药用高分子材料-高分子材料在药物制剂中的应用.ppt

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1、药用高分子材料,第三章 高分子材料在药物制剂中的应用原理,高分子与药物构成的复合结构类型,高分子材料的界面性能,高分子辅料在药物制剂中的应用,药物经聚合物的扩散,内容概要,3.1 高分子材料的界面性能,表面现象几个概念界面：是指物质的相与相之间的交界面。相是指体系中物理 和化学性质均匀的部分，有固、液、气三相有：液/液（如乳剂）、液/气（如气雾剂）、固/气（如散剂）、固/液（如混悬剂）、固/固等。界面现象：是指物质在界面上发生的物理化学现象。表面：两相中有一相是气体的界面。气/固；气/液。表面现象：液/气、固/气界面上发生的物理化学现象。,界面是指两相接触的约几个分子厚度的过渡区，若其中一相为

2、气体，这种界面通常称为表面。,常见的界面有：气-液界面，气-固界面，液-液界面，液-固界面，固-固界面。,严格讲表面应是液体和固体与其饱和蒸气之间的界面，但习惯上把液体或固体与空气的界面称为液体或固体的表面。,常见的界面有：,1.气-液界面,2.气-固界面,3.液-液界面,4.液-固界面,5.固-固界面,1 吸附方式1.1 颗粒填料高聚物填充体系,(一)表面与高分子吸附,1.2 蛋白质、多糖、类质细胞壁、人造器官 高分子材料在固液界面的吸附能力1.3 生物黏附给药系统：材料和黏膜表面作用机理（1）电荷理论电荷扩散产生双电层黏附（2）吸附理论范德华力、氢键、疏水键力、水化力、立体化 学构象力黏附

3、（3）润湿理论材料溶液扩散润湿黏膜黏附（4）扩散理论相互扩散导致分子间相互缠绕 广泛接受,2 吸附量影响因素及规律（1）浓度增加趋于极限值，极限吸附量高分子小分子（2）高聚物分子量 低分子量：极限吸附量随分子量增加而增加。高分子量：影响不明显.（3）吸附介质（化学性质、比表面、孔性质）A 化学性质 决定高分子和溶剂的竞争 B 比表面 决定吸附量 C 孔性质 分级高分子 非孔性：优先吸附分子量大的分子，分子量分布窄 孔性：分子量增大，吸附量下降，原因;M大不能渗透细孔,D 溶剂 良溶剂：极限吸附量小，不良溶剂：极限吸附量大.聚苯乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚苯乙烯 溶剂竞争:溶剂与表面形成氢键或较强吸引

4、高分子表观吸附 为零或负吸附 E 温度：温度升高，极限吸附量或高或低,高分子吸附形态,单点附着,线圈附着,分子平躺在表面,无规线团的吸附,非均匀的链段分布,多层吸附,(二)高分子表面膜界面膜,1 高分子成膜机理：高分子链链节抛锚在表面，其余链节伸展在形成界面的体相中，在溶解高分子的一相界面成膜。2 高分子成膜过程：（1）确定展开体系（2）选择展开溶剂.3 油水界面展开成膜展开剂的选择规律：若高分子溶于水相，展开剂溶于油相；若高分子溶于油相，展开剂溶于水相；展开剂密度：介于油水之间，浮在界面.,4 高分子表面膜特点,（1）膜性质：分子量对膜性质影响小，相同，则a相同，取向相 同,表面电势相同 膜

5、性质：-a，表面电势a的关系与分子量无关 链节所占面积a,表面压（2）力学性质：力学性质与分子量有关，凝胶面积随分子量增加而增加，凝胶压力随分子量增加减小.（3）膜凝聚性：增加高分子链间的吸引力，膜更凝集.例：聚甲基丙烯酸乙酯比聚丙烯酸乙酯的膜有更大凝聚性,（4）耐压性：增加侧链长度会降低膜的可压缩性.油水界面，侧链增长，油溶解非极性侧链,易脱离界面进入油相，膜的崩溃压力降低即可压缩性降低.（5）展开性能：共聚能改善高分子展开性能.例：聚苯乙烯不能在水面展开，但苯乙烯和丙烯酸或醋酸乙烯酯的共聚物可以展开4 作用 保护膜：起分隔作用的界面膜,1 药物控释膜定义：包裹在药物颗粒、微丸或片芯表面的高

