病毒性肝炎(1).ppt

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1、病毒性肝炎,第三军医大学感染病学教研室西南医院感染病专科分院,Who understands viral hepatitis,who understands the whole medicine,概述,病毒性肝炎（viral hepatitis）由多种肝炎病毒引起的一组传染病以肝脏炎症和坏死病变为主主要通过口或体液而传播主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常部分病例：黄疸，无症状感染常见甲型肝炎和戊型肝炎主要表现为急性肝炎乙、丙、丁型肝炎：慢性肝炎肝硬化重型肝炎/肝细胞癌,Viral Hepatitis-Historical Perspective,A,“Infectious”,“Ser

2、um”,Viral hepatitis,Entericallytransmitted,Parenterallytransmitted,F,G,?other,E,NANB,B,D,C,病原学：甲型肝炎病毒（HAV）,人嗜肝RNA病毒（Heparnavirus）科直径2732nm，无包膜，球形单股RNA，7.5kb实验动物：狨猴、黑猩猩体外培养：人、猴细胞株肝细胞胞浆内复制，通过胆汁从粪便中排出抗-HAV IgM：起病后36月抗-HAV IgG：多年,Hepatitis A Virus,图 粪便中HAV颗粒,图 HAV基因组三大部分及聚合蛋白结构,病原学：HBV一般情况,嗜肝DNA病毒（Hepad

3、navirus）科动物肝炎病毒：土拔鼠肝炎病毒（WHV）、地松鼠肝炎病毒（GSHV）、鸭乙型肝炎病毒（DHBV）易感动物：黑猩猩对外界抵抗力很强,病原学：HBV结构,HBV颗粒形式 小球形颗粒，直径约22nm，由HBsAg组成 柱状颗粒，直径约22nm，长度约1001 000nm，由小球形颗粒组成 大球形颗粒（Dane颗粒），完整的病毒体，直径42nm包膜：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）,厚7nm核心：直径28nm，含环状双股DNA、HBcAg、HBeAg、HBV DNA和HBV DNAP,图 HBV不同颗粒结构模式,图 HBV不同颗粒结构模式,图 血液中HBV颗粒电镜图,图 血液中HBV颗粒

4、电镜图,图 HBsAg的发现者Blumberg教授,图 血液中HBV颗粒电镜图,中表面抗原,核壳体,DNA多聚酶,被膜,基因组DNA,小表面抗原,RNA引物,大表面抗原,HBV模式图,图 HBV结构模式图,图 HBV电镜模式图,图 HBV基因组结构图,图 HBV基因组结构图,图 HBV HBsAg结构图,图 HBV 基因与HBsAg结构图,病原学：HBV DNA及其编码抗原,约3.2kb，环状部分双股DNA4个开放读码区（S、C、P、X 区）S区：前S1、前S2、S基因前S1、前S2蛋白、HBsAgC区：编码HBcAg前C区：编码HBeAgP区：编码DNAPX区：编码HBxAg 反式激活病毒和

5、细胞转录传染性标志：HBeAg、HBV DNA、DNAP、前S1蛋白、前S2蛋白（后2项已趋于否定）,HBV标志物的俗称,“大三阳”：HBsAg、HBeAg、抗-HBc（+）“小三阳”：HBsAg、抗-HBe、抗-HBc（+）“大小三阳”：HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc（+）“小二阳”：HBsAg、抗-HBc（+）,HBeAg半定量与HBsAg定量,半定量：-样本吸光度与临界值比值（S/CO）-临界值指数（COI）定量：-HBsAg/抗-HBs：分别用IU和mIU-HBeAg半定量：保罗埃利赫研究所（Paul Ehrlich Institute，PEI）提供的HBeAg参考物质

6、制定标准曲线，称PEIUHBsAg亚型-ad(1 000 PEIU/ml=2 360 IU/ml)-ay(1 000 PEIU/ml=3 210 IU/ml),病原学：HBsAg亚型,HBsAg亚型为血清型10个，主要为adr、adw、ayr、ayw等定量：保罗埃利赫研究所（Paul Ehrlich Institute，PEI）提供的HBsAg参考物质制定标准曲线，称PEIU-ad（1 000 PEIU/ml=2 360 IU/ml）-ay（1 000 PEIU/ml=3 210 IU/ml）传染源与续发病例之间具有共同的亚型交叉免疫不完全,-,HBV基因型（A-H）：地理分布,A型 北欧、西

