外科胆道系统感染的抗生素防治.ppt

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1、外科胆道系统感染的抗生素防治解放军总医院附属第一医院(304医院)黎 沾 良,正常胆汁和胰液无菌下列情况可能培养出细菌 胆结石（尤其胆管结石）胆管或胰管梗阻或狭窄 急性胆囊炎、胆管炎，或曾有此类病史 胆道手术史，尤其胆肠吻合、Oddi括约 肌切开或成形，胆道支架 ERCP后，可导致菌血症 老年人,主要是肠道杆菌科细菌（大肠、克雷伯、肠杆菌），占60%80%肠球菌占 14%类杆菌占 10%梭菌占 7%葡萄球菌不易在胆汁中生长，本不是病因菌，但近年发现也参与其中,厌氧菌并非胆道感染很常见的病因菌厌氧菌多见于急性胆管炎和曾接受过胆道手术或操作者，其中类杆菌占80%90%，绝大部分是脆弱类杆菌（70%

2、80%）厌氧菌一旦存在，便与需氧菌协同致病，病情重，并发症多需氧/厌氧菌混合感染占总数的15%90%，与多种因素相关（胆管结石、狭窄、梗阻，胆道手术史，胆汁逆流）,发病早期一般无绿脓杆菌参与12周后可出现绿脓杆菌有胆肠吻合或胆道支架者多有绿脓杆菌重症胆管炎，40%50%可发生菌血症胆源性菌血症中，大肠杆菌占 52%，类杆菌占 22%，梭菌占 6%,虽然常培养出肠球菌，但未必是病因菌，尤其在早期反复培养出肠球菌且病情不好转，尤其出现肠球菌菌血症，应考虑肠球菌是主要病因菌胆道术后感染，细菌与术中培养结果大多一致T管胆汁培养阳性率高于术中培养，增加了污染菌和医院中的耐药菌,抗生素在胆道系统感染治疗中

3、占有重要地位选择抗生素最主要的依据是抗菌谱和耐药情况应选择对G-肠道杆菌有较强活性的广谱抗生素在中、重度感染和复杂病例，还应考虑绿脓杆菌和厌氧菌在早期，无需考虑肠球菌,肝胆胰感染常见病原菌耐药近况,以下数据来源中国细菌耐药性监测2005年CHINET监测参加单位上海华山医院抗生素研究所 浙医一附院上海瑞金医院 广州医学院一附院北京协和医院 重庆医大一附院卫生部北京医院 湖北同济医院,3758株大肠埃希菌的耐药率(%),IMP、MER耐药率最低（60%,耐药率(%),美罗培南,亚胺培南,哌拉西林/三唑巴坦,头孢哌酮/舒巴坦,头孢他啶,头孢西丁,阿米卡星,头孢吡肟,头孢噻肟,氨苄西林/舒巴坦,头孢

4、呋辛,头孢唑啉,庆大霉素,环丙沙星,复方新诺明,氨苄西林,哌拉西林,321株变形杆菌属的耐药率(%),对亚胺培南、美罗培南耐药率低（2）对头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦、头孢西丁、头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟耐药率均10ESBL（+）发生率：华山医院28.8（15/52），协和医院2.9（1/35）,耐药率(%),美罗培南,头孢他啶,亚胺培南,哌拉西林/三唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林,氨苄西林,环丙沙星,头孢噻肟,头孢唑啉,头孢吡肟,头孢西丁,复方新诺明,头孢呋辛,阿米卡星,庆大霉素,749株肠杆菌属细菌耐药率(%),对亚胺培南、美罗培南耐药率低对头孢吡肟、头孢哌

5、酮/舒巴坦耐药率较低（20）,耐药率(%),美罗培南,头孢他啶,亚胺培南,哌拉西林/三唑巴坦,头孢吡肟,头孢西丁,氨苄西林/舒巴坦,庆大霉素,复方新诺明,头孢哌酮/舒巴坦,头孢呋辛,哌拉西林,氨苄西林,环丙沙星,阿米卡星,头孢噻肟,头孢唑啉,214株沙雷菌属的耐药率(%),对亚胺培南、美罗培南耐药率1对头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦、环丙沙星耐药率均10,耐药率(%),美罗培南,头孢哌酮/舒巴坦,氨苄西林,复方新诺明,头孢呋辛,阿米卡星,庆大霉素,头孢他啶,亚胺培南,头孢唑啉,头孢吡肟,哌拉西林,氨苄西林/舒巴坦,环丙沙星,头孢噻肟,哌拉西林/三唑巴坦,头孢西丁,178株枸橼酸