6、分子膜，由高分子乳胶粒子或高分子溶液形成连续的包衣膜，要求包衣工作温度在Tg以上，冷却凝固的薄膜.2 药物控释膜通透性及影响因素：控释膜通透性：在释膜对药物的通用能力，用透过系数表示 控释膜通透性影响因素：膜材料、增速剂、制孔剂、包衣溶剂等,(三)药用功能膜,3 膜材料 EC(乙基纤维素）透过性是CA（醋酸纤维素）的1/10.增塑剂 降低Tg,软化胶乳粒子呈紧密填充状态 EC 8%-30%透过性变小，再增加变小不明显.CA 三乙酸甘油酯聚乙烯醇增加，透过性变小，超过一定量，反而变大 制孔剂 尿素、甘露醇、甘油、羟丙甲纤维素(HPMC)增加透过性.包衣溶剂 组成影响膜结构 乙醇水EC包衣制膜，乙

7、醇与水政法速度不同，聚合物溶液发生相分离形成孔洞，乙醇增加，孔隙率减小.,凝胶(Gel)三维网状结构的高分子，有空间网状结构，并在网状结构的孔隙中又填充液体介质的一类分散体系。,分类,交联键性质的不同,化学凝胶物理凝胶,凝胶中含液体的多少,冻胶干凝胶,(四)凝胶与功能水凝胶,凝胶的性质,触变性溶胀性脱水收缩性透过性,溶胀度 一定温度下，单位质量或体积的凝胶所能吸收液体的极限量,水凝胶是亲水性聚合物通过化学键、氢键、范德华力或物理缠结形成的交联网络，不溶于水但在水中能够吸收大量的水而溶胀，同时保持固态形状。,环境敏感性水凝胶,环境敏感性水凝胶分类温度pH值光压力生物分子电场,环境敏感性水凝胶的相

8、转变的作用力疏水亲水范德华力静电相互作用,1温敏性水凝胶,温度敏感性水凝胶是其体积能随温度变化的高分子凝胶。热胀温度敏感型：较高临界溶解温度UCST(Upper Critical Solution Temperature)。Ucst以上，大分子链亲水性增加，因水合伸展，是水凝胶在Ucst以上突然体积膨胀；热缩温度敏感型：较低临界溶解温度LCST(Lower Critical Solution Temperamre)。lcst以上，大分子链疏水性增加，发生卷曲，是水凝胶在Ucst以上突然体积急剧下降在药物，尤其是蛋白质类药物控制释放中具有很大的应用价值。,LCST,(1)共价交联的温敏水凝胶 主

9、要有N-取代丙烯酰胺类聚合物，这类聚合物的LCST在2532，与人体体温较接近，如聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)、聚(N,N二乙基丙烯酰胺)(PDEAAm)及聚N异丙基丙烯酰胺与聚乙二醇的接枝共聚物、N异丙基丙烯酰胺与丙烯酸丁酯的共聚物等。这类水凝胶被用来制备眼用水凝胶制剂及蛋白质、多肽类药物的控制释放制剂。,(2)热可逆性水凝胶(物理水凝胶)(Thermally reversible gels,TGR)。有些聚合物水溶液在室温下呈自由流动的液态而在体温下呈凝胶态，即形成热可逆性水凝胶(TGR)。这类可逆凝胶有：聚异丙基丙烯酰胺与离子型聚合物(如聚丙烯酸)的接枝或嵌段共聚物、聚环氧乙烷

10、(PEO)与聚环氧丙烷(PPO)嵌段共聚物及其衍生物、PEG与聚乳酸(PLA)的嵌段共聚物等。其中最广泛应用的是PEO-PPO嵌段共聚物(泊洛沙姆)的TGR给药系统。,作为TGR型凝胶控制药物释放、需要较高浓度的泊洛沙姆才能够在体温下形成凝胶。如F127形成凝胶的浓度至少是l 6%；。而高浓度的聚合物溶液作为药物传递体系的弊病在于会改变制剂的渗透度、凝胶机理及引起眼部应用的不适、如视觉模糊和结壳。,新型“智能”共聚物 泊洛沙姆聚丙烯酸接枝共聚物，商品名为Smart HydrogelTM。在较低的聚合物浓度下(15)，在体温、pH7时能够形成凝胶，该凝胶具有黏弹性和生物黏附性，对视觉无障碍。还能

11、够把疏水性药物逐步溶解到水介质中，可作为这类药物的有效传递体。较高浓度(5)的药物控制释放符合零级释放，无突释现象。Smart HydrogelTM的独特性能及其无毒副作用的特点，使其作为新型药物载体具有很好的应用前景。,温敏控释需要体温的调节，需要将病变部位的温度升高或进行外部温度调控。这就限制了这种制剂的应用。合成温敏水凝胶所需的乙烯基单体和交联剂具有很高的毒性、致病性或致畸作用，因此凝胶的纯化是一问题 丙烯酰胺类聚合物对血小板有刺激性、而且人们对其体内代谢还不请楚。这就增加了其获得FDA批准作为药用辅料的难度。,面临的问题,2.pH敏感水凝胶,pH敏感性水凝胶是体积随环境pH值、离子强度

