中国制药企业FDA验证体系达标培训——FDA验证体系达标培训(1).ppt

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1、1,“中国制药企业FDA验证体系达标培训”,FDA验证体系达标培训2005.07,2,目 录,第一章 21 CFR211 对验证的控制及要求第二章 Q7A对验证的控制及要求第三章 从FDA现场检查要求及警告信了解验证达标 要求第四章 验证概论第五章 公共设施和设备验证专题第六章 设备清洁验证第七章 工艺验证,3,第一章 21 CFR211对公共设施与设备的控制及要求,4,第一部分CFR 211对厂房设施的控制与要求,211.42 厂房设施的设计与构造特征211.44 照明211.46 通风、空气过滤、空气加热与冷却211.48 管件211.50 污水和废弃物211.52 清洁和盥洗设施 211

2、.56 环境卫生,5,厂房设施的设计与构造特征,1 厂房设施1.1 厂房设施的面积、构造与地理位置能够有效地防止污染和交叉污染。其易于清洁、保养、适合操作；1.2 生产车间有足够空间来安装设备和放置物料，避免不同类型的药品容器、标签、中间体或药品等相互混放，防止污染；1.3 物料流向设计合理，防止污染1.4 生产应在明确规定且大小适宜的操作间内进行。操作间按规定各自分隔开，以防污染。1.5 青霉素的生产操作设施应与其它人用药品的生产操作设施分开；,6,生产车间的照明设施,2 生产车间的照明设施2.1所有生产区均须有充足的照明设施2.2控制区照明光源宜采用荧光灯2.3控制区的照度不抵于300Lx

3、2.4控制区的照明灯具宜明装，但不宜悬吊,7,通风、空气过滤、空气加热与冷却,3 通风、空气过滤、空气加热与冷却3.1 提供足够的通风。3.2 提供足能控制空气正压、微生物、尘埃、湿度和温度的设备，适应药品生产、加工和贮存之需要。3.3 空气过滤系统，包括预过滤器和微粒物质空气过滤器。空气经过滤才送至生产区，如果空气是再循环到生产区，应测量尘埃含量，控制从生产区带来的尘埃。在生产中发生空气污染的区域，应采用适宜的排气系统或其他系统，控制污染。3.4 生产青霉素的空调系统应与生产其它人用药品区完全分开。,8,管 件,4 管件4.1饮用水应在持续正压下，在对药品无污染的管道系统内供应。饮用水应符合

4、环境保护机构制订的“基本饮用水条例”标准(40 CFR l4l部分)。不符合该标准的水,不许进入水系统。4.2 排水设备应有足够的大小，在直接连接排水管之处应安装能防止虹吸倒流的气闸设备或其他机械装置。43 FR 45077，1978年9月29日，修正于48 FR 11426,1983年3月18日。,9,清洁和盥洗设施,5 应提供充分的清洁设施，包括热、冷水,肥皂或清洁剂、烘手器、一次性毛巾。盥洗设施易于接近生产区域。,10,环境卫生,6 环境卫生6.1生产区外环境。地理位置无严重的污染源，风向。6.2生产区环境卫生。,11,维护,用于药品生产的任何厂房都应维护在良好的状态。,12,第二部分

5、CFR 211对制药设备控制与要求,211.63设备设计、制造及安装位置211.68自动化设备、机械化设备和电子设备211.72过滤设备211.67设备清洁与保养,13,设备设计、制造及安装位置,1 设备设计、制造及安装位置1.1 药品生产、加工、包装或贮存设备设计合理，大小适当。1.2布置合理，便于操作、清洁和保养1.3设备表面与各种成分、中间体或药品接触，不产生化学反应和吸附作用。保证药品的安全性、均一性、效价或含量、质量或纯度不变。1.4润滑剂、冷却剂等不能进入设备里，与成分，药品容器、封口物品、中间体或药品接触。,14,自动化设备、机械化设备和电子设备,2 自动化设备、机械化设备和电子

6、设备2.1用于药品生产、加工、包装和贮存的自动化、机械化或电子设备，包括计算机或其他类型的设备。必须按照书面规程周期地进行校验和检查，确保其性能。并保存其校验和检查记录。,15,自动化设备、机械化设备和电子设备,2.2应对计算机或相关的系统进行适当的控制，以确保主生产和控制记录或其他记录的变更只能由经授权的人员进行。向计算机或有关系统输入或从中输出的各种数据、其他记录或资料，应核查其准确性。校证的次数、周期应根据计算机或相关的系统的复杂性和可靠性确定。输入计算机或有关系统内的档案资料，除由计算机或其它自动化计算消除的实验室分析计算过程外，应保留备份文件。此时应该保持该程序的书面记录和验证数据。