6、菌属的耐药率(%),对亚胺培南、美罗培南耐药率低（3）对头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦耐药率均20,耐药率(%),美罗培南,哌拉西林/三唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢哌酮/舒巴坦,氨苄西林,环丙沙星,头孢噻肟,头孢西丁,复方新诺明,头孢呋辛,阿米卡星,庆大霉素,头孢他啶,亚胺培南,头孢唑啉,头孢吡肟,哌拉西林,6123株非发酵菌的耐药率(%),美罗培南,头孢哌酮/舒巴坦,头孢他啶,亚胺培南,哌拉西林/三唑巴坦,头孢吡肟,阿米卡星,环丙沙星,耐药率(%),2323株铜绿假单胞菌的耐药率(%),亚胺培南、美罗培南、氨曲南、哌拉西林/三唑巴坦和环丙沙星耐药率均 30头孢他啶、头孢吡肟、阿米卡星、头孢哌酮

7、/舒巴坦耐药率：2030,美罗培南,头孢哌酮/舒巴坦,头孢他啶,亚胺培南,哌拉西林/三唑巴坦,头孢吡肟,庆大霉素,哌拉西林,环丙沙星,阿米卡星,头孢哌酮,氨曲南,替卡西林/克拉维酸,耐药率(%),2095株不动杆菌属的耐药率(%)（其中1849株鲍曼不动杆菌）,对亚胺培南、美罗培南耐药率30对氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦耐药率分别为43、25。对其余药物耐药率均60,头孢哌酮/舒巴坦,氨苄西林,复方新诺明,头孢呋辛,庆大霉素,头孢他啶,亚胺培南,头孢唑啉,头孢吡肟,哌拉西林,氨苄西林/舒巴坦,环丙沙星,头孢噻肟,哌拉西林/三唑巴坦,头孢西丁,美罗培南,阿米卡星,耐药率(%),选择药物要兼

8、顾药代动力学特点要有较高的血药峰浓度（控制脓毒症状）要在肝、胆组织和胆汁中形成较高浓度为此，优先选用能从肝排泄入胆的抗生素但若有明显梗阻，胆汁中浓度不能保证,胆汁浓度高于血清浓度的抗生素有：头孢哌酮*，头孢曲松*，哌拉西林*，氨苄西林，克林霉素，利福平胆汁浓度低于血清浓度的抗生素很多，如 一代头孢，多数二代头孢，氨基糖苷类，万古霉素*10倍以上,常见三、四代头孢药代动力学比较,肾,中山大学一院梁力健教授对5种常用抗菌药物的药代动力学特征进行了动物实验研究和临床研究，得出如下结果,抗生素在胆汁中的药峰浓度,抗生素对胆道感染常见G菌的杀菌指数,杀菌指数(Cmax/MIC90),胆汁药物浓度大于G菌

9、MIC90的时间(TMIC),时间(h),抗生素在胆汁中的杀菌效力,5种抗生素均达到有效杀菌浓度头孢哌酮/舒巴坦：杀菌指数最大（大肠杆菌除外）、TMIC最长，均明显大于头孢曲松、美罗培南、左氧氟沙星，差异具有显著的统计学意义头孢曲松：胆汁浓度高，但MIC90较高，杀菌指数和TMIC不如头孢哌酮/舒巴坦高,急性肝胆系统感染的抗生素经验治疗方案1：头孢哌酮/舒巴坦（12g 1/12h8h6h)无须加甲硝唑；或头孢曲松（12g 1/24h)加甲硝唑或克林霉素（0.40.6g1/8h)方案2：哌拉西林/三唑巴坦（3.375g 1/6h)，无须加甲硝唑 或：哌拉西林（2g4g iv 1/8h)(或氨苄+