7、欧、美国B型 东南亚C型 远东D型 地中海区、中东、印度E型 南美、中美、印度G型 美国、法国H型 墨西哥、南美我国 北方以C型为主，南方以B型为主,HBV基因型（AH）：临床重要性,Conjeevaram HS,et al.J Hepatology 2003,38:S90Zhou Xia，Wang YM，on publication,重要性远超过HBsAg血清型自发HBeAg血清学转换：B型多于C型肝病活动及肝硬化：C型多于B型，常见混合型（B+C型）对IFN应答：B型优于C型对NAs应答：新近发现对LAM B型优于C型,病原学：HBV DNA复制过程,正股（短链）在DDDP作用下先延伸成共

8、价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA,cccDNA）以此为模板在宿主肝细胞酶的作用下转录成复制中间体（前基因组RNA）以此为模板在病毒RDDP作用下逆转录成第一股子代DNA前基因组RNA模板即被病毒RNA酶H降解在DDDP作用下以第一股子代DNA为模板合成第二股子代DNA双股DNA部分环化,图 HBV在肝细胞中的复制周期,SHBsAg:HBsAg;MHBsAg:HBsAg+前S2;LHBsAg:HBsAg+前S2+前S1,病原学：HBV基因组的变异,mRNA中间体进行逆转录缺乏校对酶HBV DNA序列易发生变异S区变异：HBsAg亚型转变及血清HBsA

9、g阴性CHBP区变异：HBV复制停止，YMDD变异X区变异：HBxAg合成障碍前C区变异：HBeAg阴性抗-HBe阳性CHB,病原学：丙型肝炎病毒（HCV）,又称输血后或体液传播型NANB病毒1989年命名为HCV黄病毒（Flavivirus）科HCV属直径55nm，球形颗粒，有包膜核心部分：直径33nm，含9.5kb单股正链RNA基因组基因型和亚型（根据核苷酸序列同源程度分）-Simmonds分型（16型）中国1a、1b、2a、6（香港）易感动物：黑猩猩、树鼩（尚未确定）,病原学：HCV结构,3非编码区、5非编码区和一个ORFORF结构基因（核心蛋白和包膜蛋白）非结构基因:NS1、NS2、N

10、S3、NS4、NS4b、NS5和NS5b蛋白变异：E区高变异区（HVR1、HVR2）准种（quasispecies）：存在于同一宿主，相互关联而各不相同的病毒,HCV基因组和聚蛋白表达,Lauer GM,Walker BD.N Engl J Med.2001;345:41-52.,图 HCV基因组和聚蛋白表达,图 HCV病毒电镜及模式图,结合,小泡融合及病毒体释放,RNA复制,+链,-链,翻译和多聚蛋白加工,脱壳,膜融合,病毒体装配及成熟,胞饮作用,Davis GL et al.Semin Liver Dis.1999;19（suppl 1）:103-112.,HCV生命周期,LDLR/CD8

11、1,病原学：丁型肝炎病毒（HDV）,呈球形，直径3537nm，单股环状闭合RNA，1.68kb缺陷病毒，必需有HBsAg的存在才能复制定位于肝细胞核内在血液中由HBsAg所包被HDVM：HDAg、抗-HD IgM、抗-HD IgG和HDV RNA易感动物：黑猩猩、树鼩（？）,Hepatitis D（Delta）Virus,HBsAg,RNA,d antigen,图 HDV病毒电镜,图 HDV复制时在细胞内的3种HDV RNA形式,病原学：戊型肝炎病毒（HEV）,肠道传播型非甲非乙型肝炎病毒1989年命名为HEV萼状病毒（Calicivirus）科呈球状，无包膜，直径3234nm单股正链RNA，

12、全长7.5kb，分结构区和非结构区，有3个ORF2个亚型：缅甸和中国，墨西哥肝细胞内复制，通过胆汁排出动物模型：多种猴类初代猕猴肝细胞培养HEV获得成功,Hepatitis E Virus,图 HEV基因组结构图,流行病学：传染源（甲型肝炎和戊型肝炎）,传染源：患者和亚临床感染者未见慢性患者和病毒携带者HEV携带者多见于儿童（?）传染期：起病前2周和起病后1周,Geographic Distribution of HAV Infection,Anti-HAV Prevalence,High,Intermediate,Low,Very Low,Global Distribution of Chr

13、onic HBV Infection,350 million chronic carriers worldwideNinth leading cause of deathNearly 75%of HBV chronic carriers are Asian,流行病学：传染源（乙型肝炎/丁型肝炎和丙型肝炎）,传染性贯穿于整个携带期间传染性的大小与病毒复制指标有关丁型肝炎以西南地区感染率较高慢性HBV/HBsAg携带者（HBsAg阳性6个月，前者DNA阳性）-HBsAg无症状携带者-HBsAg健康携带者：经肝活检证 实无病变,WHO.Wkly Epidemiol Rec.2000;75：18-19