7、,16,自动化设备、机械化设备和电子设备,2.3应该保存硬拷贝或其它方式如：副本、磁带、缩影胶片，以保证备份数据的准确性和完整性，保证其不受系统变更、误删除、丢失的影响。,17,过滤设备,3 过滤设备3.1人用注射剂生产中使用的液体过滤器不得脱落纤维。除迫不得以，不在生产中使用释放纤维物的过滤设备；3.2,如果必须使用脱落纤维的过滤器，那么必须另用0.22微米的不脱落纤维的滤膜终端过滤.（如实际生产条件限制，可用0.45微米），以降低注射剂内微粒数量；3.3使用含石棉的过滤器，不论最后用或不用特殊非释放纤维过滤器，都要根据FDA有关部门提供的，关于该非释放纤维过滤器会或可能损害注射剂的安全性和

8、有效性的证据而定。,18,清洁与保养,4 设备清洁与保养4.1 必须按照一定时间间隔，对设备与工具进行清洁、保养和消毒，防止出现故障与污染，影响药品的安全性、均一性、效价或含量、质量或纯度；4.2 制订药品生产、加工、包装或贮存设备(包括用具)的清洁和保养书面程序,并执行。这些程序应包括，但不一定限于以下内容；4.3 应保留保养、清洁、消毒的记录。按211180及211182的说明检查,19,设备清洗及使用记录,211.182设备清洗及使用记录应建立主要设备的清洁、维修、使用记录（除正常运转时的润滑和调整），内容包括有日期、时间、产品、批号。如果设备不必需提供单独的使用记录，设备的清洗、维修、

9、使用记录可作为批记录的一部分。设备的清洁、维修、使用、检查人应当签字。,20,自由提问与解答时间 时间20分钟,21,思 考 题,1.在厂房设计与建筑的条款中，是否涉及由于不生产药品的邻近单位、邻近公司制造的区域性危害？2.第4.1章节部分“足够保护”与第4.2章节的“足够过滤”是什么意思？如何理解？3.生产过程控制与检测的非关键仪器仪表需要校验吗？,22,第二章 Q7A对厂房设施与设备控制及要求,Q7A对厂房设施控制与要求Q7A对制药设备控制与要求,23,第一部分 Q7A对公共设施控制及要求,Q7A对公共设施的控制与要求 设计与结构 公用设施 水 生产区控制 照明设施 污水与废弃物 维护与保

10、养,24,设计与结构,1 设计与结构1.1用于中间体和原料药生产的厂房和设施的选址、设计和建造应当便于清洁，维护和适应一定类型和阶段的生产操作。1.2 厂房和设施应有足够空间，以便有序地放置设备和物料，防止混淆和污染。1.3 自身能对物料提供足够保护的设备(如关闭的或封闭的系统)，可以在户外放置。,25,设计与结构,1.4 通过厂房设施的物流和人流的设计应当能防止混杂或污染。1.5 人员活动应当有指定区域或其它控制系统1.6 应当为员工提供足够和清洁的盥洗设施。这些盥洗设施应当装有冷热水(视情况而定)、肥皂或洗涤剂，干手机或一次性毛巾。1.7 实验室区域/操作通常应当与生产区隔离。有些实验室区

11、域，特别是用于中间控制的，可以位于生产区内，只要不互相影响,26,公用设施,2 公用设施2.1对产品质量会有影响的所有公用设施(如蒸汽，气体，压缩空气和加热，通风及空调)都应当确认合格，并进行适当监控，在超出限度时应当采取相应措施。应当有这些公用设施的系统图。2.2 应当根据情况，提供足够的通风、空气过滤和排气系统。这些系统应当根据相应的生产阶段，设计和建造成将污染和交叉污染降至最低限度，并包括控制气压、微生物(如果适用)、灰尘、湿度和温度的设备。,27,公用设施,2.3 如果空气再循环到生产区域，应当采取适当的措施控制污染和交叉污染的风险。2.4 永久性安装的管道应当有适宜的标识。这可以通过

12、标识每根管道、提供证明文件、计算机控制系统，或其它替代方法来达到。管道的安装处应当防止污染中间体或原料药。2.5 排水沟应当有足够的尺寸，而且应当根据情况装有气闸或适当的装置，防止发生虹吸反流。,28,水,3 水3.1原料药生产中使用的水应当证明适合于其预定的用途；3.2 除非有其它理由，工艺用水最低限度应当符合世界卫生组织(WHO)的饮用水质量指南；3.3 如果饮用水不足以确保原料药的质量，并要求更为严格的化学和/或微生物水质规格标准，应当制定合适的物理/化学特性、微生物总数、控制菌和/或内毒素的规格标准；,29,水,3 水（续）3.4 在工艺用水为达到规定质量由制造商进行处理时，处理工艺应