10、阿米卡星）+甲硝唑（1g 1/12h)方案3：（对青霉素过敏者）氨曲南(2g 1/8h)克林霉素,日本东京指南（中重度急性胆管炎）,重症感染（脓毒症，伴血流动力学不稳定或引起器官功能障碍）经验治疗要“全面覆盖”，包括G-肠道杆菌、绿脓杆菌和厌氧菌要“重拳出击，一步到位”，保证足够大的抗菌力度可用含酶抑制剂的 复合制剂(如头孢哌酮舒巴坦，哌拉西林/三唑巴坦），或用碳青霉烯类必要时加用氨基糖苷类（如阿米卡星），但要注意监测肾功能变化,在经验用药的同时，应积极收集标本（脓液，鼻胆管引流液，术中胆汁）作细菌培养和药敏试验得到培养结果后，要重新评估用药方案要同时进行临床评估和药敏报告评估坚持临床评估为主

11、，而不是根据药敏报告对号入座用药72小时后进行临床评估，不宜过早及频繁换药,应用抗生素预防肝胆手术部位感染（SSI）抗生素对SSI的作用不容置疑 德国28所医院的前瞻性研究*表明，4477例胆道手术中 未用抗生素预防者，感染率为5.0%（113/2217）用抗生素预防者，感染率为1.0%（23/2260）常规胆囊切除（OC）1349例，感染发生率分别为6.8%和1.7%腹腔镜胆囊切除（LC）3128例，感染发生率分别为 2.8%和0.47%*Lippert,et al.Chemotherapy,1998,44:355,预防性使用抗生素的适应证急性胆囊（胆管）炎病情较复杂，预 计胆汁有菌胆总管或

12、肝胆管结石合并胆管狭窄高龄（70岁）有伴发病如肥胖、糖尿病、免疫低下肝脏手术,择期性LC是否需用抗生素预防尚存争议国外许多学者主张不用（感染率低，仅0.5%,主要是戳孔感染）上述德国研究强烈主张用（术中污染不可避免，两组差别明显）国内大都用抗生素建议：预计LC操作有困难、可能中转手术者，以及病人有感染高危因素者，应进行预防单纯胆囊切除（如隆起性病变），不必预防用药,预防用药选择覆盖范围主要是G-肠道杆菌常规手术不考虑绿脓杆菌和厌氧菌首选二、三代头孢菌素（头孢呋辛、曲松、噻肟、哌酮等）或广谱青霉素（如哌拉西林）肝移植可选用添加酶抑制剂的头孢菌素（舒普深）或青霉素类(如哌拉西林三唑巴坦）一代头孢和

13、氨基糖苷类不作为首选,用药时机在手术开始前30min开始静滴，保证在整个手术过程中维持抗生素的有效浓度（至少MIC 90）绝大部分-内酰胺类抗生素半衰期不超过1.52.0h，当手术时间超过34h时，应追加一个剂量预防失败的重要原因之一，是手术后半程得不到抗生素保护,用药疗程择期性手术，手术后无须继续给药急性胆囊炎，早期手术能彻底清除感染源者，术后不必长时间用药术中发现感染（胆囊积脓、穿孔、坏疽，周围渗出）或污染严重（分破胆囊）者，术后可继续用药2448 h LC术后一般无须用药肝移植术后需继续用药数日,减少毒副作用不易产生耐药菌株不易引起肠道微生态紊乱减轻病人经济负担可以选用单价较高但效果较好

14、的抗生素减少护理工作量,短程（基本上是一次性）预防性应用抗生素的优点,预防用药易犯的错误,时机不当（术前术中不用，术后再用）时间太长（45日甚至更长）选药不当 缺乏针对性,外科病人深部真菌感染,属医院获得性感染大多发生于免疫低下、长期使用多种广谱抗生素、伴有器官功能障碍的病人不易及时诊断预后差，病死率高,发生深部真菌感染的危险因素,腹腔感染 长时间使用广谱抗生素严重烧伤、创伤 急性肾衰免疫抑制（器官 糖尿病 移植）恶性肿瘤G-杆菌脓毒症 胃肠道手术后机械通气 高龄大静脉置管 长时间使用皮质激素长时间肠外营养,病原菌多为条件致病真菌外源性病原菌较少隐球菌，曲霉菌，毛霉菌内源性病原菌为主念珠菌念珠