14、.,HCV感染：世界流行情况,10%No data available,Geographic Distribution of HDV Infection,HDV Prevalence,High,Intermediate,Low,Very Low,No Data,Taiwan,Pacific Islands,Geographic Distribution of Hepatitis E,Outbreaks or Confirmed Infection in 25%of Sporadic Non-ABC Hepatitis,流行病学：传播途径（甲型肝炎和戊型肝炎）,粪口传播为主日常生活接触甲型肝炎：

15、水生贝类如毛蚶等戊型肝炎：饮用水污染甲型肝炎输血传播：偶见,图 肯定、怀疑及潜在的HEV传播途径,流行病学：传播途径（乙型肝炎/丁型肝炎和丙型肝炎）,体液传播（输血传播）生活上的密切接触母婴传播（垂直传播和水平传播）性接触（唾液、精液和阴道分泌物）：为输血传播的特殊形式吸血昆虫：缺乏充足的证据,流行病学：易感性与免疫力,普遍易感甲型肝炎：6个月婴儿不易感不同HCV病毒株之间不存在交叉免疫抗-HCV、抗-HD IgG并非保护性抗体,流行病学：流行特征,散发性发病：甲型肝炎、戊型肝炎暴发流行：甲型肝炎和戊型肝炎1988年上海市毛蚶所致甲型肝炎流行，4个月，31万例19861988年新疆南部地区两起

16、戊型肝炎水型流行，18个月，12万例季节分布甲型肝炎：秋、冬季戊型肝炎：雨季或洪水后乙、丙、丁型肝炎：季节分布不明显,流行病学：流行特征,地理分布甲型肝炎地理分布不明显乙型肝炎：中国、非洲发展中国家丙型肝炎：埃及丁型肝炎：南美洲、中东、巴尔干半岛、地中海、我国西南地区戊型肝炎：亚洲（南亚次大陆）、非洲发展中国家全世界：感染HCV1.7亿人 感染HBV3.5亿人,发病机制：甲型肝炎,HAV经口进人体内经肠道进入血流，引起病毒血症约1周后到达肝通过胆汁排入肠道HAV不引起细胞病变通过免疫介导引起肝细胞损伤免疫复合物可能参与发病机制,发病机制：乙型肝炎,以免疫反应为主，病毒直接损伤为次免疫反应中以细

17、胞免疫反应为主迟发型超敏反应（次要）：效应细胞是CD4Th细胞T细胞毒反应（主要）：效应细胞是CD8T细胞主要靶抗原：肝细胞膜上的HBcAg、胞膜型HBeAg慢性化机制：免疫耐受是关键因素之一 HBeAg的大量产生可能导致免疫耐受,图 HBV感染的免疫应答过程,急性感染及恢复,慢性感染,B细胞,一过性,TH细胞,B细胞,CTL,抗HBs,细胞内病毒被清除,细胞因子,细胞外病毒被清除,极低频率,TH细胞,CTL,无抗HBs,细胞内病毒持续存在,细胞外病毒持续存在,Th0/Th2细胞因子,图 急、慢性HBV感染的免疫应答过程,Lebray P,et al.J Hepatol,2003,39:S15

18、1,图 HBV感染免疫发病机制简图,急、慢性乙型肝炎患者的CTL特点,急性乙型肝炎-CTL应答是强烈多克隆性，针对多个抗原位点-HLA-类分子的识别位点众多慢性乙型肝炎-病毒抗原特异性的CTL应答很弱，呈单特异性或 寡特异性-受染的肝细胞HLA-分子的表达低下急性HBV感染后疾病转归的决定因素：与HBV抗原肽结合的亲和力-MHC结合位点的多态性-T细胞受体库的差异,图 病毒性肝炎的可能转归：取决于Treg细胞在肝内的移行Treg可保护宿主，免于自身免疫病，并启动细胞免疫应答,A：在T效应细胞（CTL）已经启动，并造成ALT增高，炎症反应之后，Treg开始准备作出调整B：如果Treg渗入肝过早，