13、当经过验证，并用合适的动作限度来监测。3.5 当非无菌原料药的制造商打算或者声称该原料药适用于进一步加工生产无菌药品(医疗用品)时，最终分离和精制阶段的用水应当进行微生物总数、致病菌和内毒素方面的监测和控制。,30,专属生产区控制,4 专属生产区控制4.1在高致敏性物质，如青霉素或头孢菌素类的生产中，应当使用专用的生产区，包括设施、空气处理设备和/或工艺设备。4.2 当涉及具有感染性、高药理活性或毒性的物料时，也应当考虑专用的生产区，除非已建立并维持一套经过验证的灭活和/或清洗程序。4.3 应当建立并实施相应的措施，防止由于在各专用区域间流动的人员和物料而造成的交叉污染。4.4 剧毒的非药用物

14、质，如除草剂、杀虫剂的任何生产活动(包括称重、碾磨或包装)都不应当使用生产原料药所使用的厂房和/或设备。这类剧毒非药用物质的处理和储存都应当与原料药分开。,31,照明设施,5 照明设施5.1所有生产区均须有充足的照明设施5.2控制区照明光源宜采用荧光灯5.3控制区的照度不抵于300Lx5.4控制区的照明灯具宜明装，但不宜悬吊,32,污水与废弃物,6 污水与废弃物6.1进入和流出厂房及邻近区域的污水、垃圾和其他废物(如生产中的固态、液态或气态的副产物)应当安全、及时、卫生地处理。6.3废物的容器和/或管道应当显著地标明。,33,厂房设施的维护与保养,7 厂房设施的维护与保养7.1生产中间体和原料

15、药的厂房应当适当地保养、维修并保持清洁。7.2 应当制订书面程序来分配卫生工作的职责，并描述用于清洁厂房和设施的清洁的计划、方法、设备和材料。7.3 必要时，还应当对合适的灭鼠药、杀虫剂、杀真菌剂、烟熏剂和清洁消毒剂的使用制订书面程序，以避免对设备、原料、包装/标签、中间体和原料药的污染。,34,自由提问与解答时间,时间20分钟,35,第二部分 Q7A对设备控制与要求,设备的设计、构造及安装设备管理与使用设备的清洁与维护保养 仪器仪表的校验计算机控制系统,36,设备的设计、构造及安装,1 设备的设计、构造及安装1.1 中间体和原料药生产中使用的设备应当合理的设计，满足生产需要1.2 设备的构造

16、与原料、中间体或原料药接触表面不会改变中间体和原料药的质量，而使其不符合法定的或其它既定的规格标准。1.3 安装适宜于其使用、清洁、消毒(根据情况而定)和保养的位置。,37,Q7A对制药设备控制与要求,2 设备管理与使用2.1 建立设备档案。应当保存一套现在的设备和关键装置的图纸(如测试设备和公用系统)；2.2 设备应当只在确认的操作范围内运行；2.3 中间体或原料药生产过程中使用的主要设备(如反应釜、贮存容器)和永久性安装的工艺管道，应当作适当的识别标志；,38,Q7A对制药设备控制与要求,2.4 设备运转所需的润滑剂、加热液或冷却剂，等物质，不应当与中间体或原料药接触，以免影响其质量，导致

17、其不符合法定的或其它已规定的标准。任何违背该规定的情况都应当进行评估，以确保对该物质效果的适用性没有有害的影响。可能的话，应当使用食用级的润滑剂和油类；2.5 应当尽量使用带盖的或密闭的设备。若使用开放设备或设备被打开时，应当采取适当的预防措施，将污染的风险降至最小；,39,Q7A对制药设备控制与要求,3 设备的清洁（灭菌）与维护保养3.1应当制订设备预防性清洁与维护保养计划与操作的SOP(包括职责的分配)；3.2 应当制订设备清洗及随后放行准予用于中间体和原料药生产的书面程序。清洁程序应当尽量详细，使操作者能对各类设备进行可重复的、有效的清洗；3.3清洁SOP程序文件；,40,Q7A对制药设

18、备控制与要求,3.4 设备和用具适当时候应当进行消毒或灭菌，以防止污染或遗留物质影响中间体或原料药的质量导致其不符合法定的或其它已规定的规格标准；3.5 若设备指定用于同一中间体或原料药的连续生产，或连续批号的集中生产，应当在适宜的时间间隔对设备进行清洗，以防污染物（如降解物或达到有害程度的微生物)的积累和夹带；3.6 非专用设备应当在生产不同物料之间作清洁，以防止交叉污染；,41,Q7A对制药设备控制与要求,3.7 对残留物的可接受限量、清洗程序和清洁剂的选择应当规定并说明理由；3.8 设备内容物及其清洁状况应当用合适的方法标明。,42,Q7A对制药设备控制与要求,4 仪器仪表的校验4.1

