能以及催化剂的稳定性等因素出发；然后，研究新型手性配体和不同过渡金属的络合性能、络合模式，通过NMR、MS、X-单晶衍射分析等现代分析手段确定新配体与过渡金属络合物的结构，通过手性催化反应的研究，探索手性配体以及手性催化剂的电性、立体效应以及骨架的刚性、添加剂等因素对催化剂活性和手性诱导性能影响的规律性，发展与新型手性催化剂相匹配的手性催化反应新体系，解决已有催化剂不能很好解

25、决的已知催化反应的效率和选择性问题；基于上述发展的原创性手性配体、催化剂体系以及所发展的不对称催化新方法。根据催化剂分子结构与其在不同反应中的活化模式，设计合成含有手性和非手性配体的催化剂库；研究上述催化剂在各种重要反应中的应用，重点解决催化反应的选择性、效率以及催化剂的简单制备等问题；重点解决催化剂电子、立体效应对反应化学、区域和立体选择性的调控；运用NMR、MS、X-单晶衍射分析等现代分析手段以及动力学方法，研究金属络合物催化体系络合模式和活化机制，揭示催化体系中可能存在的手性放大、不对称活化等效应以及活化中心之间的协同效应，发现选择性控制和底物活化中的一些共性因素，提供手性金属络合物催化

26、的反应选择性控制和活化的新手段。2.3.2 采用新型手性氢化催化剂开发含手性羟基的手性药物不对称催化氢化合成技术是最有效，最廉价和环境友好的方法被用于合成手性化合物。但由于底物类型和催化剂及反应参数间的微妙平衡，使得催化剂是否有高催化效力具有不可预测性。因此，奕安泰致力于研究和发展不对称催化氢化技术的商业应用。此外，构建独立于西方公司拥有的专利技术的技术/工艺组合是一个目标。图3 2009年全球销量前200位中可使用本项目手性氢化催化剂制备的手性药物本课题侧重于催化体系的建立和手性药物的不对称还原(氢化)合成。不对称氢化在制药工业已经有了广泛的应用，但这种催化体系主要以Rh为基础，价格十分昂贵

27、。不对称氢化技术在国内也有一定的研究，便都集中在铑催化体系，针对其手性配体的改进和应用。本课题将以Ru为基础构建系列全新金属催化体系，其成本较低，且在催化效力上达到现有的铑催化试剂，并完成其工业化应用研究，开发出一系列适用不同手性药物不对称合成的钌体系催化试剂，瞄准国际重磅炸弹级新药，开发出一系列适合的工艺，候选的手性药物如图34所示。图3所示的手性药物都是选自2009年销售额排名前200名的药物，这些药物的关键中间体都含有手性醇这一结构单元，根据我们目前的催化剂以及设计的催化体系的特点，这些手性药物的关键中间体都可以采用我们的催化剂进行不对称催化氢化实现这一手性中心的构建，从而突破技术瓶颈。

28、其中，索非那辛中间体、孟鲁司特中间体、度洛西汀中间体、BMS181100中间体均已获得了非常理想的实验结果。图4所示的手性药物也是在各自专科领域首选的药物之一，我们已有的或拟开发的催化剂同样适用于其关键中间体的制备。其中，新苯海拉明、苯磺酸贝他斯汀中间体、左旋西替利嗪中间体的制备已获成功。图4 其他可应用本项目手性氢化催化剂制备的手性药物2.3.3 不对称催化氧化技术的开发和应用不对称氧化反应已经发展成为了一个能够实现高度的不对称诱导的反应体系，并且在很多手性药物的制备中得到了广泛的应用。本项目将侧重进行硫醚的不对称催化氧化反应、烯烃的不对称环氧化和不对称双羟基化反应进行研究，设计系列新的催化

29、反应体系，并应用于手性药物的合成中。2.3.3.1 硫醚类化合物不对称氧化的催化剂及应用硫醚的不对称氧化一般转化为手性亚砜。过去的20年内，已经发展了许多结构不同催化体系，部分已经成功实现了工业化生产。但是，一直没有通用的方法可以高选择性的氧化各种不同的硫醚。硫醚氧化的技术难题还在于，很多氧化剂由于活性过强，使得硫醚过氧化成为砜，从而失去手性特征，并且也存在一些消旋化反应的发生，收率往往也不理想。因此，我们拟打算开发两类新的催化体系，金属(Salen)和Ti络合物催化体系。这两类催化剂将进行比较系统的研究，完成Salen结构的重新设计和修饰，研究与Ti等过渡金属的络合性能、络合模式，通过NMR