19、可抑制T效应细胞导致病毒复制和感染持续C：如果Treg渗入肝过迟，T效应细胞已产生自我损伤,结论：低病毒复制可能代表宿主病毒及Treg之间的妥协,Nature Immunol.2008,Ganem D,Prince AM.N Engl J Med 2004,350:1118,图 急、慢性HBV感染的血清学变化过程,慢性感染（%）,有症状的感染（%）,感染时的年龄,出生,1 6月,712月,1 4年,年龄较大的儿童以及成年人,0,20,40,60,80,100,100,80,60,40,20,0,乙型肝炎感染的结局：感染时年龄的影响,慢性感染,有症状的感染,Natural History of

20、Chronic HBV Infection,AcuteInfection,Chronic Carrier,Resolution,30 50 Years,ChronicHepatitis,Stabilisation,Progression,Death,Adapted from Feitelson,Lab Invest 1994,DecompensatedCirrhosis（Death）,HBeAg细胞核细胞浆（+）（-）（+）细胞膜（+）HBsAg/前S细胞膜细胞浆（+）细胞浆（+）（+）细胞膜（+）HLA-1（-）（+）（+）,病期,免疫耐受,免疫清除,晚期/残余,再活动,前-C 区变异,HB

21、V-DNA,HBeAg（+）,抗-HBe（+）,HBsAg清除,ALT/分级,HCC,肝硬化,20,40,60,年龄,慢乙型肝炎的自然病程,图 慢性乙型肝炎（CHB）感染自然史,Fig.Various manifestations of HBV infection,发病机制：急性自限性肝炎,发生于抗病毒免疫功能健全的个体功能健全的Tc细胞攻击受HBV感染的肝细胞血中HBV被抗-HBs、抗-前S等结合IFN生成较多非细胞致病性抗病毒机制：HBV清除在前，T细胞免疫病理在后病毒清除，感染终止,发病机制：重型肝炎,急性重型肝炎强烈的T细胞毒反应 特异性抗体远多于特异抗原：Arthus反应亚重型肝炎和

22、慢重型肝炎：内毒素细胞因子轴-肝损伤以肝坏死为主：急性重型肝炎、亚重型肝炎和部分慢重型肝炎以肝功能失代偿为主：部分慢重型肝炎,肝性脑病发病机制新认识,基本认识：肠源性氮质所致脑功能障碍氨中毒：仍处HE发病机制中心地位神经毒性脂肪酸、硫醇、酚、锰等研究不多GABA起协同作用内源性鸦片物质及星形胶质细胞作用受到重视兴奋性递质：谷氨酸-门冬氨酸、多巴胺、去甲肾上腺素抑制性递质：GABA、内源性BZ、地西泮结合抑制剂（DBI）、5-HT、某些阿片类,发病机制：丙型肝炎,HCV引起宿主的免疫反应是肝脏损伤的主要原因HCV可能直接引起细胞病变，也是丙型肝炎肝脏损伤机制之一巳证实CD81是丙型肝炎肝细胞受体

23、HCV的易变异特点使之可逃避宿主免疫导致感染慢性化,图 HCV与宿主免疫应答的相互作用,发病机制：丁型肝炎,通过类似HBV相同机制感染肝细胞HDV对肝细胞有直接致病性免疫反应亦有参与,病理解剖：急性肝炎,肝细胞变性及气球样变肝细胞嗜酸性变和嗜酸性小体肝细胞灶性坏死与再生汇管区可见炎症细胞浸润,病理解剖：慢性肝炎,过去分型慢性迁延性肝炎（CPH）慢性活动性肝炎（CAH）：碎屑样坏死现在分型 轻度慢肝：包括CPH、慢性小叶性肝炎及轻型CAH，碎屑样坏死中度慢肝：相当于中型CAH,小叶结构保留重度慢肝：相当于重型CAH,小叶结构紊乱，或形成早期肝硬化,Chronic active hepatitis

24、（mild）,Chronic active hepatitis（severe）,Chronic persistent hepatitis,Chronic persistent hepatitis,Mononuclear cells,Fibrosis,Chronic hepatitis Reversible,Cirrhosis Irreversible,Mononuclear,Fibrosis,病理解剖：重型肝炎,急性重型肝炎：大块坏死（急性肝坏死）亚重型肝炎：亚大块坏死（亚急性肝坏死）慢重型肝炎：在慢性肝炎的基础下出现亚急性重型肝炎的病理改变,表 肝衰竭的分型,肝衰竭诊治指南,2006,8,P