12、变化的高分子凝胶。这类凝胶大分子网络中具有可解离成离子的基团，其网络结构和电荷密度随介质pH值的变化而变化，并对凝胶的渗透压产生影响；同时因为网络中添加了离子，离子强度的变化也引起体积变化。,常用于pH敏感水凝胶的基团,一般来说具有pH值响应的水凝胶都是具有酸性或碱性侧基的大分子网络即聚电解质水凝胶。随着介质pH值、离子强度的改变酸、碱基团发生电离，导致网络内大分子链段间氢键的解离，引起连续的溶胀体积变化。PH敏感水凝胶常用来制备口服药物控制释放制剂，定位于胃或小肠部位释放药,例：甲基丙烯酸甲酯(MMA)与N,N二甲胺基甲基丙烯酸乙酯(DMAEM)共聚物形成的水凝胶在碱性环境下不释放药物，在H

13、=3-5下零级释放药物。用于胃部环境给药系统。而PAA或聚甲基丙烯酸(PMA)形成的水凝胶则在中性至碱性环境下释放药物，而在酸性介质中不释放。因此用于小肠部位给药系统,3葡萄糖敏感水凝胶(1)固定葡萄糖氧化酶(GOD)的pH敏感膜体系释药（胰岛素）体系：(HEMA-DMAEMA)GOD：将葡萄糖氧化为葡萄糖酸,葡萄糖,葡萄糖酸,pH,凝胶形变,胰岛素释放,聚丙烯酸葡萄糖氧乙基脂,1.这些水凝胶体系对环境葡萄糖浓度变化的响应较慢，尤其是不能很快回复到原始状态。而临床应用要水凝胶体系长时间保持对葡萄糖的快速敏感性；另外，刀豆球蛋白的应用容易引起免疫反应,缺点：,2.合成pH敏感水凝胶的局限性是不能

14、生物降解，只适用于口服给药，不适于植入、注射给药，从而使其应用受到了限制。因此，可生物降解的水凝胶的开发受到了重视，集中于多肽、蛋白质及多糖类水凝胶的开发。,4电信号敏感水凝胶,电场敏感水凝胶一般由聚电解质构成，将这种水凝胶置于电解质溶液中，在电场刺激下，凝胶会发生体积或形状变化，实现由电能到机械能的转化，因此可以将其作为能量转换装置应用于机器人、传感器、和人工肌肉等领域。可控药物释放中，电场驱动的药物释放体系可根据电场的开关，自动地控制药物释放的通断。,电信号敏感水凝胶响应性与溶液中自由离子在直流电场作用下的定向移动有关。原因是自由离子定向移动会造成凝胶内外离子浓度不均，产生渗透压变化引起凝

15、胶变形。再一个原因是自由离子定向移动会造成凝胶中不同部位pH不同，从而影响凝胶中聚电解质电离状态，使凝胶结构发生变化，造成凝胶形变。,光敏水凝胶,1、热敏性材料中的特殊感光分子，将光能转化为热能，使材料局部温度升高，当凝胶内部温度达到热敏性材料的相转变温度时，则凝胶产生响应例：Suzuki 和Tanaka合成了聚异丙基丙烯酰胺(PNIPAm)与叶绿酸(chlorophyllin)共聚的凝胶，当温度控制在PNIPAm相转变温度附近(31.5)时，随着光强的连续变化，可使凝胶在某光强处产生不连续的体积变化。,光敏水凝胶,2、利用光敏分子遇光分解产生的离子化作用来实现响应性。这种凝胶见光后，凝胶内部

16、产生大量离子，使凝胶内外离子浓度差改变，造成凝胶渗透压突变，促使凝胶发生溶胀作出光响应响应性材料异丙烯酸(NIPAm)和光敏性分子合成凝胶，它可借紫外线而电离，引起凝胶溶胀，在32时凝胶发生不连续的体积变化。,光敏水凝胶,3、水凝胶材料中引入了发色基团，由于光照，这些发色团的理化性质(如偶极矩和几何结构)发生变化，因而导致具有发色团的聚合物链的构型的变化，从而导致聚合物性能也发生改变如对含有无色三苯基甲烷氰基的聚N-异丙基丙烯酰胺凝胶的平衡溶胀体积变化的温度依赖性的研究表明：无紫外线照射时，在3032之间产生连续的体积变化；紫外线照射时，无色氰基产生光解离，凝胶在3032之间产生不连续的体积变