30、、MS、X-单晶衍射分析等现代分析手段确定新配体与过渡金属络合物的结构，通过手性催化反应的研究，探索手性配体以及手性催化剂的电性、立体效应以及骨架的刚性、添加剂等因素对催化剂活性和手性诱导性能影响的规律性，发展与新型手性催化剂相匹配的手性催化反应新体系，解决已有催化剂不能很好解决的已知催化反应的效率和选择性问题，扩大底物范围。同时，根据Ti等过渡金属独特的络合能力，我们将尝试开发一类新的Ti络合物催化体系。以质子泵抑制剂药物为代表，开展应用领域的研究。质子泵抑制剂药物由于有非常理想的市场前景，但由于技术门槛较高，国内尚未有非常理想的工业化工艺。所以，采用我们拟开发的新催化体系有望解决这一难题，

31、如图5所示为埃索美拉唑的手性转化：图5 硫醚不对称氧化反应在手性药物制备中的应用2.3.3.2 烯烃化合物不对称氧化的催化剂及应用烯烃的双羟基化反应也是我们关注的反应，基于Sharpless催化剂，我们尝试改进，以期获得对某些特殊底物高度的立体选择性。基于Salen催化的修饰和改进必将贯穿在我们对烯烃、烯醇双键不对称环氧化反应的研究中。图6 双键的不对称双羟基化和环氧化反应在手性药物中的制备2.3.4 手性拆分技术的开发和应用由于动力学拆分理论上可以实现100的产率，引起了业界越来越多的重视，现在已经成为了一种比较常用的手段。该技术的关键就是在动力学拆分反应的同时，能够通过现场开素的消旋化反应

32、，使慢拆分的对映体完全消旋化，并通过快拆分使得其完全转化为单一的对映体。这一拆分方法在理论上还需要深入研究，动力学的研究还不够充分，比如先前认为这种消旋化动力来自于手性试剂或催化剂的化学反应，但在实践中发现结晶体或者溶剂的选择都为影响拆分行为，因此还需要综合化学热力学、化学动力学、结晶化学等学科对这一技术进行深入演剧。此外，酶法或手性配体的选择性使用，也可以实现对某些特定底物的拆分，我们先前已经积累了较多的经验，发表了一系列成果。如图6所示，NK1受体拮抗剂阿瑞吡坦中间体的研究开发中，我们实现了动力学拆分。沿用这一手段，我们会尝试一些类是手性分子的拆分。图7 可使用本项目拆分技术制备的手性药物

33、2.3.5 手性技术的综合应用与手性药物的产业化研究该项目的出发点和归属点都是为实现手性药物的产业化，因此，我们将综合应用各种手性技术，实现对所掌握的手性技术做到融会于贯通。应用领域的研究，我们已经尝试进行了不同催化剂和技术方案，比如过渡金属催化剂、有机分子催化剂、酶，尤其将其在商业化开发的层面上进行深入研究。产业化的研究也是一项系统工程，需要跨学科地融入工程类学科和经管学科等纵向科学和横向科学。我们将完成以下这些手性分子手性药物的合成制备：他汀类侧链中间体、依泽替米贝、埃索美拉唑、沙美特罗、度洛西汀中间体、索非那辛、西他列汀、孟鲁司特、新苯海拉明、硝酸舍他康唑、卢立康唑、苯磺酸贝他斯汀、阿福

34、特罗、左旋西替利嗪等手性药物。3.项目主要研究方法、主要组织形式及技术路线3.1 项目主要研究方法3.1.1文献调研近年来，手性技术领域发表的文献汗牛充栋，我们需要对此进行比较全面的文献调研和文献评价，获得国内外相关技术的第一手资料，从而全面地、正确地了解掌握手性技术的动态发展趋势和方向，并能将最新的研究成果引入项目开发中。我们将对这一技术领域进行密切的跟踪。3.1.2 知识产权调研和专利战略我们旨在获得有自主知识产权的手性技术，为奕安泰奠定坚实的技术基础，也服务于广东省乃至全国的产业升级和产业结构调整。因此，我们必须对此进行有目的、有计划、有系统、深入透彻的知识产权调研。首先，在我们拥有自主

35、知识产权的领域，围绕基础性关键专利抢先申请各有特色的大量改进专利、应用专利等外围小专利，筑起严密的专利网，以防范竞争对手绕开或者规避侵权从而攻破自己的专利。有效运用专利网战略，围绕国外制药企业的基本专利，抢先开发外围专利并申请专利权，对对方的基本专利形成反包围，限制对方对基本专利的开发利用，以便在以后的技术贸易中形成交叉许可的局面。对已形成专利网的技术也并非无能为力，我们可另辟蹊径，发现并挖掘对方的“空隙”技术，突破封锁线。关注已经或即将过期专利，利用即将失效的专利方法和专利产品，也是模仿创新的重要途径之一。组建知识产权联盟共享专利。我们将联合大学、科研机构和企业一起结成知识产权联盟，从而实现