25、TA 40%；CLF：T.Bil171mol/L,图 肝硬化的肝内血管及结构变化,图 肝纤维化的启动及维持,图 急性重型肝炎所致大块坏死,图 急性重型肝炎所致大块坏死,图 急性重型肝炎所致大块坏死（光镜下）,图 肝炎肝硬化,图 肝炎肝硬化,病理解剖：淤胆型肝炎,轻度急性肝炎变化毛细胆管内胆栓形成肝细胞内胆色素滞留肝细胞内小点状色素颗粒,肝性脑病的最新定义及分型,传统观点：HE系严重型肝炎病所致，以代谢紊乱为主要特征的中枢神经系统功能失调的综合征 有关HE的最新共识（2001年）将“严重型肝炎病”修正为“严重的肝功能失调或障碍”将HE分为三种主要类型 A型为急性肝衰竭相关（ALFA-HE），不包

26、括慢性肝病伴发的急性HE B型为不伴有内在肝病的严重门体分流，需肝活检提示肝组织学正常 C型指在慢性肝病/肝硬化基础上发生的HE，不论其临床表现是否急性,病理生理：出血,肝细胞坏死致由肝合成的多种凝血因子缺乏血小板减少DIC 食管静脉破裂出血,临床表现：潜伏期,甲型肝炎1545日乙型肝炎30180日丙型肝炎15150日戊型肝炎1070日丁型肝炎30180日？,临床表现：急性甲型肝炎,黄疸前期起病急发热乏力象感冒消化症状更突出纳差、厌油、恶心、呕吐、上腹痛、肝区痛、腹泻、尿色加深本期持续121日，平均57日,黄疸期热退黄疸现，症状有所减，肝大有压痛持续26周恢复期黄疸消退，症状减轻或消失，肝、脾

27、回缩,肝功能恢复正常持续2周至4个月总病程约24个月,FecalHAV,Symptoms,ALT,IgM anti-HAV,Total anti-HAV,Months after Exposure,Titer,Typical Serologic Course,0,1,2,3,4,5,6,12,24,Hepatitis A Virus Infection,滴度,接触病毒后的月份,抗-HBe,0,1,2,3,4,5,6,12,24,黄疸,ALT,抗-HBc,抗-HBs,有症状的急性乙型肝炎,接触HBV后的时间（月）,0,1,2,3,4,5,6,12,24,ALT,抗-HBs,抗-HBc,抗-HBe

28、,HBsAg,亚临床型乙型肝炎,滴度,临床表现：CHB,轻度：病情较轻，症状不明显，生化指标仅12项轻度异常中度：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间重度：有明显或持续的肝炎症状，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾肿大，无门脉高压，白蛋白32g/L、胆红素85.5 mol/L、PTA40%60%（三项之一）,接触HBV后的时间,滴度,ALT,抗-HBc,抗-HBe,症状,5,6,0,1,2,3,4,6,7,1,2,3,4,5,8,9,10,HBsAg,HBeAg,月,年,图 CHB血清学演变经过,Serologic Pattern of Acute HCV Infection with Re

29、covery,Symptoms+/-,Time after Exposure,Titer,anti-HCV,ALT,Normal,0,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,Years,Months,HCV RNA,Serologic Pattern of Acute HCV Infection with Progression to Chronic Infection,Symptoms+/-,Time after Exposure,Titer,anti-HCV,ALT,Normal,0,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,Years,Months,HCV RNA,HBV-HDV Coin

30、fection,Typical Serologic Course,Time after Exposure,Titer,anti-HBs,Symptoms,ALT Elevated,Total anti-HDV,IgM anti-HDV,HDV RNA,HBsAg,HBV-HDV Superinfection,Typical Serologic Course,Time after Exposure,Titer,Jaundice,Symptoms,ALT,Total anti-HDV,IgM anti-HDV,HDV RNA,HBsAg,Hepatitis E Virus Infection,Ty

31、pical Serologic Course,Weeks after Exposure,Titer,Symptoms,ALT,IgG anti-HEV,IgM anti-HEV,Virus in stool,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,临床表现：各型肝炎特点,乙型肝炎/丙型肝炎：起病缓，常无发热丙型肝炎：黄疸发生率及ALT升高程度较乙型肝炎为低，但慢性化达70,常见肝外表现甲型肝炎/戊型肝炎发热常见戊型肝炎：淤胆症状及病情较甲型肝炎重，尤其是妊娠后期丁型肝炎协同感染：少见，与HBV同时感染，病情轻，5%转为慢性重叠感染：在HBV感染基础上感染HDV，病情重,

