亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药(1).ppt

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1、亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药,亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药,第一代 SU 甲苯磺丁脲（D860）-促分泌第二代 SU 格列苯脲（优降糖）-促分泌+胰外作用?第三代SU 格列美脲（亚莫利）-生理模式的促分泌机制+更强的胰外作用,磺酰脲类药物的比较,DeFronzo R.A.et al.,Diabetes Care(1998),在2型糖尿病诊断时，胰岛素抵抗和胰岛素不足已同时存在,糖尿病进程,正常,代偿期,糖尿病,2型糖尿病的发病机制,胰岛素抵抗,胰岛素不足,双重作用,Grimaldi A.et al.,Diabete de type 2:quelle stratgie t

2、hrapeutique?Presse Med 2001;30:288-97,2型糖尿病：当今治疗的最新理念,亚莫利（格列美脲）,Data from Henry.Endocrinol Metab Clin.1997;26:553-573-Gitlin,et al.Ann Intern Med.1998;129:36-38-Neuschwander-Tetri,et al.Ann Intern Med.1998;129:38-41Medical Management of Type 2 Diabetes.4th ed.Alexandria,Va:American Diabetes Associat

3、ion;1998:1-139-Fonseca,et al.J Clin Endocrinol Metab.1998;83:3169-3176Data from Bell 1998:1-139-Goldberg,et al.Diabetes Care 21:1897-1903,亚莫利 同时促进胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗,亚莫利 促进胰岛素的分泌,与其他磺脲类药物不同，亚莫利与胰腺细胞磺脲类受体 的 65 kDa 亚单位结合,Biochimica et Biophysica Acta(1994):1191:267-277,亚莫利对胰腺的作用,亚莫利依赖于葡萄糖的浓度的生理性胰岛素分泌,Del Gu

4、erra et al.,Acta Diabetol 2000;37:139,99%,1%,游离Amary1%,游离Amary1%,经肝脏代谢后,由粪便(35%)和肾脏(58%)双通道排泄半衰期长,与B细胞膜之SU受体结合，刺激胰岛素分泌，降低血糖结合快，解离快,与周围组织的胰岛素靶细胞结合，增强胰岛素敏感性,：血浆内结合有Amary的蛋白质,：以游离形式存在的Amary,Amaryl作用机制分析,亚莫利（格列美脲）双重作用机制及其临床益处,亚莫利 的胰外作用改善胰岛素抵抗,亚莫利 的胰外作用,Diabetes Res.Clin.Pract.28(1995):S115-S137,各种磺脲类药物刺

5、激胰岛素分泌和降血糖作用的比较,给予非糖尿病狗：90 g/kg 格列本脲 1800 g/kg 格列齐特 180 g/kg 格列吡嗪 90 g/kg 格列美脲36小时内监测血糖和胰岛素水平,亚莫利 的胰外作用,药物,平均血浆胰岛素的增加,（,uU/ml,）,(PI),平均血糖下降,(,),（,BG,）,PI/BG,比值,格列美脲,0.55,1.39,20.38,1.46,0.03,格列齐特,1.10,0.98,16.78,1.16,0.07,格列吡嗪,1.39,0.74,12.98,2.21,0.11,格列本脲,3.02,0.56,19.03,0.96,0.16,磺脲类药物也可通过胰外作用机制降

6、低血糖；测定胰岛素增加值和血糖降低值的比率PI/BG，来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明其胰外作用最强。,各种磺脲类药物刺激胰岛素分泌和降血糖作用的比较,G.Muller et al,Diab Res.and Clin.Pract.,1995;28:S115-S137,亚莫利 的胰外作用改善胰岛素抵抗,一组KK-Ay小鼠(遗传性糖尿病、高血糖、高胰岛素血症小鼠)分别给予：0.5 mg/kg/d 格列美脲(n=8)1.25mg/kg/d 格列本脲(n=9)20 mg/kg/d 格列齐特(n=9)口服8周 测定血糖、血浆胰岛素、糖化血红蛋白,格列美脲对胰岛素抵抗模型的

7、作用研究设计,G.Muller et al,Diab Res.and Clin.Pract.,1995;28:S115-S137,亚莫利 的胰外作用改善胰岛素抵抗,磺脲类药物对KK-Ay小鼠血糖水平的影响,G.Muller et al,Diab Res.and Clin.Pract.,1995;28:S115-S137,亚莫利 的胰外作用改善胰岛素抵抗,磺脲类药物对KK-Ay小鼠A1C水平的影响,G.Muller et al,Diab Res.and Clin.Pract.,1995;28:S115-S137,亚莫利 的胰外作用改善胰岛素抵抗,磺脲类药物对KK-Ay小鼠胰岛素水平的影响,G.M

8、uller et al,Diab Res.and Clin.Pract.,1995;28:S115-S137,经用相当降糖剂量的不同磺脲类药物治疗这种胰岛素抵抗、高胰岛素血症的KK-Ay小鼠8周后：亚莫利能使血糖下降40%，胰岛素水平下降 50%，A1C降低33%格列本脲和格列齐特对血糖，血浆胰岛素或A1C均无作用,结 果,亚莫利可增加胰岛素抵抗性的脂肪细胞和大鼠横膈的 GLUT4转运子数目并增强其活性，提示亚莫利可增加 外周组织对葡萄糖的摄取，从而降低 血糖，即具有胰岛素增敏作用；即使没有胰岛素，亚莫利也能增加胰岛素抵抗性脂肪细胞的葡萄糖转运，即为拟 胰岛素作用,亚莫利 通过拟胰岛素作用，改