19、用于保证中间体或原料药质量的控制、称量、测量、监测和测试设备应当按照书面程序和规定的计划周期进行校验。4.2 如果可能的话，应当用可追溯到已检定的标准的标准来进行设备校验。4.3 校验记录应当加以保存。,43,Q7A对制药设备控制与要求,4.4应当知道并可证实关键设备当前校验状态。4.5 不应当使用不符合校验标准的仪器。4.6 应当调查关键仪器相对于合格校验标准的偏差，以便确定这些偏差对自上次成功校验以来，用该设备生产的中间体或原料药的质量是否有影响。,44,Q7A对制药设备控制与要求,5 计算机控制系统 5.1 应当有计算机系统操作和维护的书面SOP 5.2 对计算机化系统所做的变更应当按照

20、变更SOP进行，并应当经过正式批准并做验证 5.3 所有变更记录都应当保存，包括对系统的硬件、软件和任何其它关键组件的修改和升级。这些记录应当证明该系统维持在验证过的状态。,45,Q7A对制药设备控制与要求,5 计算机控制系统 5.4 如果系统的故障或失效会导致记录的永久丢失，则应当提供备份系统。所有计算机化的系统都应当有数据保护措施。5.5 手工输入关键性数据时，应当复核输入数据的准确性。这可由第二位操作人员或系统本身来进行。5.6 计算机化系统应当有足够的控制，以防止未经许可存取或改动数据。应当有防止数据丢失(如系统关闭而数据未捕获)的控制。任何数据的更改、上一次输入、谁作的更改和什么时候

21、更改都应当有记录。,46,Q7A对制药设备控制与要求,5 计算机控制系统5.7 与GMP相关的计算机化系统应当验证，适当的安装和操作确认应当能证明计算机硬件和软件适合于执行指定的任务。验证的深度和广度取决于计算机应用的差异性、复杂性和关键性。5.8 经证明合格的商用软件不需要进行相同水平的测试。如果现行系统在安装时没有进行验证，有合适的文件证明时可进行回顾性验证。5.9 除计算机系统外，数据可以用第二种方式记录,47,自由提问与解答时间,时间20分钟,48,第三章,从FDA现场审计及警告信了解公共设施与设备验证达标要求,49,FDA检查员手册与相关指南,检查员手册1.FDA检查员指导手册 73

22、56.002：药品生产检查程序(六大系统检查法,选用于原料药与制剂)；2.FDA检查员指导手册 7356.OO2A：无菌药品工艺检查；3.FDA检查员指导手册 7356.002F：原料药生产检查；相关指南1.厂房设施检查验收指南2.无菌工艺生产的无菌药品3.490.100制剂和API工艺验证要求,50,系统性检查计划,对原料药及制剂生产的系统性检查由以下方面构成:a)厂房设施及其维护b)设备确认（安装和运行）；设备校正和预防性维护；清洁和清洁方法的验证。性能确认是工艺验证检查的一部分，它评估工艺是在该系统范围内进行；c)空调系统，压缩空气，蒸气和水系统等公用设施。见CGMP规定，21 CFR

23、211分录B,C,D和J。,51,系统性检查范围,该企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。要尽可能通过随时随地的观察、评估该企业是否始终执行这些书面程序。这些观察并不仅限于制剂，还可以包括原料和中间产品。,52,系统性检查范围,这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在的缺陷而且能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围提供了理由。当该系统被选为质量系统检查范围的补充时，下面所列的所有方面均应覆盖到，当然，依据检查发现该范围的深度可以不同。,53,公共设施,公共设施a.清洁和维护b.公共设施布局图和防止交叉污染的空气处理系统（如，青霉素，内酰胺类，类固醇类，激素类，细胞毒素类等

24、）c.生产中防止污染和混淆的特殊区域。d.通用的空气处理系统,54,公共设施,e.对建筑物实施改变的控制系统f.照明，饮用水，洗浴和卫生设施，下水道和废物处理g.建筑物消毒，灭鼠剂，杀菌剂，杀虫剂，清洁和消毒剂的使用。,55,设 备,设备a.设备的安装和运行确认b.设备设计，容量，位置的适宜性。c.设备表面不应有反应性，释放性，或吸附性。d.设备运行所需物质的适当使用（润滑油，冷冻剂，冷却剂等），接触产品/容器/等。e.清洁程序和清洁验证,56,设 备,f.采取控制措施以防止污染，特别是防止任何杀虫剂或任何毒性物质，或其他药物/非药用化合物的污染。g.诸如冰箱和冷库等储藏设备的确认，校正和维护

25、，以保证标准品，原料，试剂等，储存在正确的温度。h.设备确认，校正和维护，包括计算机确认/验证和安全。,57,设 备,i.设备变更控制系统。j.设备标识的实行k.任何非预期性偏差的文件性调查,58,法律性/行政性策略,所检查的系统内表明有严重的缺陷和/或缺陷的趋势的证据足够表明该系统的失控，并也可以促使地区分局考虑发出警告信或其它执法行动。当考虑采取何种行动时，初始决定应基于问题的严重程度和/或问题的发生频率。如：,59,法律性/行政性策略,1)受到污物，包括致病菌，毒性化合物或其它药用化合物污染；或有明显的污染可能，有明显的污染途径，诸如空气传播或通过不清洁的设备。2)对非专用设备没有进行清