17、化。,盐敏水凝胶,盐敏指在外加盐的作用下，凝胶的膨胀比或吸水性发生突跃性变化。盐对凝胶膨胀的影响与其结构有关。这类水凝胶的正负带电基团位于分子链的同一侧基上，二者可发生分子内和分子间的缔合作用。小分子盐的加入可屏蔽、破坏大分子链中正负基团的缔合作用，导致分子链舒展，因而，凝胶的膨胀行为得到改善。例：Huglin研究了1-(磺酸丙基)-2-乙烯基吡啶(PSPV)水凝胶，发现在一定盐浓度范围内，随盐浓度增大，膨胀比增大,压力敏感性水凝胶,水凝胶的压力敏感性最早是由Marchetti通过理论计算提出来的，其计算结果表明，凝胶在低压下出现塌陷，在高压下出现膨胀。钟兴等研究了压力对聚N-正丙基丙烯酰胺(

18、PNNPA)、聚N,N-二乙基丙烯酰胺(PNDEA)及聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPA)3种凝胶溶胀性的影响，发现了这3种凝胶的压敏效应。,其他敏感性水凝胶,抗原敏感性水凝胶,双重敏感水凝胶,通过共聚、互穿网络等技术，可以把两种环境敏感性聚合物的性能组合，开发出各种对两种环境因素都敏感的双重敏感水凝胶，用于药物的智能释放。(1)温度、pH敏感水凝胶(2)热、光敏感水凝胶(3)磁性、热敏水凝胶(4)pH、离子刺激响应水凝胶,1 高分子对制剂过程的作用 固体制剂：赋形剂冲压成型，提高生物利用度；液体制剂：赋形剂利用高分子表面与界面的吸附扩散实现对药物吸附、包裹、黏合粉末加压成片；优点：与生物体的亲

19、和性改善，保证药效.释药过程：（1）沉积固着于高聚物基体的固体药物，借助亲水性高聚物从生命体中吸收的体液，溶解于基体中（2）药物扩散至基体表面（3）层析作用，表面层界面层（4）界面层扩散生命体液,高分子对制剂过程及药物的作用,中药注射剂：除胶体杂质-添加蛋白或聚丙烯酰胺，氢键缔合胶体杂质表面黏度迅速增高胶凝沉积.2 高分子在制剂包装中的作用 固体制剂片剂：塑料瓶 散剂、冲剂：塑料膜 软膏剂：软质、半硬质塑料片 液体制剂：聚氯乙稀输液袋塑料安郶聚丙烯、聚碳酸酯 输液瓶口：橡胶塞3 高分子对药物和药剂的作用（1）高分子对药物的作用 提高生物亲和性高聚物包裹药物使药物具有良好可湿性，.,降低聚集或聚

20、附高聚物长链结构具有强吸附力高度分散药物抑制药物结晶无定形高聚物与药物分子形成氢键或络合共沉积分离原料药葡聚糖与环氧氯丙烷交联形成葡聚糖凝胶分离药物（2）高分子在药剂中的作用药用高分子材料促进药剂发展传统剂型：功效角色：作为片剂和一般固体制剂的辅料，被动载体黏合、稀释、崩解、润滑崩解：高分子的亲水性、吸湿膨胀破坏原固体结构或材料毛细管吸水变硬刚直撑开原固体结构稀释：中药天然药物浸膏剂利用淀粉高吸水性，用干燥淀粉作稀释剂制备干燥粉末,吸湿,崩解,膨胀,现代药剂：功效角色：赋形剂（传统）特殊功效1 作为缓控释制剂缓控释药物传递系统的组件、骨架材料、微囊材料、膜材料、包衣材料和靶向制剂的可降解材料.

21、作用机理：（1）利用高聚物表面特性，将药物溶解或以固体粒子均匀分散控制释放过程与释放速度（2）利用膜材料物理包覆作用，将药物均匀化固定提高药物稳定性（3）利用高聚物膜表面透过性和渗透性，调整药物释放速度提高药物生物利用度和药效（4）利用高聚物生物可降解性与可溶性，机体代谢并通过调节高聚物降解速率控制释放速度,决定因素：高聚物性质（1）pH敏感材料：转运药物至受体降低毒副作用，体内酶、抗体、体液引起pH变化，聚合物溶蚀降解速度改变，可通过控制材料降解速率控制药物释放速率，呈现最大药效.（2）温度敏感材料：特定温度释放材料（3）精细差异高聚物：特定材料共聚体量、交联剂、增塑剂不同，材料释放速率差异

22、（4）高聚物生物可降解性与可溶性 应用实例：（1）高聚物水凝胶：控制亲水及亲油性药物释放（2）羧甲基纤维素钠、卡波普、羟丙基纤维素：黏附胃和结肠黏膜利用静电和氢键作用膜的黏附性（3）包衣材料：推迟药物释放的时间增加疏水性增强，亲水性下降,（4）丙烯酸酯树脂和羟丙甲纤维素：包覆肽和蛋白质类药物不能被胃酸和胃蛋白酶分解口服胰岛素和干扰素新剂型，解决了此类药物频繁注射给药问题2 作为液体制剂制备胶浆或溶液具有黏性、黏膜表面的覆盖性能材料；混悬制剂助悬剂；乳剂等制剂乳化剂作用机理：（1）利用水溶性高聚物高分子水凝胶渗透性，控制药物释放，降低药物刺激性，通过药物稳定性（2）利用高分子链被吸附在溶胶粒子表