32、70转为慢性,图 慢性肝病伴重度黄疸患者颈部可见众多蜘蛛痣,图 慢性肝病患者肝掌主要见于大小鱼际肌,临床表现：淤胆型肝炎（毛细胆管炎型肝炎）,较长期（24个月）肝内梗阻性黄疸皮肤瘙痒、粪便颜色变浅、肝肿大、ALP及GGT,临床表现：小儿肝炎,甲型肝炎常见易成为无症状HBsAg携带者重型肝炎中急性重型肝炎相对常见,临床表现：老年肝炎,黄疸常见，黄疸程度较深，持续时间较长重型肝炎比例高，病死率高,临床表现：妊娠期肝炎,妊娠期肝负担加重，故症状较重消化道症状较明显，产后大出血多见重型肝炎比例高，病死率高,临床表现：重型肝炎,PTA40%、胆红素171mol/L急性重型肝炎（暴发性肝炎）：急黄肝起病，

33、于发病14日内发生明显肝性脑病（II度）黄疸急剧加深、肝界缩小、脑水肿及明显出血倾向，一般无腹水亚重型肝炎：急黄肝起病，于发病15日8周陷入肝衰竭慢重型肝炎：拟似亚急性重型肝炎，在慢肝或活动性肝硬化基础上恶化而成,图 扑翼样震颤的评定,Hepatology and Gastroenterology,1995,图 数字连接实验（NCT）,图 肝硬化诊断流程图,实验室检查：肝功能检查,ALT（GPT）存在于细胞浆升高 2倍有诊断价值酶胆分离：重型肝炎黄疸迅速加深而ALT反而下降机制：肝细胞大量坏死，ALT生成耗竭AST（GOT）存在于细胞器（线粒体），特异性较ALT为低,实验室检查：白球（AG）比

34、值,肝脏合成白蛋白功能下降致其浓度下降肝脏对来自门静脉的抗原性物质处理能力降低 后者刺激免疫系统产生大量Ig而导致球蛋白结果：白球（AG）比值下降，甚至倒置蛋白电泳可印证AG比值，灵敏反映球蛋白百分比，有助于慢性肝炎和肝硬化诊断,实验室检查：凝血酶原时间（PT）,凝血酶原主要由肝合成肝损害程度判断最特异的指标凝血酶原活动度（PTA）40提示重型肝炎或肝衰竭,识黄魔直胆色素特占强间胆贫血柠檬黄直胆为主示阻黄间胆为主示溶黄肝黄乏力纳差现阻黄疼痛加瘙痒溶黄贫血和浅黄非驴非马示肝黄 丙戊秋于西南医院 宇明,治疗：概述,尚缺乏特效治疗以适当休息、合理营养为主、药物疗法为辅避免饮酒及使用对肝脏有害的药物用

35、药宜简不宜繁,图 外用中药导致皮肤和肝损害,抗炎保肝药物特点,甘草酸类以组织学改善和ALT/AST稳定双降为特点联苯双酯以ALT降低为特点，而对组织学改善和AST降低不明显，且ALT反弹率高双环醇以ALT/AST稳定双降为特点水飞蓟素类的抗炎保肝作用以解毒为主，兼ALT/AST稳定双降,CHB抗病毒治疗的一般适应证,HBV DNA105 拷贝/ml（HBeAg阴性者为104 拷贝/ml）ALT 2ULN-如用干扰素治疗，ALT应10ULN-血总胆红素水平应2ULNALT 2 ULN-肝组织学：Knodell HAI 4，或G2炎 症坏死,治疗:CHB抗病毒治疗疗效影响因素,病程短者优于病程长者

36、肝炎活动（ALT异常）优于肝炎静息者HBV DNA低水平优于高水平者基因型：IFN疗效依次为A、B、C、D女性优于男性成年期感染优于幼儿期感染无肝硬化者优于已有肝硬化者,各核苷类似物的国际年注册临床研究：HBeAg阴性患者HBV DNA较基线下降值,试验药物,对照,http:/-Hepsera.Accessed May 2007https:/Accessed May 2007.http:/Accessed May 2007.,数据来自美国处方信息源于不同的研究（不同的人群,基线值,HBV DNA检测方法），非直接对照,-3.65,-1.32,-5.04,-4.53,-5.23,-4.4,-8,

37、-7,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,阿德福韦,安慰剂,恩替卡韦,拉米夫定,替比夫定,拉米夫定,Log,10,HBV DNA,从基线下降值,25%,39%,35%,33%,26%,35%,IFN 4.5 MIU tiw,PEG-IFN a-2a 180ug qw,HBeAg转阴率（%）,HBeAg转阴率,PEG-IFN-2a和PEG-IFN-2a治疗比较,HBV DNA转阴率,ALT正常率,HBeAg转换率,25%,25%,LAM抑制HBV 复制机制,Lai et al.,J Med Virol 2000,27,37,54,56,63,38,42,65,69,77,0,10,20,30