26、洁程序验证。对专用设备缺少表明清洁效果的证据。,60,法律性/行政性策略,3)没有对偏差进行调查的文件记录。4)没有建立和遵守设备变更控制系统5)没有对设备，包括计算机，进行确认,61,原料药检查中应检查的各种标题,检查：1 建筑与设施：-污染和交叉污染控制-水系统和工艺用水对其预期的用途是否适宜（即，是用于早期步骤，还是用于API工艺后期的纯化精制步骤）。-无菌/灭菌工艺，如果适用(见 CP 7356.002A),62,设备,-多用途设备-清洁和使用日志-位于室外的设备-受保护的环境-接触产品的表面清洁，包括设备清洁方法验证,63,检查,在检查中，以下这些发现是扩大检查范围的充分理由：a.由

27、于API工艺或生产线的改变，产生了轻的交叉污染的可能。包括在同一设备和/或设施内加工数种治疗作用不同的API b.新技术，新设备，或新设施的运用 c.在DMF或申请中没有引用的，最近在起始原料，中间体，设备，设施，支持系统，加工步骤，包装材料，和计算机软件方面的变更,64,滤器验证,滤器验证 企业或供应商将每种滤器与生产中会遇到的产品组合进行物理和化学挑战性试验以验证滤器-产品的相容性（如果该试验是由外面单位进行的，报告其名称和地址）。概述试验结果或附上文件。该测试的条件尽可能复制实际使用条件,65,滤器验证,跟踪对一种用于给定的工艺和产品的专用滤器的验证，该企业将该验证发现延伸至有着相似的性

28、质和工艺条件的相关产品吗？如果是，是否将这种延伸的理由文件化微生物挑战试验a.使用了最差状况下才能有的微生物了吗？b.挑战试验是否包括：流速，压力，体积；,66,滤器验证,微生物挑战试验液体的性质，包括pH,离子的浓度，表面张力。对要过滤的溶液有一个表面张力（厘泊）的限值吗？如果适用的话，该企业决定在已延长时间的情况下确定了粘度提高的效果时间，进行了最差状况的验证.例如，该企业正在进行连续性的配制/灌装/封口操作并在使用已延长使用时间的滤器。,67,注射用水检查,注射用水企业的原水简要描述在认为可以用于生产之前对原水所进行的处理。什么样的水可用于：a.原料的混合b.非产品接触面c.容器及封口材

29、料的清洗d.容器及封口材料的最终淋洗e.产品接触面的最终淋洗f.用于生产无菌药品的水,68,注射用水检查,用什么样的工艺制备注射用水/无菌注射用水如制备的是蒸馏水，简要描述生产，输送和储存系统和温度简要描述对注射用水系统的热原/微生物控制。该企业是否有书面程序详细规定所使用的各种水的指标和监测计划,69,注射用水检查,检查所抽取批次的药品生产前两个月和生产后一个月的工艺用水取样检测结果，是否合格？（如果不合格，描述差距及该企业的反应）自上次检查后工艺用水系统有任何变化；有无对这些变化进行评估以确定是否需要重新验证,70,自由提问与解答时间 时间20分钟,71,第四章：验证概论,72,第四章：验

30、证概论,验证的概念企业实施验证的原则和要求验证组织机构的建立与职能验证的分类验证主计划安装确认运行确认性能确认,73,验证的概念,验证就是建立一套文件化的系统，高度确保某具体的生产过程能够始终如一的生产出符合预定标准和质量的产品。其主要包括如下内容：,74,验证的概念,验证的概念设计确认(DQ)：是对提议的设施、设备或系统适用于预期的目的的一种成文的确认。安装确认(IQ)：对安装好的和调整过的设备或系统符合已批准的设计、制造商建的议和/或用户的要求的成文的确认。,75,验证的概念,验证的概念运行确认(OQ)：对安装好的和调整过的设备或系统能在整个预期的操作范围内 按要求运行的成文的确认。性能确

31、认(PQ)：是对设备及其辅助系统在相互连接后，能根据已获准的工艺方法和质量规格有效地、重现地进行运转的成文的确认,76,企业实施验证的原则和要求,验证是GMP的重要组成部分，应该按照预定的方案进行验证应有书面的验证方案，总结，概述和验证结果，并予以存档。生产工艺和规程/方法的确立应以验证结果为基础，并需定期进行再验证，以确保达到预期结果。验证的范围和细节主要取决于相关设备的复杂性和设备中影响最终产品质量的主要方面。,77,验证的分类,验证的分类前验证（Prospective Validation)是指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。如：葡萄糖类输液产品生产中采用的配制系统及灌装系统的在