36、技术共享、信息共享、共同研发和共享专利。整合各方资源，形成优势互补，降低研发成本，有效提升我们的技术水平和竞争力。 专利作为保护市场的强有力的法律手段之一，在市场竞争中愈来愈显示出其不可替代的重要作用。我们应积极运用专利战略进行防御和进攻，提高企业竞争力，促进实现药品知识产权强企的转变，进而成为世界制药强企。3.1.3 跨学科研究及系统科学方法本团队的组建和运作，将承担“手性技术与手性药物的开发和应用”这一宏大命题，必须运用多学科的理论、方法和成果从整体上对这一课题进行综合研究。交叉了有机化学、有机合成化学、立体化学、有机分析化学、配位化学、物理有机化学、金属有机化学等学科完成基础理论的统一和

37、提升；进入到产业化研究阶段，必将融入工程类学科和经管学科，如化工原理、化学反应工程、化学热力学、化工机械、化工设计，化工经济学，也包括了系统论、控制论、信息论等横向科学的交叉融合。这些学科在高度分化中又高度综合，形成一个统一的整体，也就是“手性技术与手性药物的开发和应用”。3.1.4 科学的实验与模型的建立新型催化剂的设计与开发因循先前发展的思路和模型，构建双功能外围活化中心的氮、膦配体的催化剂模型。通过更换不同的氮、膦配体，调节氮、膦配体的不同基团，并进行修饰，实现催化剂的系列化、多样化。催化剂性能的测试采用不同的有代表的底物分子，比如芳烃选择苯乙酮、苯乙烯、苯基亚胺等等，从而构建通用的催化

38、性能测试模型。催化剂应用到不同的催化反应，尝试氢化反应、氢转移反应，甚至一些完全新颖的反应体系，扩大应用范围。工艺条件的优化主要采取逐级放大法，以具体的技术指标，比如收率、立体选择性作为因变量，核心工艺条件作为自变量，建立与之相适应的数学模型，实现最终的生产放大。3.2 项目主要组织形式1) 团队带头人山多夫博士负责团队的一切研发管理，并负责对整个项目任务的进展；3) 塞尔吉奥 卡斯蒂龙教授和卡门 克拉弗教授负责手性催化剂的设计；4) 帕特里克 铂尔马特教授负责手性催化剂在手性药物中的应用的探索；5) 马卡博士、李跃辉博士和陈淑伟博士负责手性催化剂在手性药物或其他手性品中的应用研究，并着手进行

39、小试工艺研究、中试放大以及生产工艺的探索成员姓名任务分工克里斯蒂安 A 山多夫Sandoval负责团队的一切日常事务与研发管理(management)野依良治Noyori负责整个团队技术支持与手性催化剂的设计(design, strategic)塞尔吉奥卡斯蒂龙Castillon手性催化剂的设计、制备及表征(design and process)卡门克拉弗Claver手性催化剂的设计、制备与表征(design and process)帕特里克铂尔马特Perlmutter新型手性药物设计与合成(drug design and method)阮继武Ruan新型手性药物设计与合成(drug desi

40、gn and method)李跃辉Li手性技术应用的产业化(industrialization)陈淑伟Chen手性技术应用的产业化(industrialization)团队带头人与执行团队Team leader and management team管理团队 Administration Team商业拓展 Business development项目管理 Project administration财政事务 Finance人力资源管理 Human resource信息管理 Communication项目评估Assessment and evaluation项目评估Assessment and

41、evaluation项目目标 Target specific projectsProject 1 Project 2 new Project研发目标 Discovery ProjectsProject 1 Project 2过程控制 Process Development知识产权Intellectual Property生产 Manufacturing商业化 Commercialization主要研究 Major research activities主要研究成果 Major research outcomes3.3 项目技术路线3.3.1 新型催化剂的设计、开发及催化反应研究注：p-Liga

42、nd：含膦配体，可以自行设计进行制备，也可选用已商品化的膦配体M：过渡金属或过渡金属化合物N-Ligand：含氮配体，自行设计的结构新颖，采用常规的合成方法进行制备In situ catalyst：原位催化剂，应用于催化反应时，原位制备使用Catalyst：催化剂图8 含氮膦配体过渡金属催化剂的制备如图8所示，新型催化剂的设计和开发主要是新型手性配体的设计与金属催化剂体系的研究。设计和合成具有C2对称性骨架的新型双膦、双氮配体、过渡金属催化剂，首先是配体的设计，手性或手性的氮、膦配体的设计从配体骨架的刚性、配体的电子效应、立体效应和配位原子本身的配位性能以及催化剂的稳定性等因素出发；然后，研究