9、善胰岛素抵抗,对GLUT4转位/去磷酸化的作用,Mueller,Molecular Medicine 6(11):907-933,2000.,亚莫利 通过拟胰岛素作用，改善胰岛素抵抗,亚莫利（格列美脲）双重作用的临床益处,亚莫利对胰岛素抵抗作用的临床研究,Diabetes Care,vol 26 no.2 Feb 2003,29例既往接受格列本脲的2型糖尿病，平均年龄 68岁一组12例继续接受格列本脲治疗；一组17例改为亚莫利（格列美脲）治疗治疗12周目的：格列美脲对改善胰岛素抵抗的作用测定：胰岛素抵抗指标：脂联素水平(Adiponectin)、肿瘤坏死因子(TNF-)、免疫反应性胰岛素（IR

10、I）和餐后2小时免疫反应性胰岛素（IRI）、葡萄糖代谢清除率(MCR)、HOMA胰岛素抵抗指数临床指标：A1C、空腹血糖和餐后2小时血糖、总胆固醇、甘油三酯(TGL)和HDL胆固醇。其它：纤溶酶原激活物抑制剂(PAI),8-epi-PGF2，,Plasma Adiponectin plays an important role in improving insulin resistance with Glimepiride in elderly T2DM,脂联素（Adiponectin）的作用,Diabetes Care,vol 26 no.2 Feb 2003,脂联素是一种由脂肪细胞分泌的糖

11、蛋白脂联素水平与胰岛素抵抗相关，提高脂联素,提高胰岛素敏感性研究表明脂联素可以降低餐后脂肪酸的升高，增加胰岛素对肝糖原输出的抑制，还可以抑制血管平滑肌的增殖提高脂联素可以降低动脉粥样硬化形成作用,结果：对胰岛素抵抗指标的改善,Adiponectin,TNF-,(g/mL),(pg/mL),(ng/mL),*P0.05,*P0.05,Diabetes Care,vol 26 no.2 Feb 2003,结果：对胰岛素抵抗指标的改善,脂联素水平,(g/mL),Diabetes Care,vol 26 no.2 Feb 2003,结果：对胰岛素抵抗指标的改善,HOMA-IR,HOMA-,*P0.05

12、,Diabetes Care,vol 26 no.2 Feb 2003,同样降糖作用，更低胰岛素分泌,Draeger KE et al.Long-Term Treatment of Type 2 Diabetic Patients with New Oral Antidiabetic Agent Glimepiride(Amaryl):A Double Blind Comparison wih Glibenclamide.Horm Metab Res 1996;28:419-25,亚莫利双重作用，节省胰岛素,卓越的临床疗效,Louis Monnier et al,Contributions o

13、f Fasting and Postprandial Plasma Glucose Increments to the Overall Diurnal Hyperglycemia Of Type 2 Diabetic Patients-Variations with increasing levels of HbA1c-Diabetes Care March 2003;26:881-885,空腹和餐后血糖同样重要,在总的血糖 10.2%A1c时，空腹高血糖占70。在 8.5 到9.2 A1c范围内，空腹高血糖占总血糖的55,空腹血糖水平的升高与A1c 的升高平行，而餐后血糖在大约A1c8.6%

14、形成平台,需要控制空腹血糖以及餐后血糖以使得HbA1c 达标,Martin J Abrahamson Optimal Glycemic Control in Type 2 Diabetes mellitus Fasting and Postprandial Glucose in Context Arch Intern Med Vol 164,March 2004,2型糖尿病的治疗目标是,Schade DS et al.J Clin Pharm 1998;38:636-641.,有效降低A1C、空腹血糖和餐后血糖等多项血糖指标,单药治疗：与安慰剂比较,(3)Dills DG et al.Clin

15、ical evaluation of glimepiride versus glyburide in NIDDM in a double blind comparative study Horm Metab Res 1996;28:426-9,达到相同的降糖作用所需的胰岛素,水平,同样降糖作用，更低胰岛素分泌,Draeger,KE et al.Long,-,Term Treatment,of Type 2,Diabetic,Patients,with,New Oral,Antidiabetic,Agent,Glimepiride,(Amaryl,):A Double,Blind Compari

16、son wih,Glibenclamide.,Horm Metab Res,1996;28:419,-,25,亚莫利,双重作用，节省胰岛素,亚莫利,双重作用，节省胰岛素,时间：1年 多中心、随机双盲、平行、,单药治疗：与格列本脲相比较,Current Medical Res Opin 2003 Librapharm Limited,主要口服降糖药物对HbA1c,FPG and PPG的影响,推荐剂量,初始剂量,*若需要，可根据血糖 监测结果增加剂量,*推荐最大日治疗剂量6mg,新诊断2型糖尿病人的用药方案,亚莫利 新一代的磺酰脲类降糖药,卓越疗效独特的双重药理作用，节约胰岛素，在更低胰岛素水平下即能发挥同样降糖作用每天一次，有效控制24小时血糖服用方便，不受餐时影响低血糖事件的发生率较低对心血管系统的影响很小不增加体重,总结,