32、线灭菌程序同步验证（Concurrent Validation)指在工艺常规运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某过程达到预计的要求的活动。如：水系统和空调净化系统,78,验证的分类,验证的分类回顾性验证（Retrospective Validation)是指通过对大量的历史数据进行回顾分析来证明某一过程是否受控。如：比较稳定的工艺验证再验证（Revalidation)是指一项工艺、系统或设备或一种原材料经过验证并在使用一段时间后，旨在来证实其“验证状态”没有发生漂移而进行的活动。如：计量器具的校验、定期的再验证。,79,验证组织机构的建立与职能,组织

33、机构是管理的主体，企业应根据具体情况及验证的实际需要来确定适当的组织机构。验证专职管理机构的职能一般包括：有关验证管理及操作规程的制定和修订 变更计划的审核 日常验证计划、验证方案的制订和监督实施 日常验证活动的组织、协调 参加企业新建项目和改建项目的验证以及新产品生产工艺验证 验证的文档管理,80,验证主计划,验证主计划是指导一个项目或某个新建工厂进行验证的纲领性文件，主计划包括如下内容：简要描述厂房及平面布局，空调净化系统，冷冻站，变 电房制药用水系统，工艺用气体系统生产系统描述及简要的流程图主要设备布局验证的目标及合格标准组织机构及其职责,81,验证主计划,验证主计划验证的原则和要求，包

34、括对IQ、OQ、PQ等一般验证活动的概述和验证文件的管理、偏差和缺陷的处理原则验证的范围，结合图文对项目的各个需验证的系统及相关的验证项目作出原则性的说明相关文件，列出项目验证活动中所涉及的相关文件验证进度计划附录，附一些相关的图表,82,验证内容,安装确认（IQ）IQ测试的执行和文件记录是为了确保生产过程所用的设备（如机器和测量仪器）是恰当选择、正确安装、根据设立的标准工作的。我们是否得到了符合我们设计要求的安装？安装是否正确并且安全？安装是否符合公司的质量系统？,83,安装确认（IQ）,安装确认适用于：关键生产设备关键药用辅助设施（水、气、汽等）接触产品或主要辅助设施的输送管道或容器高效过

35、滤器和其他的环境调节系统生产房间和洁净房间产品和材料储存区GMP不要求下列进行IQ：生活使用设备（生活用汽，饮用水等）非关键生产设备（升降机，叉式升降机等）,84,运行确认（OQ）,运行确认就是提供文件证明通过一系列的测试，工艺设备和辅助系统的每一部分功能都在设计规定的参数范围内稳定地运行 设备的实际功能是否达到要求？运行有什么限制/需要？运行确认适用于：生产设备（接触产品的）检验设备（实验室仪器）关键药用辅助设施水、蒸气、压缩空气、净化空调系统等关键设施、洁净房间和层流罩关键计算机系统,85,性能确认（PQ）,性能确认就是提供文件证明通过一系列的测试整个系统在任何情况下的运行都具有重现性且符

36、合即定标准。性能确认至少应确认以下内容：1）每个关键控制系统，如温度控制、压力控制、搅拌控制、联锁装置等,86,性能确认（PQ）,2）所有影响产品质量的关键工艺参数，如温度、压力、搅拌速度等，每个参数应包括参数介绍、测试条件及方法、测试频率、验证标准等。3）水试车或溶媒试车，以检查：所有设备及仪表能否达到要求 各系统的完整配合协调性能否达到要求 是否存在跑、冒、滴、漏或其它问题 对设备进一步清洁、钝化、干燥,87,验证方案,验证主计划模板,88,自由提问与解答时间 时间20分钟,89,验证概论思考题,1、在设备验证过程中对设备有什么期望的要求，如运行确认是否要达到设备的运行极限？2、对于已经存

37、在多年的设备的IQ如何做？OQ呢？还需要做OQ吗？3、必须对分析仪器进行IQ/OQ确认吗？4、如何确认验证主计划的范围,90,第五章 公共设施与设备验证专题,91,第五章 公共设施与设备验证专题,水系统的验证空气净化系统的验证制药设备验证过滤系统的验证,92,第一部分 水系统的验证,概述水系统的验证过程,93,概 述,1 概述1.1 目的：水系统验证考核该水系统在未来可能发生的种种情况下，有能力稳定的供应规定数量和质量的合格用水，验证就意味着要提供这方面文字性数据。,94,概 述,1.2 工艺用水处理的对象。原水中杂质及其种类、成分和含量就是工艺用水的处理对象，包括：电解质有机物颗粒物质微生物