23、面，阻碍胶体粒子聚集，提高溶胶体稳定性（3）利用高聚物极限吸附量大具有抗聚集沉降功能助悬剂（4）利用高聚物可在油滴周围形成多分子膜阻碍油滴合并,应用实例：阿拉伯胶、淀粉、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮分散在水中胶浆 制备溶胶制剂时加入高分子溶液提高胶体稳定性 聚乙二醇微粒体立体保护剂 口服缓释制剂：延缓药物释放速率，保持药物按预定速率释放.作用机理：（1）固定药物：利用高分子链与药物分子间氢键缔合、或成盐、或络合（2）库存药物：利用高分子囊和膜装置库存药物，降低药物传递速率（3）高分子化药物：高分子链与药物形成共价键，延缓释放速度,口服控释制剂:控制并计量给药速率，保证药物时效体内最佳需要量作用机理：

24、（1）利用膜控制药物释放过程与速度渗透泵制剂、生物黏附剂、包衣控释片、乙基纤维素固体分散体制剂（2）利用离子交换树脂吸附药物，人体离子交换释放药物口服控释混悬剂,2.2 高分子与药物构成的复合结构类型,一 复合结构类型1 定义高聚物复合材料：异质异相不同高聚物形成接枝或嵌段类的大分子复合物，或不同高聚物组成的共聚物、充填复合物或互穿网络；同质异相半结晶高聚物异质同相异质同晶作用：高分子材料精细化、功能化、智能化药物以无定形微粒、微晶或分子状态分散于复合结构体系新剂型2 分类固体半固体制剂 粒子分散结构、膜与微囊结构、凝胶与溶液结构,（一）粒子分散结构1 药物粒子分散在高聚物基材中2 药物粒子及

25、及高聚物粒子分散于聚合物基材,药物粒子,聚合物,药物粒子,聚合物粒子,聚合物,高分子基体为连续相,药物粒子或聚合物粒子为分散相,淀粉基可崩固体片剂,淀粉,纤维素颗粒,固体半固体制剂,3 药物粒子分散在高聚物凝胶网络中4 药物粒子包裹在聚合物囊（膜）中,聚合物凝胶网络,药物粒子,（一）粒子分散结构1 药物沉积或溶解于微凝胶粒子中,液体制剂,水或高分子溶液为连续相,不溶性药物颗粒或载药微凝胶粒子或高聚物胶束或乳胶粒,微凝胶：经过交联制得直径1um的球形凝胶，流动性好，不溶解，有囊,2 药物粒子悬浮于高分子粒子中 4 药物溶解于高分子溶液3 药物粒子含于高聚物胶束或乳胶粒子，悬浮于乳胶溶液,混悬制剂

26、,胰岛素聚酯纳米粒胶体溶液,乳胶粒：分散在水中有机单体在乳液中聚合得到的粒子，周围吸附了一层乳化剂分子，形成带电保护层，,增溶胶束：溶有单体的胶束小部分单体可进入胶束的疏水层内,（二）包衣膜与微胶囊结构1 包衣膜制剂：内部是常规片剂或颗粒剂，外层是经包衣工艺覆盖一层或几层高聚物薄膜 包衣膜特点：（1）高聚物共混物或共聚物构成的多相复合结构（2）多孔，致密（包衣后激光打孔）、非水溶性2 微胶囊：具有一定通透性的球状小囊体，外层为半透膜，内核为液体或固体药物 贮存式结构：药物集中在内层，外层是高分子膜材料 基体式结构：药物均匀分散在胶囊内单分散或聚集态分散在 基体中,3 给药装置 由多种结构组成的

27、系统装置，能有效避免两药起始释药量过高引起的不良反应，降低起始阶段释药量，增加中后期释药量，以较长时间维持药效.（1）包衣层与崩解剂构成的脉冲装置 在普通片芯中加入崩解剂、溶胀剂、或泡腾剂.,（2）双层膜结构 内层和外层均含有药物，调节复方药物在内外层比例 及外层阻滞剂量达到控制药物释放目的（3）缓释混悬剂 药物与离子交换树脂以离子键结合，形成固体分散结构药物树脂，进一步包衣，再分散在液体介质中,聚合物囊（膜）,药物粒子,聚合物,（二）复合结构药剂的释药特性1 一般复合结构药物释放机制（1）通过孔的扩散（2）聚合物降解不溶性药物（3）从包衣、微胶囊、高聚物微凝胶、聚合物胶束、与微乳胶粒的膜表面