43、新型手性配体和不同过渡金属的络合性能、络合模式，通过NMR、MS、X-单晶衍射分析等现代分析手段确定新配体与过渡金属络合物的结构，通过手性催化反应的研究，探索手性配体以及手性催化剂的电性、立体效应以及骨架的刚性、添加剂等因素对催化剂活性和手性诱导性能影响的规律性，发展与新型手性催化剂相匹配的手性催化反应新体系，解决已有催化剂不能很好解决的已知催化反应的效率和选择性问题；基于上述发展的原创性手性配体、催化剂体系以及所发展的不对称催化新方法。根据催化剂分子结构与其在不同反应中的活化模式，设计合成含有手性和非手性配体的催化剂库；研究上述催化剂在各种重要反应中的应用，重点解决催化反应的选择性、效率以及

44、催化剂的简单制备等问题；重点解决催化剂电子、立体效应对反应化学、区域和立体选择性的调控；运用NMR、MS、X-单晶衍射分析等现代分析手段以及动力学方法，研究金属络合物催化体系络合模式和活化机制，揭示催化体系中可能存在的手性放大、不对称活化等效应以及活化中心之间的协同效应，发现选择性控制和底物活化中的一些共性因素，提供手性金属络合物催化的反应选择性控制和活化的新手段。3.3.2 手性分子的合成与手性药物的产业化基于上述发展的高效、高选择性和实用的手性合成方法，探索在重要生理活性化合物、手性天然产物、以及重要手性药物及其关键中间体合成中的应用。如图9所示，通过催化氢化，比较容易实现酮、亚胺和烯烃分

45、别转化对应的手性醇、手性胺和手性烃基化合物：图9 不对称催化氢化反应制备手性分子的通式以上手性分子是很多重要手性药物的核心结构单元，也是实现这些药物合成技术上的瓶颈，解决这些合成子的合成，以下具体的手性药物的产业化也比可以迎刃而决，这些手性药物包括他汀药物、依泽替米贝、埃索美拉唑、沙美特罗、度洛西汀中间体、索非那辛、西他列汀、孟鲁司特、新苯海拉明、硝酸舍他康唑、卢立康唑、苯磺酸贝他斯汀、阿福特罗、左旋西替利嗪等手性药物。3.4项目技术创新性评价该项目具有较高的创新性，本项目的创新点主要体现在以下几个方面：1)项目研究将仿生、多官能团活化等新概念、新机理，应用于催化的催化技术研究领域。2）开发研

46、究新颖结构的配体和催化剂，以开发一系列含氮、膦手性配体及其Ru、Ir和Rh络合物的全新结构的催化体系。3)新技术在手性药物制备中的新应用。3.5 项目阶段计划3.5.1 现有核心技术的应用研究阶段起止时间：2011.1.12011.12.31工作内容：将现有的高效催化体系Eat1体系（已开发的a-Bima体系）（适合于各类酮还原成手性醇的高效催化体系）在手性药物中的应用研究工作目标：将现有的高效Eat1手性催化体系应用在全球畅销的手性药物或药物中间体中，如阿瑞匹坦，依泽替米贝、孟鲁司特钠等药物的生产工艺中，并将其进行产业化。3.5.2 新型高效催化体系Eat2（已开发的-Bima体系）体系的研

47、究及Eat1在国际手性通用名药物中的应用研究 起止时间：2012.012012.12工作内容：1) 新型高效手性催化剂体系Eat2的筛选、制备及表征；2) Eat1体系在国际手性通用名药物或药物中间体的应用研究工作目标：1）以先前大量基础研究为前提，建立适合进行不对称氧化的手性催化体系，即以钌、铑、钯等为活性金属中心，手性氮、膦化合物等为配体，研发出高效的手性催化体系，解决目前工业界存在的一些在不对称催化氧化方面存在的的重大难题或使现有产品生产工艺有重大技术突破。2）扩大现有手性催化体系的应用范围，通过对Eat1体系在国际手性通用名药物或药物中间体的应用研究，开发新的适合工业化大生产的高效手性催化工艺，并着手对手性药物进行产业化。3.5.3新型高效催化体系Eat3体系（已开发的QUIMA体系）的研究及Eat2在国际手性药物中的应用研究起止时间：2013.1.12013.12.31工作内容：1) 新型高效手性催化剂体系Eat3的筛选、制备及表征；2) Eat2体系在国际畅销手性药物或药物中间体中的应用研究工作目标：1）建立适合进行加醛氢化的手性催化体系，即以钌、铑、钯等为活性金属中心，手性大环或杂环化合物等为配体，研发出高效的手性催化体系，解决目前工业界存在的一些在加醛氢化方面存在的的重大难题或使现有产品生产工艺有重大技术突破。2）扩大现有不对称氧化手性催化体系的