38、溶解气体（氮气、氧气、一氧化碳、氯气、甲烷等）1.3 纯化水制备：前处理、脱盐、后处理,95,1.4 水处理设备的选择原则。根据原水含盐量、碱度、强酸性阴离子含量等来考虑选用合适的水处理设备；1.5 纯化水制取设备：去离子器 反渗透装置 蒸馏水机其中的一种方法；1.6注射用水（清洁蒸汽）制取设备：蒸馏法 反渗透法 超过滤法其中的一种。,概 述,96,1.7 水系统的日常维护与管理制定水系统的操作、维修SOP关键水质参数和运行参数的检测，包括关键仪表的校验制定消毒/灭菌计划水处理设备的预防性维修计划设备变更的处理SOP,概 述,97,水系统的验证,水系统验证方案的内容 验证阶段的确立 合格标准

39、取样和检测计划 检测结果和数据表 偏差处理及对系统的评估,98,水系统验证阶段,-初始验证阶段 制定运行参数、清洁/消毒、规程及其频率-同步验证阶段 按SOP运行，系统能够始终地生产出符合质量标准的水-长期稳定性考察阶段,99,纯化水系统的验证,纯化水系统的安装确认纯化水系统的运行确认纯化水系统的性能确认纯化水系统的验证周期,100,纯化水系统的安装确认,纯化水系统的安装确认所需文件：由质量部门审核的流程图、系统描述及设计参数水处理设备及管路安装调试记录仪器仪表检定记录设备操作手册及维护SOP文件,101,纯化水系统的安装确认,纯化水系统的安装确认的主要内容：纯化水制备装置的安装确认 对照设计

40、图纸及供应商提供的技术资料，检查安装是否符合设计及规范管道分配系统的安装确认，应该包括：a 管道及阀门的才质 b 管道的连接和试压 c 管道的清洗、钝化、消毒 d 过滤器的完整性试验等仪器仪表的校准操作手册和SOP清单,102,纯化水系统的运行确认,纯化水系统的运行确认：纯化水系统的运行确认为证明该系统是否能够达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行试验，所有处理设备均应该启动。应该进行如下确认：,103,纯化水系统的运行确认,系统操作参数的检测：检查纯水处理各个设备运行参数，如电流、压力等 测定设备的参数指标：如混合床的电阻率、PH等 检查管路情况如：是否密封、渗漏等,104,纯化水系统的

41、运行确认,系统操作参数的检测：检查水泵，保证其按规定方向运转 检查阀门和控制装置工作是否正常 检查贮水罐的加热保温情况,105,纯化水系统的运行确认,纯化水水质测试分析：设备开始运行以后，先对其水质进行测试（如：化学指标，微生物指标等）测试的测试点：去离子器、反渗透装置等的出水口处,106,纯化水系统的性能确认,纯化水系统按设计要求安装、调试、运转正常后即可进行性能确认，需要监测一年的数据；如：一次/天，测二周；一次/周，测六周；一次/2周，测三月；一次/月，测七个月。,107,纯化水系统的性能确认,取样频率：纯化水贮罐：一次/周，测三月 总送水口：一次/天，测二周；一次/周，测六周；一次/2

42、周；测三月；一次/月，测七个月。总回水口：一次/天，测二周；一次/周，测六周；一次/2周；测三月,一次/月，测七个月。各个使用点：一次/天，测二周；一次/周，测六周；一次/2周；测三月,一次/月，测七个月。,108,纯化水系统的性能确认,纯化水合格标准 纯化水水质指标：物理化学指标、电阻率、总有机炭及微生物指标（或细菌内毒素）等见验证实例。,109,纯化水系统的性能确认,重新取样：由于取样、化验等原因，会出现个别取样点水质不合格现象，此时应该重新取样化验，进行如下处理：在不合格点再次取样一次 重新化验不合格的指标 重测指标必须合格,110,纯化水系统的性能确认,纯化水系统的验证周期：纯化水系统

43、新建或改造；若较长时间停用纯化水管道每周用纯蒸汽消毒或巴氏消毒或化学试剂消毒（在线测残留和验证合格）一次,111,注射水系统的验证,注射水系统的安装确认注射水系统的运行确认注射水系统的性能确认注射水系统的验证周期,112,注射水系统的安装确认,注射水系统安装确认所需的文件：由质量部门审核的流程图、系统描述及设计参数水处理设备及管路安装调试记录仪器仪表检定记录设备操作手册及维护SOP文件,113,注射水系统的安装确认,注射水系统安装确认的主要内容：注射水制备装置的安装确认管道分配系统的安装确认 a 管道及阀门的材料 b 管道的连接和试压 c 管道的清洗、钝化和消毒 d 过滤器的完整性试验,114

44、,注射水系统的安装确认,仪器仪表的校验 电导率仪、时间控制器、流量计、温度控制仪、液位计等操作手册和SOP的列表 设备操作手册 维护、保养SOP,115,运行确认,注射用水系统运行确认：注射水系统的运行确认为证明该系统是否能够达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行试验，所有处理设备均应该启动。应该进行如下确认：,116,运行确认,系统操作参数的检测：检查纯水处理各个设备运行参数，如电流、压力等 测定设备的参数指标：如混合床的电阻率、PH等 检查管路情况如：是否密封、渗漏等,117,运行确认,系统操作参数的检测：检查水泵，保证其按规定方向运转 检查阀门和控制装置工作是否正常 检查贮水罐的加热