28、释放.2 几个概念 微囊：利用天然或合成的高分子材料为载体，将固体或液体 药物包裹成药库型微型小囊.直径大小以um计 纳米囊直径大小以nm计,微球：使药物溶解或分散在高分子材料中，形成骨架型微小球状尸体的固体骨架物直径大小以um计纳米球直径大小以nm计微凝胶：交联的聚合物粒子溶胀在一种良性溶剂环境中，粒子直径为1nm-1um,微小的环境变化引起凝胶可逆溶胀与收缩，体积变化达1000倍.聚合物胶束：分子通常由两部分组成,亲水的极性基团亲油的非极性基团,3 不同剂型释药特性（1）固体药剂药物粒子分散在高聚物基材中高聚物水溶性加快释药速度高聚物疏水性释药速度受阻，药物通过扩散达到缓释效果药物粒子和高

29、聚物分散在高聚物基材中速度取决于高聚物粒子高聚物粒子微晶纤维素或交联羟甲基利用毛细管作用或溶胀性质崩解片剂口腔速释崩解片高聚物粒子吸水凝胶化，将减缓药物释放速度高聚物粒子化学键结合药物，键的水解断裂速度决定缓释速度,（2）骨架片制剂释药特性,不溶性骨架片,溶蚀性骨架片,难溶药物主药机制,亲水性凝胶骨架片,（3）膜剂释药特性调节膜材料亲水性、生物黏附性、孔径大小控制释药速率无孔膜：核与膜药物分配后扩散通过聚集的大分子链之间形成的空间连续传递微孔膜：致密亲水膜，核与膜孔中液体药物分配后扩散溶解的药物通过液体填充的孔隙传递非连续传递水凝胶膜：药物扩散途径膨胀高聚物中的水游离水有孔膜：膜中致孔剂或水溶

30、性高分子材料含水环境溶解形成孔洞药物释放释药速率模型M1/M=ktn n-释药指数，M1/M释药百分率 t-释药时间 n=1 零级释药模型 n=0.5 Higuchi释药模型,（4）智能纳米制剂释药特性 靶向性 循环时间长不易被网状内皮细胞吸收、肝排除、肾排泄,基因过程药物载药纳米粒,抗体,靶细胞或致病菌,3.3 高分子辅料在药物制剂中的应用,一、胶囊材料,多以明胶为原料制成，现在也用甲基纤维素、海藻酸钙（或钠盐）、变性明胶及其他高分子材料，以改变胶囊剂的溶解性能,片剂、胶囊剂等口服固体制剂，需采用高分子材料来控制药物的可压缩性、硬度、吸潮性、脆性、润滑性、稳定性及在体内的溶解速度。高分子材料

31、在这类制剂中作为充填材料的应用主要是用作稀释剂、润滑剂、吸收剂作用。如乳糖，淀粉，纤维素及其衍生物。,二 填充材料,液体制剂或半固体制剂中常需加入高分子材料，作为脂性溶剂、助悬剂、凝胶剂、乳化剂、分散剂、增溶剂、皮肤保护剂等，属于这类的高分子材料有纤维素的酯及醚类、卡波沫、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚维酮等。,三、黏合性与黏附材料,为了解决原料药粉压缩性差、自身难成片的问题，通常需要加入具有黏合性能的高分子材料，即黏合剂。中药丸剂的制备具有生物黏附作用的高分子材料用于生物黏附片的制备，应用于口腔、鼻腔、眼眶及胃肠道的特定区段，通过黏膜输送药物，用于局部或全身治疗。例如蜂蜜，聚氨酯，乙基纤维素，聚维酮

32、，羟丙基甲基纤维素，淀粉浆，聚丙烯酸,四、崩解性材料,崩解剂的作用是克服因压缩而产生的黏结力，促进片剂在胃肠道中迅速崩解，使药物及时被吸收。崩解剂应具有亲水性且性质稳定，遇水迅速膨胀。崩解剂是通过高分子材料的毛细管作用吸水或在水中溶胀，而促使片剂崩解的。交联PVP聚合物，羧甲基淀粉钠，交联羧甲基淀粉钠，干淀粉，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素,五、(包衣)膜材料,高分子材料良好的成膜性质在药物制剂中得到了应用，主要用于膜剂和包衣片剂的辅料，极大地促进了这类药物制剂的发展。膜剂是指药物与材料混合加工制成的lmm以下厚度的薄膜状制剂。药物如为水溶性，溶解或混悬于适宜高分子成膜材料中与成膜材料制成具有