38、,40,50,60,70,80,90,1,2,3,4,5,疗程（年）,HBeAg血清转换患者（%）,ALT 1 ULN（n=41）,ALT 2 ULN（n=26）,LAM治疗HBeAg阳性CHB5年结果,Guan,et al.2002,ADV治疗HBeAg阳性CHB,Marcellin P et al.2004 AASLD;Abstract 1135,ALT 复常,HBV DNA 3 log copies/ml,HBeAg阴转,HBeAg 血清转换,（PCR方法 1 000 copies/mL）,%,恩替卡韦治疗48周时 HBV DNA下降平均幅度,初治 eAg+,初治 eAg-,LVD失效

39、eAg+,log10 copies/mL,p 0.001 p 0.001 p 0.0001,TT Chang NEJM 354（10）,Mar 9,2006:1001-1010 CLLai.NEJM 354（10）,Mar 9,2006:10121020,354,145,141,313,325,355,替比夫定组24周时PCR检测不到者2年时临床疗效显著,49%替比夫定组患者24周时PCR 检测不到（300 copies/mL）,86%PCR 检测不到（2年时）,49%HBeAg血清转换（2年时）,2%耐药率（2年时）,基线ALT 2 x ULN的HBeAg阳性患者,85%ALT 复常（2年时

40、）,Lai CL,and others.Abstract 91.AASLD 2006.,*注：资料分别来源于Paris JSM,et al.Lancet,2003,361:1319；Poutanen SM,et al.N Engl J Med 2003 Apr 10 epub ahead of print；Tsang KW,et al.N Engl J Med 2003 Apr 11 epub ahead of print；Lee N,et al.N Engl J Med 2003 Apr 14epub ahead of print,病 毒,肝细胞,DNAP错配率及变异 cccDNA半衰期长

41、感染肝细胞半衰期长,病毒持续存在,选择压力抗病毒药物免疫应答其他,选择性耐药变异株,图 病毒持续及药物耐受发生机制,宿 主,核苷酸,负链单链DNA,HBV-多聚酶（野生型）,高亲合力,M,D,Y,D,Y=酪氨酸M=蛋氨酸D=门冬氨酸,拉米夫定和野生株,核苷类药物在初治患者中的耐药发生率,1.Tenney D,et al.APASL March 2326 2008;Seoul,Korea Oral PL02.2.Chang TT,et al.J Gastroenterol Hepatol 2004;19:1276-82;3.Hadziyannis S,et al.Gastroenterology

42、 2006;131:1743-51;4.Adapted from Standring DN,et al.EASL April 2006 2630;Vienna,Austria.Poster 514（J Hepatology.2006;44（suppl 2）:S191）.5.Adapted from Lai C L,et al.AASLD,October 2731,2006,Boston,USA.Abstract 91（Hepatology 2006;44（4 suppl 1）:222A）.6.Adapted from Snow-Lampart A,et al.Hepatitis B and C

43、 virus resistance to antiviral therapies 2008,Paris,France.,HBeAg（+）和（-）患者,基因型 ETV耐药1,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,累计发生率（%）,0.2%,0.5%,1.2%,5,1.2%,1.2%,663,278,149,120,108,N=,（年）,现有数据 非头对头研究,LAMR：加用ADV或TDFADVR：加用LAM或改用Truvada（ETB+TDF）改用ETV或LdT（EASL&APASL 2007）ETVR：改用ADV或TDFLdTR：加用ADV或TDFLAMR+ADVR：ADV（加量

44、）+ETV（1mg）,Anna Lok et al Hepatol 2007；2：507-539Wang Y,et al.unpublished data,耐药HBV感染的处理原则,图 慢性HBV感染者的处理程序,Liaw YF,Chu CM,Lancet 2009,373:582592,图 联合治疗中抗纤维化方法及潜在方法,抗HBV药物特点比较,核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化,干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久耐药变异较少需要注射给药不