45、保温情况（应在80度以上贮藏或4度以下贮藏）,118,运行确认,注射水水质测试分析 设备开始运行以后，先对其水质进行测试（如：微生物、热原等）测试的测试点：蒸馏水机、纯蒸汽发生器装置等的出水口处,119,性能确认,注射水系统的性能确认：注射水系统按设计要求安装、调试、运转正常后即可进行性能确认，需要一年，一次/天，测二周；一次/周，测六周；一次/2周，测三月；一次/月，测七个月。,120,性能确认,取样频率和测试指标：贮罐（一次/周，测三月）：每周测试微生物、热原、电导率、总有机碳指标；每个月测试一次化学指标。分配系统（一次/天，测二周；一次/周，测六周；一次/2周；测三月一次/月，测七个月。

46、）：各个使用点和总回水管测试微生物、热原总有机炭、电导变率等；,121,性能确认,注射水验证合格标准：热原指标（小于等于0.25EU/ml)；温度(80度以上或4度以下保存)；电阻率(小于等于1.1us/cm)；微生物(小于等于10CFU/ml)总有机炭(小于等于0.5mg/ml)；,122,性能确认,重新取样：由于取样、化验等原因，会出现个别取样点水质不合格现象，此时应该重新取样化验，进行如下处理：a 在不合格点再次取样一次 b 重新化验不合格的指标 c 重测指标必须合格,123,性能确认,注射水系统日常监测：系统在日常运行后，需进行系统常规监测，制定监测计划。监测时间至少持续一年；如需重新

47、取样化验，按“注射水系统性能确认”操作,124,验证周期,注射水系统验证周期：注射水系统新建或改造；若较长时间停用;注射水系统每周用纯蒸汽消毒一次,125,验证方案,水系统验证方案样本,126,自由提问与解答时间 时间20分钟,127,水系统验证思考题,水系统通常由哪几部分构成；纯化水与注射水的制取方法有哪些？水系统验证方案的组成。,128,第二部分 空气净化系统验证,空气净化系统概述空气净化系统的验证内容,129,概 述,空气净化系统概述 空气净化系统的空气处理措施 空气过滤 控制引入室内的全部空气的洁净度利用组织气流排污，气流形式：乱流、层流和矢流三种方式考虑提高空气静压综合净化措施 工艺

48、、设备和建筑等考虑,130,空气净化系统概述,空气过滤器的性能指标：风量 过滤器面风速X过滤器截面积过滤效率 在额定风量，过滤器前后空气含尘浓度差与过滤器前空气含尘浓度的比穿透率 过滤器后与过滤器前空气含尘浓度的百分比阻力和容尘量换气次数 送风量与房间体积的比值,131,空气净化系统概述,空气过滤器的三级分类：初效过滤器中效或亚高效过滤器高效过滤器,132,空气净化系统概述,空气过滤器的气流组织形式：乱流 稀释作用原理层流 分为垂直层流和水平层流矢流 一种新型的气流组织形式，也叫辐流、斜流，采用弧形送风口送风,133,空气净化系统验证,空气净化系统验证组成：仪器仪表校验 包括制药设备、公用设备

49、、验证用设备和仪器安装确认 运行确认性能确认,134,空气净化系统验证,验证相关部门和人员职责：验证小组的职责生产部门（车间）职责质量部门的职责设备部门的职责QC控制室职责等,135,空气净化系统验证,空气净化系统验证所需要的文件（SOP)：验证管理SOP设备SOP验证的标准文件 尘埃粒子测试标准等验证的参考分析方法 培养皿准备等验证报告编写、管理保存SOP文件,136,空气净化系统安装确认,空气净化系统安装确认 空气净化系统验证与施工验收有相同处，也有区别；施工验收主要是项目竣工后对设计和施工质量评价，验收项目多；验证是证明系统符合GMP和生产条件，在工程竣工、验收后进行，数据可以共用。,1

50、37,空气净化系统安装确认,安装确认所需文件批准的控制区平面布置图和空气流向图，包括：洁净度气流流向压差温度和湿度人物流走向等,138,安装确认所需文件,控制区空气净化系统划分的描述及设计说明；测试记录和操作规程，包括：空调设备和风管清洁规程和记录 高效过滤器检漏试验和报告 仪器仪表检定记录 空气净化系统SOP和控制标准,139,空气净化系统安装确认的主要内容,空气处理设备的安装确认风管制作、安装确认风管及空调设备清洁确认所用仪表仪器一览表及检定报告系统操作手册和SOP及控制标准高效过滤器检漏试验（PAO法）等,140,运行确认,空气净化系统运行确认：空气净化系统运行确认是为了证明系统达到设计