15、菌占60%80%，但曲霉菌、隐球菌逐渐增多念珠菌中，白色念珠菌最多（50%70%），但其他念珠菌（热带、光滑、近平滑念珠菌）所占份额在上升,常见受累部位,念珠菌多侵犯呼吸道、消化道、泌尿道、眼及血流新生隐球菌易侵犯脑、眼、肺曲霉菌常侵犯肺、脑、心血管毛霉菌侵犯脑、眼、肺、心、胃肠道，引起组织坏死，脱落后出血，病程最为凶险,诊断困难,临床表现缺乏特异性：脓毒症状，器官受累，很难与细菌感染鉴别真菌培养费时，阳性率低，帮助不大涂片染色镜检有一定提示意义抗体试验有一定价值存在真菌感染高危因素是诊断的重要线索得力的抗细菌广谱抗生素治疗无效不明原因的出血、意识障碍、视力障碍,掌握治疗时机十分重要,治疗及时

16、与否对预后关系极大有文献报告，对深部曲菌感染 早期抗真菌治疗，存活率达60%病程10天以上才治疗，病死率90%治疗严重滞后，病死率100%,美国西弗吉尼亚大学医院提出包含25个指标的评分系统，使治疗时间大大提前，预后明显改善，但太繁琐，难以推广基本原则是提高警惕，综合分析，宁早勿晚,具有高危因素的病人，高烧3天以上，抗生素治疗无效，在2个不相邻部位同时检出同一种真菌，或不同时间在同一部位检出同一种真菌，即可开始抗真菌经验治疗,经验性治疗的药物选择,外科病人深部真菌感染，以念珠菌占首位，曲霉菌占第2位，但两者出现频率相差悬殊：器官移植受者最易发生曲霉菌感染，但也只占真菌感染的0.4%13.8%，

17、非移植者更少,因此预防和治疗都必先覆盖念珠菌，首选氟康唑，首剂400mg/日，以后200400mg/日，静滴，好转后改口服新近研究认为上述剂量偏小，应加大剂量Shorr 分析了包含626例高危者的4项随机双盲试验，结果表明应用氟康唑使真菌感染发生率显著降低（OR=0.44,p 0.001),常见真菌的药物选择,白色念珠菌：氟康唑，卡泊芬净，5-FC耐氟康唑的其他念珠菌：两性霉素B，伏立康 唑，卡泊芬净，伊曲康唑新生隐球菌：两性霉素B，氟康唑，5-FC曲霉菌：伊曲康唑，伏立康唑，两性霉素B，卡泊芬净毛霉菌：两性霉素B,使用两性霉素的适应证,真菌菌血症，血液动力学不稳定者氟康唑治疗无效者证实为对氟

18、康唑不敏感的非白色念珠菌 用法：从0.1mg 0.25mg/kg/d/开始，视病情逐渐增加到0.5mg1mg2mg/kg/d,静滴，维持，总剂量应达到0.51.0g,特定情况的经验性治疗选择,脑部真菌感染：两性霉素B不易透过血脑屏障，一般首选氟康唑，200mg静滴，q8h 疗效不好可用两性霉素B鞘内注射疑为曲霉菌感染（肺）：伊曲康唑，伏立康唑，两性霉素B，卡泊芬净,真菌菌血症：病情稳定者氟康唑 重症伴低血压两性霉素B 器官移植或其他明显免疫低下（如粒减）两性霉素B，若疗效不好，可以考虑与氟康唑联用（有争议）,真菌感染常与细菌感染并存，开始抗真菌治疗时不宜立即停用抗细菌药物抗真菌感染疗程要够长，否则极易复发，疗程往往需46周或更长,真菌菌血症，治疗应持续到最后一次阳性血培养后至少2周脑部真菌感染（真菌性脑膜炎），疗程可长达36个月,抗真菌药的预防性应用,有多种高危因素的重病人，如器官移植（尤其是肝移植）受者，重症胰腺炎、重症胆管炎迁延不愈、严重腹腔感染（第3型腹膜炎）的病人，预防性应用抗真菌药物是合理的 预防用药首选氟康唑,