45、良反应较明显不适于肝功能失代偿者,表 国内常用抗HBV药物特点比较,*国产最低价,治疗:丙型肝炎抗病毒治疗药物,方法：IFN-或IFN-+病毒唑，联合治疗优于单药治疗PEG-IFN-优于普通IFN-2a PEG-IFN与利巴韦林联合治疗是目前最有效的方案利巴韦林禁忌者单用PEG-IFN 或IFN 今后：蛋白酶抑制剂（已通过临床验证）,治疗:丙型肝炎抗病毒治疗适应证,只有确诊为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗HCV RNA103ALT正常或轻度升高患者，只要HCV RNA阳性也可治疗,重型肝炎治疗：一般支持疗法,早期治疗是提高存活率的关键新鲜冰冻血浆（FFP）、白蛋白或冷沉淀

46、（含凝血因子及纤维连接蛋白）保证营养供给：1 5002 000大卡/日纠正低血糖、低钠、低钾、缺氧及碱中毒等,重型肝炎治疗：病因疗法,抗病毒药物：LAM/ETV/LdT/ADV-用于HBV复制活跃者疗效满意免疫调节剂：胸腺肽1（日达仙）或胸腺五肽急性重型肝炎早期可用激素,重型肝炎治疗：常用疗法,门冬氨酸钾镁促进肝细胞代谢，改善肝功能、降低胆红素及维持电解质平衡还原型谷胱甘肽活性基团SH键可参与解毒和抗氧化反应前列腺素E1（PGE1）提高肝细胞内cAMP水平而抑制磷酸脂酶对肝细胞的破坏抑制内毒素诱导单核巨噬细胞释放TNF通过蛋白激酶系统解除核内组蛋白对DNA合成的阻遏，促进肝细胞再生拮抗血栓素，

47、扩张小血管，改善肝、肾循环,重型肝炎治疗：防治肝肾综合征,禁用肾毒性药物严格限制入水量大剂量速尿小剂量多巴胺+速尿静滴特利加压素加白蛋白N-乙酰半胱氨酸（NAC）血液净化疗法（CBP）：CRRT,重型肝炎治疗：防治消化道大出血,氢离子受体拮抗剂雷尼替丁，或氢泵抑制剂洛赛克静注维生素K1、凝血酶原复合物和多次输新鲜血去甲肾上腺素8mg溶于冰盐水持续胃管滴入生长抑素静滴疗效较好食管静脉曲张破裂出血者需三腔管气囊压迫止血,重型肝炎治疗：防治脑病,口服乳果糖或拉克替醇不用谷氨酸盐：不易透过血脑屏障，且易碱化血液氢氯精氨酸解氨的能力有限，但可纠正碱中毒富含支链氨基酸制剂:早期应用疗效较佳防治脑水肿-限制

48、水的输入量-用20%甘露醇,重型肝炎治疗：防治消化道大出血,质子泵/氢泵抑制剂或氢离子受体拮抗剂静注维生素K1、凝血酶原复合物，多次输新鲜血液冰盐水洗胃去甲肾上腺素8mg溶于10%GS中持续胃管滴入生长抑素静滴疗效较好食管静脉曲张破裂出血者需三腔管气囊压迫止血,重型肝炎治疗：腹水和腹膜炎的治疗,腹水排钾利尿药和保钾利尿药合用（螺内酯加速尿）血浆或白蛋白加特利加压素配合可提高利尿效果自发性细菌性腹膜炎大多为需氧菌感染选用碳青霉烯类、第四代头孢菌素或第三代头孢菌素加酶抑制剂冷沉淀（含纤维连接素）可促进吞噬细胞功能，增强机体抗感染能力,治疗:重型肝炎（生物人工肝）,治疗:淤胆型肝炎,腺苷蛋氨酸（思美

49、泰）：通过转甲基改善肝细胞膜流动性而促进胆汁分泌熊去氧胆酸（UDCA）激素治疗可用于难治性患者,治疗:无症状慢性HBsAg/HBV携带者,为乙型肝炎治疗难题现有抗病毒药物应答不佳请思考并提出您的攻关方案,预后,甲型肝炎预后良好，戊型肝炎次之急性乙型肝炎大多预后良好（5%10%发展成CHB）慢性HBV感染者约25%40%发展成肝硬化、原发性肝癌或肝功能衰竭重型肝炎病死率为50%80%急性丙型肝炎患者约50%80%进展成慢性CHC2030年后约2030%发展成肝硬化，1%5%发展至原发性肝细胞肝癌丁型肝炎协同感染预后优于重叠感染,图 HBV复制与CHB感染转归,Prevention of hepa

50、titis B,Pre-exposure prophylaxis with non-replicating vaccinePost-exposure prophylaxis with specific immunoglobulin and vaccineUniversal testing of donated blood productsUse of condomsUse of clean needles and other skin-piercing equipmentSafe disposal of hospital sharpsUse of disposable haemodialysi