33、一定粘度的溶液；如为不溶性药物，应粉碎成极细粉，并与成膜材料等混合均匀膜剂外观应完整光洁，厚度一致，色泽均匀，无明显气泡。用于内服或外用。常用的成膜材料有聚乙烯醇、丙烯酸树脂类、纤维素类及其他天然高分子材料,片剂包衣是指在片芯之外喷雾方法均匀喷上包上一层比较稳定的高分子衣料，单个片剂通过喷雾区域后黏附聚合物包衣材料，被干燥后再接受下一部分包衣材料，经过如此重复多次的黏附、干燥，直到整个剂型表面完全被覆盖，包衣完成。薄膜衣是一两层连续薄膜，厚度大多在8-100微米之间，有一定的弹性和柔韧性，紧密黏附于药芯表面，一般难以剥离，这种衣膜称为“非剥离膜”，俗称“硬膜”。但也有一类薄膜因药芯特性要求，采

34、用特殊包衣配方，成膜后衣膜特别柔韧，可从药芯表面成片，甚至整体剥离下来，这种衣膜称为“可剥离膜”，俗称“软膜”。,片芯中某些物质具有苦味和气味不佳。片芯中某些物质见光不稳定或在空气中易氧化，包衣是为了提高稳定性。片芯不美观。活性成分有色，且易污染患者的衣物及手 调节药物释放。例如：肠溶、缓释包衣。包衣可减少药片破碎，提高产率。,中成药薄膜包衣片有8大优点：第一，片剂质量好，产品档次高，大大提升我国中成药工业科技含量；第二，片重增加少，提高中成药片剂的疗效；第三，包衣速度快，生产周期短，能耗低，工作效率高；第四，包衣工艺简单，劳动强度小，容易推广应用；第五，片剂防潮效果好，方便仓贮管理及运输；第

35、六，无糖，扩大了中成药片剂的用药人群和市场；第七，薄膜包衣片稳定好，内在质量高；第八，包衣技术能够实现标准化或数控化，适合现代工业生产发展的要求或管理。,薄膜包衣剂品种的划分可以根据人体中释药的部位和释药的特征来分，具体的分为胃溶型、肠溶型、口溶型、缓释性、控释性及其他，根据特性可分为水溶型和醇溶型,常用的包衣材料有以下几类：(1)纤维素衍生物:羟丙甲纤维素(HPMC);羟丙基纤维素(HPC);乙基纤维素(EC);醋酸纤维素酞酸酯(CAP),此外还有羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(CMCNa)、甲基纤维素(MC)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP，肠溶材料)等。(2)聚乙二醇(PEG)(

36、3)聚维酮(PVP)(4)丙烯酸树脂类,六、保湿性材料,疏水性的油类，如二甲基硅油、凡士林等，常用来制备保护性乳膏防止皮肤水分的蒸发。亲水性的物质，能够吸收较大量的水，用来制备凝胶剂、软膏及霜剂，保证制剂呈半固体状态并含有大量的水分。,七、缓控释性材料,缓、控释制剂是给药系统(drug delivery system，DDS)中的一个部分，并越来越多地应用于常规的治疗中。缓释、控释制剂中起缓释、控释作用的辅料多为高分子化合物，利用高分子聚集态结构特点和溶解、溶胀及降解性质，通过溶出、扩散、溶蚀、降解、渗透、离子交换作用、达到药物的缓释、控释目的。,中国药典2000年版（二）部定义为：缓释制剂指

37、口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放，每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。控释制剂指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，且每日用药次数与相应的普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。,七 环境应答性材料,环境应答性高分子材料是指对环境条件如温度、酸碱性，光、电等的变化，其聚集态结构发生相应变化的材料。,其它缓控释高分子材料体系,1骨架型缓、控释材料,(1)水溶性或凝胶骨架 药物释放机理是通过水膨化层的扩散、高分子链的松弛等作用。常用的是羟丙甲纤维素(HPMC)，此外还有甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、海藻酸

38、钠、聚维酮(PVP)、卡波普、壳聚糖、胶原、聚羟乙基甲基丙烯酸酯、聚羟丙基乙基甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇甲基丙烯酸酯共聚物等。,(2)可溶蚀骨架 可溶蚀的骨架是不溶但可溶蚀(erodible)的蜡质材料，其常用的有巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油酸酯等。通过孔道扩散与蚀解控制释放，有时需加入附加剂，如PVP、聚乙烯月桂醇醚等。,(3)可生物降解骨架 可生物降解或生物溶蚀骨架是由可生物降解或生物溶蚀性高分子材料形成的，主要有聚乳酸、聚乙醇酸聚乳酸共聚物、乳酸与芳香羟基酸共聚物(如对羟基苯甲酸、对羟基苯乙酸、对羟基苯丙酸或苦杏仁酸等)、聚己内酯、聚氨基

39、酸(聚谷氨酸、谷氨酸亮氨酸共聚物)、壳聚糖、聚氰基丙烯酸酯、聚原酸酯等，是通过高分子链的断裂控制药物释放。,(4)不溶性骨架 通过骨架材料内的孔道控制药物释放，在胃肠中不崩解，释药后随粪便排出。这类材料有乙基纤维素、尼龙、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯，乙烯醋酸乙烯共聚物、聚氯乙烯、聚脲，硅橡胶等。,(1)大孔膜缓控释制剂 这类制剂是用孔径在0.05-1.0m的大孔膜为膜材，绝大多数药物分子，包括生物大分子均能自由通过。这类制剂一般不需添加致孔剂。是胃肠道内不溶解的高分子材料如醋酸纤维素、乙基纤维素、乙烯醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂等，,2膜型缓、控释材料,(1)微孔膜包衣材料 微

40、孔膜的孔径在0.01-0.05m之间，中药分子大多能自由通过，但生物大分子的直径略小于孔径，此类制剂通常是以在胃肠道中不溶解的聚合物作为衣膜材料，如醋酸纤维素、乙烯醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂等在其中加入少量致孔剂的物质水溶性物质如PEG、PVP、PVA、SDS、糖和盐等)调节药物的释放速度，要求衣膜材料具有一定的强度和耐胃肠液侵蚀性质，使衣膜在胃肠道内不被破坏，最后由肠道排出。,(2)肠溶膜包衣材料 聚合物薄膜在较低PH生理环境下（如胃液）保持完整，有效防止药物从释药系统中释放；可以防止某些药物对胃粘膜的刺激作用,药物进入高PH环境中（如小肠），包衣膜能按预设的时间和位置快速溶解，迅速释放药

41、物 或者是以肠不溶性聚合物与肠溶性聚合物作为混合包衣材料制成的，在肠道内，肠溶性聚合物溶解，肠不溶性聚合物作为微孔膜，控制药物的释放。常用的有醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、丙烯酸树脂L、S型，此外，较新的羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，性能优于CAP。,3渗透泵控释制剂,这是一类采用水不溶性高分子材料通过不同方法制备出的微孔膜，具有一定大小的孔隙和孔隙率，也叫半透膜，具有渗透性。这类高分子渗透膜用来制备渗透泵片，比骨架型缓释制剂更为优越。渗透泵片是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成，以半渗透性聚合膜材料将片芯包衣后，膜内的水易溶颗粒和药液

42、使水渗入片芯(膜内外存在着渗透压差)，由于容积限制，膜的张力使药液通过膜上的一释药小孔将药液释出膜外。常用膜材料有乙基纤维素，丙烯酸树脂型、醋酸纤维素等,4离子交换树脂,此类高分子载体用于离子药物的控制释放。离子交换树脂是交联的聚电解质，分子链上带有大量离子基团，不溶于水。离子交换树脂分为阳离子和阴离子交换树脂，离子型药物结合在带有相反电荷的离子交换树脂上，通过与释放介质中的离子进行交换，释放出药物。,3.4 药物经过聚合物的扩散,一 分散传质过程 1 在药物制剂中，药物通过高分子材料的扩散概括 起来说有两种：骨架型药物溶解或分散在骨架内 储库型药物储存在聚合物形成的膜内或分散在储库内骨架中

43、2 释药扩散步骤：（1）药物溶出并进入周围的聚合物或孔隙；（2）由于浓度梯度，药物分子扩散透过聚合物屏障，达到聚合物表面；（3）药物从聚合物上解吸附；（4）药物扩散进入体液或介质.,二 分散传质模型 Fick扩散：药物溶解在溶剂中扩散出来，溶剂的扩散速度随扩散路径的延长而减小 J=-D dC/dx J溶质流量 C溶质浓度 x垂直于有效扩散面积的位移 D溶质扩散系数 负号表示扩散方向，即药物分子扩散向浓度降低的方向进行,1 药物透过聚合物薄膜的扩散（1）类型：胶囊壁扩散和包衣层扩散（2）扩散性能影响因素：药物与聚合物的亲和力 聚集态结构结晶聚合物：晶区内分子链排列紧密，链间孔隙极小，药物分子很难穿透，主要从非晶区扩散；晶区分子所占的百分比越大，药物分子的扩散速度越慢无孔聚合物：药物分子扩散更困难，需要移动聚合物链,n=1 零级释药模型 零级扩散 J=-D dC/dx 膜厚度为h积分 J=DK/h CC膜两侧溶质浓度差 K 溶质分配系数DK/hP,溶胀渗透系数 K,溶质在溶出介质中的浓度,溶质在聚合物薄膜中的浓度,药物与聚合物相容,释药速率模型 1/M=ktn,2 药物通过聚合物骨架的扩散n=0.5 Higuchi释药模型 1/2 M=(2CsDCOt)M 单位面积扩散出的药物量 Cs药物在聚合物骨架中的饱和溶解度 CO 单位体积聚合物骨架中总药量,疏水性骨架,